YONET ATAXIE VAN FRIEDREICH, DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING. Nr. 12, maart Nieuwsbrief neuromusculaire ziekten

Transcriptie

1 M Nr. 12, maart 2006 YONET Nieuwsbrief neuromusculaire ziekten Vereniging Spierziekten Nederland ATAXIE VAN FRIEDREICH, DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING Ruud D.J. Margry en Ewout R.P. Brunt* Ataxie van Friedreich (AF) is een zeldzame, langzaam progressieve aandoening, die leidt tot ernstige beperkingen. De behandeling eist een specifieke deskundigheid. Ataxie van Friedreich (AF) is een recessief erfelijke aandoening (de ziekte komt tot uiting als beide ouders drager zijn). Per jaar worden in Nederland ongeveer zes kinderen met deze aandoening geboren en hebben in totaal zo n driehonderdzestig mensen AF. De diagnose wordt veelal aan het begin van de pubertijd gesteld; vaak zijn er dan al langer klachten. De aandoening is langzaam progressief en leidt doorgaans tot ernstige beperkingen. Naast de ataxie (coördinatiestoornissen) zijn er vaak andere verschijnselen, zoals vergroeiing van de ruggengraat, spraakstoornissen, gezichts- en gehoorstoornissen. De ziekte is niet te genezen. Ongeveer de helft van de mensen met AF overlijdt als gevolg van hartfalen. De gemiddelde levensverwachting is hierdoor verkort. HISTORIE Het ziektebeeld ataxie van Friedreich (AF) werd in 1863 in essentie beschreven door Nicolaus Friedreich. In de laatste decennia van de twintigste eeuw werd het strikter omschreven, om het beter te kunnen onderscheiden van andere ataxieën (Harding, Filla). Met de ontdekking in 1996 van het FRDA-gen op chromosoom 9q werd de genetische diagnostiek als grondslag genomen. Veel ataxiepatiënten die op basis van klinische criteria

2 niet als zodanig gediagnosticeerd waren, bleken toch bij AF te horen: zo n 25% van de patiënten blijkt een aspecifieke, veelal milder verlopende vorm te hebben. Anderzijds bleek een groep patiënten die aan de oude klinische criteria voldeed de genetische afwijking niet te hebben (zo n 10 %). Voor deze laatste groep is met name de prognose onduidelijk. Wel zijn veel adviezen uit dit overzicht ook op hen van toepassing. GENETICA EN ERFELIJKHEIDSADVISERING Het FRDA-gen bevindt zich op de lange arm van chromosoom 9q. De genmutatie die de ziekte veroorzaakt bestaat uit een multiplicering van de trinucleotide GAA (een foutieve herhaling of repeat van drie DNA-bouwstenen in een specifieke volgorde) in het eerste intron (specifiek onderdeel van het gen). De aandoening is recessief: pas wanneer de genetische afwijking door beide ouders wordt doorgegeven, ontstaan bij het kind ziekteverschijnselen. Het merendeel van de patiënten (94%) heeft op beide chromosomen 9 een GAA-repeat (homozygoot), 6% heeft een GAA-repeat en een puntmutatie (een foutje van een enkele nucleotide). De grootte van de GAAherhaling (tot boven de 1000x) vertoont een omgekeerde relatie tot de beginleeftijd en is gecorreleerd met de ernst van de expressie: hoe meer repeats, des te jonger de ziekte tot uiting komt en des te ernstiger de verschijnselen zijn. Doordat er echter zeer veel variatie is in ziekteverschijnselen, is een individuele prognose alleen op basis van het aantal repeats moeilijk te maken. Wat betreft de erfelijkheidsadvisering, mensen die weten dat ze drager zijn en broers, zussen, neven en nichten van iemand met AF doen er goed aan om als ze graag kinderen willen zich te wenden tot de klinisch genetische afdeling van een academisch ziekenhuis. Omdat in de bevolking ongeveer één op de negentig personen drager is, is er een kans van één op de driehonderdzestig om binnen een relatie waarbij één van beide partners als drager bekend is een kind met ataxie van Friedreich te krijgen. PATHOFYSIOLOGIE Ataxie van Friedreich behoort tot de mitochondriopathieën, aandoeningen van de mitochondriën. Mitochondriën zorgen voor de energieproductie in lichaamscellen. Het FRDA-gen produceert frataxine, een eiwit bestaande uit tweehonderdtien aminozuren. Dit eiwit heeft een functie in de mitochondriën. Het frataxine speelt een rol bij het transport en de inbouw van ijzermoleculen in bepaalde eiwitten in de mitochondriën. Door de verlengde GAA-repeat kan het Friedreich-gen bij AF niet goed worden afgelezen, waardoor een tekort aan frataxine ontstaat. Als gevolg van dit tekort aan frataxine ontstaat er weer een tekort aan bepaalde mitochondriële enzymen en bovendien ontstaat er door dit tekort een stapeling van ijzermoleculen in de mitochondriën. Deze stapeling van ijzermoleculen geeft weer een beschadiging, omdat deze moleculen een oxiderende (schadelijke) werking hebben, waardoor andere eiwitten in de mitochondriën beschadigd worden. Door een verstoorde werking van de mitochondriën kan een energietekort ontstaan, waardoor de cel in nood komt en kan afsterven. De weefselcellen die bij AF het meest gevoelig zijn voor dit energietekort zijn bepaalde zenuwcellen en hartspiercellen. Bij de zenuwcellen gaat het om de primaire sensibele neuronen (gevoelszenuwcellen) in de achterwortels van het ruggenmerg en specifieke zenuwcellen van het cerebellum (de kleine hersenen). Als gevolg van het afsterven van deze zenuwcellen worden ook bepaalde zenuwbanen in het ruggenmerg die belangrijk zijn voor het gevoel en voor het kunnen aanspannen van de spieren aangedaan. Ook cellen in de hartspier en in de alvleesklier ondervinden schade. KLINISCHE BEELD Symptomen en complicaties komen in wisselende combinaties voor en kunnen ook in wisselende volgorde optreden. De ziekte uit zich primair in een aantasting van het sensorisch systeem (gevoelszenuwen), met daarnaast een niet goed functioneren van de kleine hersenen. Bij het klassieke beeld van AF ontstaan rond de pubertijd evenwichtsproblemen en een atactisch gangbeeld (wankelende loop). Binnen vijf jaar ontstaan vervolgens een dysarthrische spraak (specifieke spraakproblemen) en coördinatieproblemen van de armen. In de jaren hierna ontwikkelt het merendeel van de patiënten afwijkende voetzoolreflexen. Samen met een vermindering van de vibratiezin (het gevoel voor trillingen) nemen de reflexen af, om op den duur helemaal te verdwijnen. Verder ontwikkelen zich meestal 2 maart 2006

3 een cardiomyopathie, scoliose (vergroeiing van de ruggengraat) en holvoeten. Soms ontstaan een nystagmus (trillende bewegingen van de oogbol), diabetes mellitus en gezichts- of gehoorproblematiek. De twee varianten van AF die met de genetische diagnostiek als gouden standaard aan het klinische zijn toegevoegd zijn de late onset Friedreichse ataxie (LOFA) en de Friedreichse ataxie with retained reflexes (FARR). De eerste begint, zoals de naam aangeeft, later in de levensloop (na het vijfentwintigste levensjaar) en verloopt in het algemeen milder, hetgeen samenhangt met de veelal kortere GAA-repeat. Omdat het skelet is uitgegroeid, ontstaan hierbij beduidend minder vaak een scoliose of voetafwijkingen. De FARR gaat ook doorgaans gepaard met een later ontstaan en minder snelle progressie van de klinische verschijnselen, met als opvallend kenmerk het behouden blijven van de peesreflexen. GENEZING NIET MOGELIJK Vooralsnog is genezing niet mogelijk. Het herstellen van het gendefect of het aanvullen van het tekort aan frataxine ligt nog ver buiten de hedendaagse mogelijkheden. Het verminderen van de mitochondriële ijzerstapeling is eveneens nog niet mogelijk. Het verminderen van de oxidatieve stress (schade die ontstaat door een teveel aan vrije zuurstofradicalen) door bijvoorbeeld antioxidanten (middelen die deze vrije zuurstofmoleculen wegvangen) staat op dit moment in het middelpunt van de belangstelling. Zo zijn er aanwijzingen dat idebenone een positief effect heeft op de cardiomyopathie, maar het is nog niet duidelijk of dit middel ook effect heeft op het functioneren van de patiënt met AF. Dit jaar zal begonnen worden met een internationale onderzoekstrial naar het effect van idebenone Het resultaat hiervan is naar verwachting in 2009 bekend. Als patiënten buiten een trial om idebenone gebruiken, is het raadzaam een gespecialiseerde neuroloog erbij te betrekken. De Spierziekten Informatielijn van de VSN kan hierover informeren. SYMPTOMEN EN SYMPTOMATISCHE BEHANDELING De ATAXIE (coördinatiestoornis) ontstaat enerzijds doordat de gevoelszenuwen minder goed werken en anderzijds door schade aan de kleine hersenen. Beide aspecten zijn klinisch niet goed uit elkaar te halen. De ataxie veroorzaakt hypermetrie, minder goed afgestemde bewegingen, zoals een slecht handschrift, een slingerende loop met breed-uit lopen als compensatie en verder een intentietremor (beving bij gerichte beweging). Moeite met lopen in het donker is vaak een vroeg symptoom: de coördinatiestoornis wordt in het donker niet opgevangen door visuele feedback. Bij oogbewegingen ontstaan gesaccadeerde (schoksgewijze) volgbewegingen, onzuivere sprongbewegingen en vaak een nystagmus (rukbewegingen van het oog bij opzij kijken of bij veranderen van de oogpositie). Bij de spraak uit het zich in - cerebellaire - dysarthrie (slordig en langzaam spreken). Behandelmogelijkheden zijn beperkt. Coördinatieen balanstrainingen hebben een beperkt effect. Gebruik van een loophulpmiddel kan helpen als iemand vaak valt. Het kan zinvol zijn een extra brede of verzwaarde rollator te proberen. Daarnaast kan ook valtraining nuttig zijn. In het verleden is geprobeerd om de tremor en atactische bewegingen te verminderen door verzwaring van de ledematen met bijvoorbeeld loodbanden. Dit lijkt weinig effectief te zijn. Problemen van de GEVOELSZENUWEN uiten zich met name in een vermindering van gewrichtspositiezin en vibratiezin. In een latere fase kunnen ook tast- en pijnzin afnemen, met name aan de benen. Bijna altijd worden na tien tot vijftien jaar specifieke afwijkingen in de zenuwen (verlaagde sensibele zenuwpotentialen en s.e.p s.) waargenomen. De verminderde sensibiliteit draagt bij aan de ataxie. Bij het merendeel van de patiënten met de klassieke vorm van AF ontwikkelt zich op kortere of langere termijn een SCOLIOSE (vergroeiing van de ruggengraat); een enkele keer is deze het eerste symptoom van de ziekte. Er is een relatie met de repeatlengte (en daarmee met beginleeftijd). Bij LOFA komt scoliose bij 25% van de patiënten voor; deze is meestal weinig progressief omdat de scoliose doorgaans pas ontstaat als het skelet is uitgegroeid. De wervelkolom behoeft een intensieve controle. De behandeling ligt in handen van een orthopedisch chirurg met ervaring met neuromusculaire scoliose. De orthopeed dient reeds in een vroeg stadium van het ontstaan van de scoliose bij het beleid rond de patiënt betrokken te worden. Gerichte scoliosecontroles dienen vanaf het begin maart

4 één- tot tweemaal per jaar plaats te vinden; tijdens de groei tweemaal per jaar en tijdens de groeispurt driemaal per jaar. Het beleid is een vroege operatieve stabilisatie en zo mogelijk correctie. Een korset of andere conservatieve maatregelen hebben weinig of geen effect. Uiteraard dient bij vormafwijkingen van de wervelkolom ook het zitten bekeken te worden: zijn er aanpassingen aan rugleuning en zitting nodig? Dit is gericht op comfort en functionaliteit, de scoliose-ontwikkeling zelf wordt hiermee niet beïnvloed. SPIERZWAKTE komt met name voor in de bekkengordelspieren en de bovenbenen. Of spierversterkende oefeningen zin hebben is niet strikt wetenschappelijk bewezen. Er zijn wel aanwijzingen dat oefentherapie zinvol is om het niveau van functioneren vast te houden. Onderzoek hiernaar is niet bekend. Als de spieren door weinig beweging ernstig verzwakt zijn, lijkt het dus zinvol om gericht oefentherapie te geven. Als gevolg van onevenwichtige afname van spierkracht in de onderbenen ontstaan er vaak VOET- AFWIJKINGEN. Een holvoet met klauwtenen kan zich bij vroege manifestatie ontwikkelen tot een spitsvarus-voet (een gestrekte, naar binnen gekantelde stand). Er worden veel maatregelen toegepast om de ontwikkeling van afwijkingen een halt toe te roepen, een deel daarvan heeft een beperkt effect. Nachtspalken worden vaak gebruikt, maar over het effect ervan is feitelijk niets bekend. Het rekken van de kuitspieren vertraagt waarschijnlijk de contractuurvorming (bewegingsbeperking in de gewrichten), maar houdt deze niet tegen. Als de voetstand het niet mogelijk maakt om met een normale belasting te lopen, lijkt het zinvol dit met orthopedisch schoeisel op te vangen. Het nadeel van een rigide schacht en artrodesekoker (koker die het enkelgewricht stabiliseert) is dat deze vaak een negatieve invloed op het evenwicht hebben. Als de voetstand een belemmering vormt voor het functioneren van de patiënt, is een operatieve correctie mogelijk. Op welk moment een operatie moet plaatsvinden hangt onder meer af van de mogelijkheden voor orthopedisch schoeisel en van de wensen van de patiënt. Ook cosmetische aspecten kunnen een rol spelen. De HANDEN zijn zelden in ernstige mate vervormd. In een latere fase van de ziekte kan door gevoelsproblemen een verminderde handfunctie ontstaan; eventuele gezichtsproblemen kunnen deze functievermindering nog versterken. In een nog latere fase ontstaan vaak atrofie en krachtsverlies van de handspieren. Praktische problemen kunnen met advies van een ergotherapeut zo goed mogelijk worden opgelost. Meestal is er geen contractuurvorming van de GROTE GEWRICHTEN, maar bij volledige rolstoelafhankelijkheid en toenemende problemen met arm-/handfunctie kunnen de gewrichtsbewegingen beperkt zijn. Actieve en passieve oefentherapie onder leiding van een fysiotherapeut is dan aan te bevelen. Een beperkt deel van de patiënten heeft last van SPASTICITEIT. Deze kan zo sterk zijn dat behandeling met spasmolytica nodig is. Problemen met het GEZICHTSVERMOGEN ontstaan in het algemeen in een late fase, door aantasting van de oogzenuw. Aanvankelijk is deze afwijking alleen waarneembaar door middel van VEP s (visual evoked potentials, waarbij met elektroden op het hoofd de reactie van de hersenschors op het zien wordt onderzocht). Later merkt men dat het kleurenzien minder goed wordt en nog later gaat het gezichtsvermogen zelf achteruit. In sommige gevallen kan blindheid ontstaan. Een wazig gezichtsvermogen kan versterkt worden door gestoorde oogbolbewegingen. De behandeling van deze problemen is complex en dient met expertise van neurogene visusproblemen gedaan te worden. Problemen met het GEHOOR ontstaan ook meestal pas laat in het ziekteproces. Door aantasting van de gehoorzenuw en de zenuwbanen in de hersenstam kan men anderen minder goed verstaan, vooral in een lawaaierige omgeving. Bij jonge kinderen kunnen gehoorproblemen over het hoofd gezien worden. Voor diagnostiek en behandeling (zeker bij jonge kinderen) is het inschakelen van een audiologisch centrum met kennis van neurologische gehoorsproblematiek gewenst. De cerebellaire DYSARTHRIE ( spraakproblematiek), is een vroeg symptoom dat zich uit in een verminderde articulatie, minder klankvorming en/of prosodie (toonhoogte en ritme in spraak). De verstaanbaarheid is wisselend verminderd. De dysarthrie zelf is logopedisch niet goed te behandelen, maar omdat verstaanbaarheid ook met factoren als spreeksnelheid, ademhaling en concentratie te maken heeft, zijn periodiek logopedisch onderzoek en logopedische training zeker zinvol. Als de communicatie structureel 4 maart 2006

5 wordt beïnvloed, zijn communicatiehulpmiddelen met display of spraakuitvoer effectief. SLIKPROBLEMEN komen beperkt voor; logopedisch onderzoek en advisering is zinvol. In zeldzame ernstige gevallen kan een (peg)sonde uitkomst bieden. Een belangrijke complicatie is de CARDIOMYOPA- THIE (aandoening van de hartspier). Uiteindelijk zal de helft van de mensen met de klassieke vorm van AF hieraan overlijden. De cardiomyopathie begint bij jonge mensen met AF meestal als een verdikking van de hartspier. In een latere fase treden hypokinesie (vertraagde beweging) en hartfalen op door afbraak van hartspiercellen en littekenweefsel. De beginleeftijd toont een grote spreiding; de ernst is gecorreleerd aan beginleeftijd van de aandoening en aan de repeatlengte. Zeker ook gezien de invloed op levensduur en kwaliteit van leven dient de behandeling gegeven te worden door cardiologen met expertise op dit terrein. Naast de behandeling van de cardiomyopathie dient preventief de bloeddruk optimaal gereguleerd te worden. Een late complicatie is DIABETES MELLITUS. Na tien tot vijftien jaar komt diabetes mellitus bij een kwart van de patiënten voor. Reguliere behandeling is geïndiceerd. SFINCTERSTOORNISSEN (stoornissen van de sluitspieren) komen eveneens bij een kwart van de patiënten voor. De gebruikelijk diagnostiek en advisering (medicamenteus, incontinentiematerialen, etc.) zijn dan geïndiceerd. De algemene LICHAMELIJKE CONDITIE dient zo optimaal mogelijk gehouden te worden, met inachtneming van fysieke beperkingen (bijvoorbeeld bij cardiomyopathie geen zware belasting). Gedoseerde inspanning is aan te bevelen, zeker bij rolstoelafhankelijkheid. Beperkingen dienen gecompenseerd te worden door enerzijds trainingen van compenserende motoriek en anderzijds aanpassingen, waarvoor ergotherapie de geëigende discipline is. Arbeidskundige advisering is zinvol bij problemen op de werkvloer. PSYCHO-EMOTIONELE ONTWIKKELING: het begeleiden van kinderen en jongeren die met een toenemend invaliderende aandoening geconfronteerd worden is niet eenvoudig. Ouders kunnen in diverse fasen behoefte hebben aan specifieke advisering of hulp door orthopedagoog, psycholoog of maatschappelijk werkende. Uiteraard kunnen er ook op latere leeftijd bij patiënten verwerkingsproblemen ontstaan waarvoor psychosociale begeleiding nodig is. HULPVERLENERSCIRCUIT Veelal zal de diagnostiek in een academisch ziekenhuis door neuroloog of kinderneuroloog (ingeschakeld door de kinderarts) verricht worden. Bij specifieke klachten zal ook cardiologisch en orthopedisch onderzoek nodig zijn. Op indicatie zal verder onderzoek en behandeling door neuroaudioloog en/of oogarts met affiniteit met neurologische visusstoornissen plaats moeten vinden. Voor directe familieleden van iemand met AF is erfelijkheidsadvisering aan te bevelen wanneer zij gezinsvorming overwegen. In diverse fasen van de ziekte biedt een revalidatieteam geïntegreerde hulp. De revalidatiearts coördineert het revalidatieteam bestaande uit onder meer een fysiotherapeut, ergotherapeut, logopedist en vertegenwoordigers van de psychosociale sector. Het is wenselijk dat zij ervaring hebben met ataxie van Friedreich. Bij begeleiding door perifeer werkzame paramedici is goede controle c.q. aansturing door een deskundig revalidatiearts wenselijk. Naast de reguliere revalidatiegeneeskundige behandeling kan de revalidatiearts ook zorgdragen voor een goede coördinatie van multidisciplinaire behandeling gegeven door andere medisch specialisten. De revalidatiearts kan een inschatting maken van de (te verwachten) medische problematiek en tijdig verwijzen naar de juiste medisch specialist. Afhankelijk van de mate waarin een kind door de ziekte belemmerd wordt en de manier waarop het er zelf mee omgaat, kan er een indicatie zijn om van het speciaal onderwijs (mytylonderwijs) gebruik te maken. Een tussenvorm is de zogenaamde ambulante begeleiding, waarbij ten behoeve van de patiënt vanuit het speciaal onderwijs steun wordt gegeven aan het betreffende onderwijsteam in het regulier onderwijs. SAMENVATTEND De behandeling en begeleiding van mensen met ataxie van Friedreich is complex en er zijn veel hulpverleners bij betrokken. Gezien het zeldzame voorkomen van de ziekte en de specifieke proble- maart

6 matiek is het zeer aan te bevelen dat behandeling plaatsvindt door terzake deskundige hulpverleners. Een revalidatiearts met ervaring met dit ziektebeeld kan hierbij een centrale rol spelen, daar deze in staat is paramedische en medische zorg te coördineren. In de toekomst dient gestreefd te worden naar gespecialiseerde centra, liefst academisch. Deze centra kunnen tevens een rol spelen bij het initiëren van onderzoek. De gegevens in dit artikel zijn gebaseerd op de Revalidatiegeneeskundige richtlijn ataxie van Friedreich, VSN ISBN De richtlijn is ontwikkeld in samenwerking met het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO en te bestellen door overmaking van 9.50 (VSN-leden 6.50) op postbanknr t.n.v. Vereniging Spierziekten Nederland documentatie Baarn, onder vermelding van R018. De richtlijn is ook te downloaden via *R.D.J. Margry is als revalidatiearts verbonden aan revalidatiecentrum Heliomare te Wijk aan Zee. E.R.P. Brunt is als neuroloog verbonden aan het Universitair Medisch Centrum Groningen VSN OP INTERNET Uitgebreide informatie over behandeling van spierziekten vindt u op de VSN website: zie ook op U vindt hier ook de voorgaande afleveringen van Myonet. Spierziekteninformatielijn: (15 ct. per minuut), ma-vr uur. AANBOD VOOR LEDEN De VSN heeft een groot aanbod voor leden met ataxie van Friedreich, hun huisgenoten en familie. Mondelinge en schriftelijke voorlichting en advisering. Ondersteuning bij het aanvragen van hulpmiddelen en voorzieningen. Onderling contact. Ook is er een landelijke diagnosewerkgroep. De medisch adviseurs bij deze werkgroep zijn E.R.P. Brunt, neuroloog en R.D.J. Margry, revalidatiearts. De VSN heeft leden met de volgende diagnoses: Amyotrofische laterale sclerose Arthrogryposis multiplex congenita Ataxie van Friedreich Becker spierdystrofie Carnitinedeficiëntie Central core disease CIAP Congenitale spierdystrofie Duchenne spierdystrofie Myotone dystrofie Facioscapulohumerale dystrofie (FSHD) Guillain-Barré Syndroom Erfelijke neuropathieën Lateraal sclerose Limb Girdle spierdystrofie Metabole myopathieën Mitochondriële myopathie Myasthenia gravis Myositis Nemaline myopathie Oogspierziekten Postpoliosyndroom Spinale musculaire atrofie Ziekte van Pompe En vele andere ziektebeelden COLOFON Myonet is een uitgave van de Vereniging Spierziekten Nederland (VSN), Lt. Gen. Van Heutszlaan 6, 3743 JN Baarn, tel , fax , vsn@vsn.nl Myonet wordt gratis verspreid onder professionele hulpverleners die in hun dagelijkse praktijk te maken hebben met de behandeling van mensen met een spierziekte. De VSN wil via Myonet een bijdrage leveren aan de kennisuitwisseling over de behandeling van neuromusculaire ziekten. Overname van artikelen is slechts toegestaan na toestemming van de uitgever. Schriftelijke verzoeken om op de verzendlijst geplaatst te worden kunt u richten aan het bureau van de VSN, t.a.v. de afdeling communicatie. ISSN maart 2006