Kwaliteit van leven bij patiënten met de ziekte van Parkinson met voorspelbare en onvoorspelbare motorische complicaties

2015 Kwaliteit van leven bij patiënten met de ziekte van Parkinson met voorspelbare en onvoorspelbare motorische complicaties Wetenschappelijke stage geneeskunde Naam: Anniek Boer Studentnummer: S1735136 Emailadres: anniekhboer@gmail.com Begeleider: dr Barbera van Harten, neuroloog Polikliniek Neurologie, Medisch Centrum Leeuwarden

Nederlandse en Engelse samenvatting Inleiding In dit onderzoek kijken we naar de invloed van motorische complicaties op de kwaliteit van leven bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Deze complicaties bestaan uit responsfluctuaties en dyskinesieën en kunnen voorspelbaar of onvoorspelbaar voorkomen. De impact van deze motorische complicaties op kwaliteit van leven wordt nog niet goed begrepen. Uit het klein aantal onderzoeken die hier naar gedaan zijn komen conflicterende resultaten. Het begrijpen van de associatie tussen motorische complicaties en kwaliteit van leven kan medici helpen om de behandeling van motorische complicaties te optimaliseren en daardoor de negatieve invloed ervan op de kwaliteit van leven zo klein mogelijk te maken. Methodiek 378 patiënten van het MCL met de ziekte van Parkinson werden geïncludeerd. Hiervan hebben 284 patiënten de vragenlijst (volledig) ingevuld geretourneerd en konden dus gebruikt worden voor data-analyse. De gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven werd gemeten met de PDQ-39. Dossieronderzoek werd gedaan om de aanwezigheid van 13 gekozen variabelen vast te stellen. Daarna werden patiënten ingedeeld op basis van de aanwezigheid van de motorische complicaties in drie groepen: 1: ongecompliceerde fase 2: gecompliceerde fase met voorspelbare complicaties en 3: gecompliceerde fase met onvoorspelbare complicaties. Het primaire eindpunt is de PDQ-SI, onze maat voor kwaliteit van leven. Resultaten De gemiddelde scores voor kwaliteit van leven was in groep 1 gemiddeld 27.7, in groep 2 36.7 en in groep 3 37.1. Dit is een significant verschil tussen de drie groepsgemiddelden (p<0.0001) Na verdere analyse blijkt dat het verschil in kwaliteit van leven bij de PDQ-SI aanwezig is tussen groep 1 en 2 en groep 1 en 3 maar er is geen verschil tussen groep 2 en 3. Groep 2 en 3 scoren dus significant hogere scores op de PDQ-39 wat een lagere kwaliteit van leven betekent. In een multivariate analyse zien we dat voorspelbare complicaties een significante voorspeller zijn van kwaliteit van leven, onvoorspelbare complicaties niet. Conclusie De kwaliteit van leven in de groep Parkinson patiënten met motorische complicaties is significant lager dan de kwaliteit van leven in de groep zonder responsfluctuaties of dyskinesieën. Het optreden van motorische complicaties is dus een significante voorspeller van een slechtere kwaliteit van leven. Objective In this study we investigate the influence of motor complications on the quality of life in patients with Parkinson Disease. These motor complications involve on-off fluctuations and dyskinesias which can be predictable or unpredictable. The impact of these motor complications on quality of life is not well understood. There have been little studies on this topic, and these studies show conflicting results. The understanding of this association between motor complications and quality of life can help medics to optimize the treatment strategies and thereby minimalize the negative impact on the quality of life. Methods 378 patients of the Medical Centre Leeuwarden with Parkinson Disease were included. A total of 284 patients returned the completed questionnaire and could be used for data-analysis. The disease specific quality of life was measured with the PDQ-39. (Parkinson disease questionnaire). Data-analysis was done to determine the presence of 13 selected variables. After that, patients were classified on the basis of the presence of the motor complications in three groups: 1: uncomplicated phase, 2: complicated phase with predictable complications and 3: complicated phase with unpredictable complications. The primary outcome is the PDQ-SI, our measure for quality of life.. Results The mean PDQ-SI score in group 1 was 27.7, in group 2 36.7 and in group 3 37.1. This difference between the three groups is significant (p<0.0001). Further analysis shows that the difference in quality of life in PDQ-SI is present between group 1 and 2 and group 1 and 3, there is no difference between group 2 and 3. The PDQ scores in group 2 and 3 are significantly higher, which means a lower quality of life. In a multivariate analysis, we see that predictable complications are a significant predictor of quality of life, this is not the case with unpredictable complications. Conclusion The quality of life in the group of Parkinson s patients with motor complications is significantly lower than the quality of life in the group without on-off fluctuations or dyskinesias. So having motor complications is a significant predictor of a worse quality of life. 2

Inhoudsopgave 1. Introductie 4 1.1. De ziekte van Parkinson 4 1.2. De gecompliceerde fase van de ZvP 7 1.3. Kwaliteit van leven en de ZvP 9 2. Doel van het onderzoek 11 2.1. Vraagstelling 12 3. Materiaal en methode 12 3.1. Onderzoeksdesign en studiepopulatie 12 3.2. Studieprocedure 12 3.3. Eindpunten 13 3.4. PDQ-39 13 3.5. Statistische analyse 14 3.6. Ethische overwegingen 14 4. Resultaten 15 4.1 Karakteristieken 15 4.2 Kwaliteit van leven in de drie groepen 16 4.3 Verschillen tussen de motorische complicaties 20 5. Discussie 21 5.1 Impact van voorspelbare en onvoorspelbare complicaties 21 op de kwaliteit van leven 5.2 Impact van de complicaties op afzonderlijke domeinen 22 van de PDQ-39 5.3 Verschil van impact tussen de verschillende complicaties 23 5.4 De invloed van leeftijd en ziekteduur 23 5.5 Kracht en limitaties van de studie 24 5.6 Suggesties voor verder onderzoek 25 6. Conclusie 25 7. Dankwoord 25 8. Referentielijst 26 Bijlages 29 Bijlage 1: PDQ-39 vragenlijst 29 Bijlage 2: Voorbeeld database 34 3

1. Introductie 1.1 De ziekte van Parkinson Epidemiologie en pathologie: de ziekte van Parkinson is één van de meest voorkomende neurodegeneratieve ziekten bij ouderen.(1) De ziekte presenteert zich vaak tussen het 50e en 65 e levensjaar en treedt even vaak op bij mannen als vrouwen.(2) Er is een prevalentie van 100 tot 150 per 100.000 die toeneemt met de leeftijd. (1,3) Het aantal patiënten met de ziekte van Parkinson zal daarom in de komende jaren steeds groter worden in verband met de vergrijzing (1,4). Bij de ziekte van Parkinson is er sprake van degeneratie van verschillende hersengebieden, zoals de substantia nigra, de basale ganglia, de hersenstam en de cerebrale cortex.(4) Er treedt neuronenverlies op in de substantia nigra, met degeneratie van de nigrostriatale verbindingen. Hierdoor ontstaat er depletie van de neurotransmitter dopamine waardoor er een verstoring optreedt van de connectie tussen thalamus en cortex, wat leidt tot motorische problemen. Het verlies van de dopaminerge neuronen is progressief (zie figuur 1). (5) Figuur 1: F-Dopa PET scan met oplichting van dopaminerge gebieden. Hier zie je aankleuring van dopamine in het striatum in een gezond persoon (A), een persoon met de ziekte van Parkinson bij diagnose (B) en na 12 jaar follow-up (C). (6) Klinisch beeld: de kernsymptomen van de ziekte van Parkinson zijn tremor in rust, rigiditeit van de spieren en bradykinesie.(1,7,8) Dit wordt ook wel het hypokinetisch-rigide syndroom genoemd. De symptomen beginnen in de meerderheid van de gevallen asymmetrisch.(8) Deze kernsymptomen zijn verantwoordelijk voor het typische klinische beeld van de ziekte van Parkinson zoals maskergelaat, verminderd oogknipperen, voorovergebogen houding, afwezigheid van meebewegen van de armen, micrografie, propulsie, retropulsie, het tandradfenomeen en pijn in spieren en gewrichten.(6) Daarnaast horen houdings-, loop- en balansstoornissen bij het klinische beeld.(1) Ook zijn er niet-motorische kenmerken zoals cognitieve stoornissen, psychiatrische stoornissen en stoornissen in het autonome zenuwstelsel die horen bij de ziekte van Parkinson.(4) De autonome functiestoornissen betreffen orthostatische hypotensie, verlies van evenwicht en vallen, obstipatie en blaas- en seksuele klachten.(9) De psychiatrische kenmerken kunnen zich op elk moment in de ziekte voordoen en zijn al dan niet medicatiegerelateerd. Depressie, angst, slaapstoornissen en apathie zijn de meest voorkomende symptomen. Depressie treedt op in 40-50% van de patiënten in het verloop van de ziekte.(6) Ook hallucinaties en wanen, al dan niet met behoud van inzicht, kunnen op elk moment van de ziekte ontstaan.(1) De cognitieve stoornissen bestaan vooral uit aandachtstoornissen, executieve dysfunctie, geheugenstoornissen en visuospatiële problemen (o.a. problemen in ruimtelijk inzicht en herkenning van objecten). In eerste instantie kunnen de stoornissen mild zijn, maar ze kunnen leiden tot dementie later in de ziekte. Bij 48-80% van de Parkinsonpatiënten ontstaat in de loop van de ziekte dementie.(1,6,10) 4

Als de dementie start na het optreden van motorische symptomen spreekt men van Parkinson dementie (PDD). Hierbij treden ook vaak wanen of hallucinaties op, of gedragsveranderingen zoals apathie en overmatige slaperigheid overdag. Dit kan grote invloed hebben op kwaliteit van leven bij de patiënten. De symptomen van de ziekte van Parkinson zijn samengevat in Tabel 1. Categorie Symptomen Motorisch Tremor in rust, Rigiditeit, Bradykinesie, Veranderende lichaamshouding, Slikproblemen, Verstarren, Loopstoornissen, Maskergelaat, Micrografie, Spraakproblemen Autonoom Darm- en blaaswerking, Orthostatische hypertensie, Verstoring van talg- en zweetklierfunctie, Speekselvloed, Seksuele disfunctie Sensorisch Pijn vanuit spieren en gewrichten, Tintelingen Mentaal Dementie, Depressie, Angst, Slaapstoornissen Tabel 1: Klinische symptomen van de ziekte van Parkinson(4) Het beloop van de ziekte is chronisch progressief. Dit betekent dat al bestaande symptomen in ernst toenemen, en dat zich in de loop van de tijd nieuwe ziektemanifestaties kunnen voordoen.(1) Een hypokinetisch-rigide syndroom kan ook worden veroorzaakt door andere aandoeningen dan de ziekte van Parkinson. Hiertoe behoren onder andere vasculair Parkinsonisme, progressieve supranucleaire paralyse (PSP) en multipele systeematrofie (MSA). Deze groep aandoeningen worden vaak aangeduid als atypische Parkinsonismen en komen minder frequent voor en zullen in dit onderzoek buiten beschouwing worden gelaten.(1) De diagnose ziekte van Parkinson wordt gesteld op basis van het klinische beeld, waarbij anamnese en neurologisch onderzoek bepalend zijn. Vaak is er sprake van een typisch beeld. Bij twijfel kan er aanvullende beeldvorming worden uitgevoerd. Een MRI wordt vaak uitgevoerd om andere oorzaken uit te sluiten, zoals vasculair parkinsonisme. Als er twijfel bestaat of het om parkinsonisme gaat kan een DAT-SPECT of DOPA-PET worden verricht. Een FDG-PET scan wordt verricht om te differentiëren met andere oorzaken van parkinsonisme, zoals PSP of MSA.(8) Behandeling: er zijn een aantal behandelmogelijkheden bij de ziekte van Parkinson waarvan het doel is om de dopamine activiteit in het striatum te herstellen(11). De meest effectieve symptomatische behandeling is met levodopa.(11) Levodopa is een precursor van dopamine. Voor de omzetting van levodopa in dopamine wordt een perifere decarboxylaseremmer toegevoegd (carbidopa of benserazide). Hierdoor neemt de concentratie levodopa die de bloed-hersenbarrière passeert toe en nemen perifere dopaminerge bijwerkingen af. Adequate behandeling met levodopa kan zorgen voor afname van de meeste Parkinson symptomen. Helaas is het lange termijn gebruik van levodopa geassocieerd met een afname in effectiviteit en de ontwikkeling van motorische complicaties zoals responsfluctuaties en dyskinesieën. (11) Deze complicaties zullen later in dit verslag besproken worden. Een andere mogelijkheid voor monotherapie is een dopamine-agonist.(7) In vergelijking met levodopa geven dopamineagonisten op termijn minder motorische complicaties.(12,13) Dopamineagonisten geven echter wel vaker bijwerkingen zoals hallucinaties, hypotensie, impulscontrolestoornis of toegenomen slaperigheid overdag. Deze bijwerkingen brengen vooral voor oudere patiënten gevaren met zich mee en de kans op bijwerkingen door dopamineagonisten is groter naarmate de leeftijd van de patiënt toeneemt.(14) Een dopamineagonist heeft daarom alleen bij patiënten met een biologisch jonge leeftijd de voorkeur. 5

Daarnaast zijn er nog een aantal andere medicijngroepen, die als aanvulling op levodopa kunnen worden gegeven. Dit zijn MAO-B remmers, COMT remmers, Amantadine en parasympathicolytica. De eerste drie genoemde medicijngroepen hebben een plaats in een later stadium van de ziekte bij het optreden van motorische complicaties van levodopabehandeling en worden bijna nooit als monotherapie gegeven. Parasympathicolytica worden gegeven voor hun gunstige effect op een tremor.(7) Voor de behandeling van de ziekte van Parkinson is de keuze van de medicamenteuze therapie sterk afhankelijk van individuele factoren zoals ziektestadia, leeftijd en sociale omstandigheden. Van geen van de anti-parkinsonmiddelen zijn neuroprotectieve effecten of een gunstig effect op het beloop van de aandoening aangetoond, wel kan de kwaliteit van leven en de levensverwachting verbeterd worden. (8,12,15) In een later stadium van de ziekte zijn er nog een aantal invasieve behandelopties. Dit zijn de pomptherapieën, te weten apomorfine en duodopa, en deep brain stimulation (DBS). Deze opties komen in beeld wanneer er onvoorspelbare motorische complicaties optreden als gevolg van de dopaminerge medicatie. (16-18) Apomorfine is een parenteraal toe te dienen krachtige dopamine-agonist met een korte halfwaardetijd en kan via een subcutane injectie of continue infusie per pomp toegediend worden. Een indicatie is bijvoorbeeld wanneer iemand in de latere fase van de ziekte een paar maal per dag schommelingen in de werking van levodopa ervaart. (1,7) Continue apomorfine infusie lijkt effectief bij het reduceren van zowel de duur als de frequentie van deze schommelingen.(16,19) Een andere pomptherapie is Duodopa. Levodopa wordt dan als gel met behulp van een draagbare infuuspomp via een intestinale sonde, rechtstreeks in het duodenum toegediend. Er wordt dan een PEG-sonde geplaatst waardoor levodopa, als monotherapie, continu wordt toegediend.(1) Duodopa is effectief bij patiënten met een gevorderd stadium van de ziekte die ondanks optimale instelling op orale medicatie, onvoorspelbare motorische fluctuaties van de medicatiewerking ondervinden.(17) De achtergrond is dat door de continue intestinale toediening een stabielere levodopaconcentratie kan worden gerealiseerd, omdat de mate van gastrische lediging geen invloed meer heeft op resorptie.(7) Een derde optie is stereotactische neurochirurgie door middel van DBS. Het doel hiervan is om overactiviteit in de basale ganglia te verminderen.(20) De chirurgische doelgebieden zijn de thalamus, de globus pallidus pars interna of de nucleus subthalamicus. Eerst wordt dus het doelgebied gelokaliseerd, en daarna wordt er een elektrode in dit gebied geplaatst en verbonden met een programmeerbare stroombron of pacemaker die subcutaan is gepositioneerd, meestal onder het sleutelbeen. (1,15) De stimulatie vermindert motorische complicaties en verbetert kwaliteit van leven in patiënten met gevorderde ziekte van Parkinson.(18,21) Er zijn nog geen onderzoeken geweest met een directe vergelijking tussen apomorfine, duodopa en DBS. Uit de systematische review van Clarke en collega s blijkt echter dat van deze opties DBS de beste resultaten heeft(20). DBS heeft de beste bewezen effectiviteit en is verreweg het goedkoopst op lange termijn, maar kent belangrijke contra-indicaties zoals cognitieve stoornissen en depressiviteit.(1,11) Duodopa en apomorfine hebben onderling een vergelijkbare werkzaamheid.(22) De keuze voor de beste behandeloptie wordt dus gemaakt op individuele factoren. (1,20) 6

1.2 Gecompliceerde fase van de ziekte van Parkinson De behandelfase van de ziekte van Parkinson kan je onderscheiden in de ongecompliceerde en de gecompliceerde fase. De ongecompliceerde fase is de fase met patiënten die nieuw gediagnosticeerd zijn met de ziekte van Parkinson of patiënten met een stabiele ziekte die functiebeperkingen ervaren en daarom behandeling behoeven. Er wordt gestreefd naar monotherapie. De gecompliceerde fase betreft patiënten met motorische complicaties. Deze laatstgenoemde groep is nog weer onder te verdelen in de groep patiënten met motorische complicaties die direct het gevolg zijn van medicatie-innametijden (de voorspelbare motorische complicaties) en de groep waarbij de complicaties gevorderd zijn en onafhankelijk van de medicatie optreden (de onvoorspelbare motorische complicaties). De motorische complicaties bestaan uit responsfluctuaties en dyskinesieën. (1,3,23) Responsfluctuaties en dyskinesieën kunnen zich op verschillende manieren openbaren. Een veel voorkomend subtype van responsfluctuaties zijn de on-off fluctuaties. Deze worden gekarakteriseerd door wisselingen tussen hyperkinetische (on) en hypokinetische stadia(off) (zie Figuur 2). Deze fluctuaties zijn schommelingen in de waarneembare reactie op dopaminerge medicatie. (23,24) Deze wisselingen kunnen voorspelbaar en onvoorspelbaar optreden. Voorspelbare responsfluctuaties zijn de off-fases wanneer medicijnen beginnen uit te werken, het zogenaamde wearing-off effect. Hierbij treden dan weer de typische Parkinsonverschijnselen op zoals stijfheid, traagheid of tremor. Nog weer later in het beloop kunnen ook onvoorspelbare fluctuaties optreden die niet meer zijn te koppelen aan de innamemomenten van medicatie. Een voorbeeld hiervan is het optreden van plotselinge stijfheid, ook wel freezing genoemd. Dyskinesieën zijn onvrijwillige, vaak overmatige bewegingen. De meest voorkomende vorm van voorspelbare dyskinesieën zijn de peak-dose dyskinesieën. Deze treden op wanneer het dopamine-level op zijn hoogst is na medicatie inname. Dyskinesieën kunnen in de voorspelbare fase ook voorkomen als hyperkinesieën die gepaard gaan met de minimaal effectieve concentratie van de medicatie. Per cyclus van de medicatiedosering kunnen ze op twee momenten optreden, aan het begin van de effectiviteit én aan het einde van de werkingsduur. Ze worden daarom ook wel bifasische hyperkinesieën genoemd. Ook de dyskinesieën kunnen in een latere fase van de ziekte onvoorspelbaar voorkomen. (1,11,24) Samengevat gaat het bij voorspelbare motorische complicaties dus om wearing-off verschijnselen, peak-dose dyskinesieën en bifasische hyperkinesieën. Bij onvoorspelbare motorische complicaties gaat het om freezing en onvoorspelbare dyskinesieën. Figuur 2: neuronenactiviteit opgenomen in de subthalamische kern in een patiënt met de ziekte van Parkinson. In de off status zie je weinig activiteit terwijl die na het toedienen van L-Dopa gaat toenemen, tot in de on-fase.(6) 7

De pathofysiologie van de motorische complicaties is nog niet geheel bekend. Wel weten we dat dyskinesieën en de responsfluctuaties een verschillend mechanisme hebben. (11) De hypothese is dat responsfluctuaties ontstaan door verlies van dopaminerge neuronen waardoor er minder dopamine kan worden opgeslagen in het striatum. Door het progressieve verlies van neuronen raakt de opslag steeds meer leeg en daarom is de concentratie dopamine in de basale ganglia steeds meer afhankelijk van de levodopa spiegel in het plasma. Deze spiegel fluctueert door de 90 minuten halfwaardetijd van levodopa en de wisselende absorptie in de darmen. (25)Hierdoor zie je bijvoorbeeld wearing-off. (23) Dyskinesieën zijn een uiting van de verstoring van de normale capaciteit van de basale ganglia om een motorisch programma voor bewegingen uit te voeren. Dit komt doordat de basale ganglia normaal door dopamine beïnvloed worden. Levodopa lijkt niet volledig de endogene dopamine te kunnen vervangen, voornamelijk omdat er door de dosering vaak sprake is van een pulsatiele aanvoer van dopamine in tegenstelling tot de fysiologische continue aanvoer. Dit zorgt voor een wisselende stimulatie van dopaminereceptoren in het striatum waardoor de basale ganglia ook wisselend worden aangestuurd terwijl voor de normale, soepele, motoriek een stabiele aanvoer van endogene dopamine nodig is. Dus de abnormale pulsatiele stimulatie van de neuronen in het striatum zorgt voor een verandering van output van de neuronen in de basale ganglia waardoor de motoriek niet meer soepel wordt aangestuurd. (23) Concluderend kan dus gezegd worden dat de intermitterende orale dosering van levodopa een probleem opleveren door de korte halfwaardetijd van levodopa en de pulsatiele absorptie, bij de gevorderde ziekte van Parkinson, wanneer de neuronen voor opslag aangetast zijn. (23,24) De incidentie van motorische complicaties stijgt met de duur van de dopaminerge behandeling.(24) Voor de gehele populatie patiënten die wordt behandeld met levodopa neemt het risico op het krijgen van deze motorische responsfluctuaties per jaar met ongeveer 10% toe. (26) Het aantal patiënten die fluctuaties of dyskinesieën krijgt zijn respectievelijk 37% en 44% bij minder dan 5 jaar behandeling, 90% en 78% bij 5-10 jaar behandeling en 88% en 67% bij meer dan 10 jaar behandeling. (3) De gemiddelde tijd tot het ontwikkelen van responsfluctuaties is 6,5 jaar en tot het ontwikkelen van dyskinesieën 6,7 jaar. (27) Een belangrijke risicofactor voor het ontwikkelen van motorische complicaties is de leeftijd waarop de ziekte van Parkinson begonnen is. Patiënten die op jonge leeftijd (<50 jaar) gediagnosticeerd worden met de ziekte van Parkinson hebben een grotere kans op motorische complicaties dan de oudere patiënten.(11,13,28) De reden hiervoor is nog onbekend. (28) Andere factoren die bijdragen aan de ontwikkeling van de motorische complicaties zijn duur van de ziekte voor de start van behandeling, duur van de levodopa behandeling, het dominerende symptoom bij diagnose en de ernst van de ziekte aan het begin van de behandeling. (11,27) Ook een hogere dosering van levodopa geeft een hoger risico op motorische complicaties. (13,28) Samen met niet-motorische symptomen van de ziekte van Parkinson zoals depressie, dementie en autonome verschijnselen, zijn motorische complicaties een van de grootse uitdagingen in de behandeling.(24) Wanneer een patiënt met de ziekte van Parkinson na enige jaren zich presenteert met motorische complicaties is er in eerste instantie nog met kleine aanpassingen in de medicatie verbetering te verwachten. Bijvoorbeeld door de levodopa met een gereguleerde afgifte te geven of om de dopamine-agonist dosis op te hogen. Ook kan het toevoegen van amantadine, een COMT-remmer of een MAO-remmer verbetering geven. 8

Indien deze maatregelen onvoldoende effectief zijn komt er een tweedelijns behandeling in beeld met de hierboven genoemde Duodopa, Apomorfine of DBS (zie Figuur 3).(1,7,11,23) Figuur 3. Algoritme behandeling motorische complicaties. (1) 1.3 Kwaliteit van leven en de ziekte van Parkinson Kwaliteit van leven wordt door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) gedefinieerd als de perceptie van het individu ten aanzien van zijn/haar positie in het leven binnen de context van de cultuur en de waardensystemen waarin hij/zij leeft, en in relatie tot zijn/haar doelen, verwachtingen, standaarden en interesses.(29) In de medische literatuur wordt het begrip kwaliteit van leven vaak gebruikt als synoniem van de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven. De gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven richt zich specifiek op het gezondheidsdomein met aandacht voor aspecten als fysieke gezondheid, emotionele status en cognitie, waarbij kwaliteit van leven zich ook richt op andere facetten van het leven zoals spiritualiteit, de omgeving en mogelijkheden om nieuwe vaardigheden aan te leren.(4,30) Kwaliteit van leven is dus een breder begrip dan gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven. In dit onderzoek zal het gaan over de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven op het gebied van de ziekte van Parkinson. Er zijn verschillende vragenlijsten ontwikkeld die gebruikt worden om de kwaliteit van leven bij de ziekte van Parkinson te meten. Er zijn generieke vragenlijsten (SF-36 Health Survey, E- 5D) en er zijn ziekte specifieke vragenlijsten voor de ziekte van Parkinson (PDQ39, PDW:- 37).(3) De vragenlijst die vaak gebruikt wordt in recente onderzoeken is de PDQ-39. Dit is een vragenlijst die expliciet de gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven bij Parkinson patiënten meet. Deze ziekte specifieke gezondheidstoestand vragenlijsten kunnen zeer bruikbaar zijn in zowel de klinische praktijk als voor onderzoeksdoeleinden. (4) De ziekte van Parkinson blijkt een ziekte met veel impact op de kwaliteit van leven. De gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven in individuen met de ziekte van Parkinson is lager dan die van de algemene populatie (zie Figuur 4).(31) 9

Ook blijkt uit onderzoek dat Parkinsonpatiënten een lagere kwaliteit van leven aangeven dan patiënten met een andere chronische ziekte, zoals multiple sclerose, diabetes, hartfalen of reuma. (1,31-33) Figuur 4. Kwaliteit van leven, gemeten met de EQ-5D schaal, van patiënten met de ziekte van Parkinson vergeleken met de algemene populatie.(34) Er is nog weinig bekend over welke factoren voorspellers zijn voor de kwaliteit van leven bij de ziekte van Parkinson.(33) De laatste jaren is er een focus geweest in onderzoeken naar de impact van non-motorische symptomen en hun invloed op de kwaliteit van leven. (24) Symptomen als depressie, cognitieve achteruitgang en gebrek aan energie hebben een grote impact op de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij de ziekte van Parkinson. (11,35) Door deze focus op non-motorische symptomen zijn er nog weinig grote studies geweest die kijken naar de verschillende types van motorische complicaties en hun invloed op kwaliteit van leven.(4,24) Onderzoek naar deze factoren die van invloed zijn op de kwaliteit van leven bij Parkinson patiënten kan artsen helpen een behandelstrategie te kiezen die functionele en emotionele consequenties van de ziekte helpen minimaliseren. (30,33) Kwaliteit van leven wordt in medische onderzoeken naar chronische ziekten steeds vaker gebruikt als belangrijkste uitkomstmaat. (36) Uit verschillende onderzoeken die gedaan zijn naar factoren die van invloed zijn op de kwaliteit van leven bij de ziekte van Parkinson blijkt dat de aanwezigheid van depressieve symptomen een significante voorspeller is.(30,31,33) Ook ernst van de ziekte correleert sterk met de kwaliteit van leven. (1,3,31,34,34). De progressie van de ziekte van Parkinson is geassocieerd met een afnemende kwaliteit van leven.(37) Dit lijkt voornamelijk te maken hebben met het feit dat toename van motorische uitingen van de ziekte zorgt voor een toename in een persoon zijn functionele afhankelijkheid.(31). Naast progressie van de ziekte treden ook in de loop van de tijd vaker motorische complicaties, zoals hierboven beschreven, op. Ook dit zorgt voor fysieke achteruitgang, wat terug te zien is in de kwaliteit van leven. Hierbij gaat het om responsfluctuaties en dyskinesieën. Hierover is nog weinig informatie beschikbaar in de huidige literatuur.(3) Uit eerdere onderzoeken naar de impact van motorische complicaties op de kwaliteit van leven bij de ziekte van Parkinson komen tegenstrijdige resultaten. Bij een aantal studies blijkt geen verslechtering van de kwaliteit van leven bij patiënten met dyskinesieën of fluctuaties (27,38) terwijl andere studies significant lagere kwaliteit van leven scores vinden bij patiënten met beide of één van de complicaties.(2,3,11,24,37,37) 10

Marras en anderen (2004) concludeerden in hun onderzoek bij Parkinsonpatiënten in de vroege fase dat motorische complicaties (zowel dyskinesieën als fluctuaties) in de eerste vier jaar van de behandeling geen significant negatief effect hebben op de kwaliteit van leven van de Parkinson patiënten.(13) Schrag en collega s (2000) vonden dat ook dyskinesieën niet geassocieerd waren met een lagere kwaliteit van leven. Responsfluctuaties waren in hun onderzoek daarentegen wel verbonden met verslechtering van de kwaliteit van leven.(39) Dit effect werd ook gezien in het onderzoek van Hechtner et al (2014). Zij concluderen dat responsfluctuaties een negatief effect hebben op de kwaliteit van leven terwijl dyskinesieën dit effect niet hebben. (24) Damiano en collega s (2000) vonden in hun onderzoek wel zeker een significant slechtere score op de PDQ-39 bij patiënten met dyskinesieën.(2) Ook Pechevis en collega s (2005) zagen een lagere kwaliteit van leven bij patiënten met dyskinesieën.(37) Chapuis et al (2005) vonden in hun onderzoek dat zowel alle vormen van responsfluctuaties als dyskinesieën een negatieve invloed hebben op kwaliteit van leven bij de ziekte van Parkinson. Ook Dodel en collega s (2001) concludeerden dat zowel responsfluctuaties als dyskinesieën een grote impact hebben op patiënten met Parkinson, zowel in mobiliteit als hun perceptie in kwaliteit van leven. (11) Deze conflicterende resultaten kunnen verklaard worden door verschillende studiepopulaties, verschil in ziekteduur of behandeling, verschillende invloed van verstorende factoren, de zogenaamde confounders, en door verschillende meetwijzen van kwaliteit van leven.(13) Daarom is het ook moeilijk om de studies met elkaar te vergelijken. Er zijn dus al meerdere onderzoeken geweest naar de associatie tussen motorische complicaties en kwaliteit van leven. De onderzoeksmethoden zijn vaak erg verschillend en de groepen zijn vaak klein. Door de verschillende uitkomsten is er nog weinig overtuigend bewijs voor de impact van motorische complicaties op kwaliteit van leven. In al deze voorgaand besproken studies gaat het om verschillende vormen van motorische complicaties.. Er is echter in geen enkel onderzoek de focus gelegd op onderscheid tussen voorspelbare en onvoorspelbare complicaties. In ons onderzoek zal daarom wel dit onderscheid gemaakt worden, wat ons onderzoek een belangrijke aanvulling maakt op de studies die al gedaan zijn. 2. Doel van het onderzoek Zoals hierboven beschreven staat is kwaliteit van leven een belangrijk aspect in de ziekte van Parkinson. Het lijkt erop dat voorspelbare en onvoorspelbare motorische complicaties zoals responsfluctuaties en dyskinesieën grote invloed kunnen hebben op de kwaliteit van leven. Het begrijpen van de associatie tussen motorische complicaties en kwaliteit van leven kan medici helpen om de behandeling van motorische complicaties te optimaliseren en daardoor de negatieve invloed ervan op de kwaliteit van leven zo klein mogelijk te maken.(24) Doel van dit onderzoek is om patiënten met de ziekte van Parkinson in drie groepen in te delen op basis van de aan- en afwezigheid van motorische complicaties, al dan niet voorspelbaar. Zo ontstaan er drie groepen: 1. Ongecompliceerde behandelfase: geen motorische complicaties 2. Gecompliceerde behandelfase met voorspelbare complicaties 3. Gecompliceerde behandelfase met onvoorspelbare complicaties Tussen deze groepen wordt dan een vergelijking gemaakt tussen de kwaliteit van leven. Daarnaast zal in dit onderzoek gekeken worden naar de invloed van de verschillende motorische complicaties. De voorspelbare motorische complicaties bestaan uit: wearing-off, bifasische hyperkinesieën en peak-dose dyskinesieën en de onvoorspelbare motorische complicaties uit: freezing en hyperkinesieën. Gekeken zal worden wat de individuele impact 11

is van deze complicaties en of er een grotere impact is wanneer een patiënt meerdere complicaties heeft. De hypothese is dat patiënten in de gecompliceerde fase een slechtere kwaliteit van leven aangeven dan de patiënten in de ongecompliceerde fase. Daarnaast verwachten we dat het feit dat complicaties onvoorspelbaar zijn ook nog een verdere verslechtering hebben op kwaliteit van leven. 2.1 Vraagstelling Hoofdvraag: Wat is de impact van voorspelbare en onvoorspelbare motorische complicaties op de kwaliteit van leven bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Subvraag: Wat is de impact van voorspelbare en onvoorspelbare motorische complicaties op de verschillende domeinen van de PDQ-39, bij de ziekte van Parkinson. Subvraag: Dyskinesieën en responsfluctuaties zijn de twee factoren waarop iemand wordt ingedeeld in de gecompliceerde groep. Je kunt één of beide van de symptomen hebben om in deze groep terecht te komen. De vraag hierbij is welke van deze twee symptomen het meeste invloed heeft of dat beide gelijke invloed hebben op de kwaliteit van leven. Daarnaast is de vraag of er een verschil in invloed op kwaliteit van leven is wanneer je één of beide symptomen hebt. 3. Materiaal en Methode 3.1 Onderzoeksdesign en studiepopulatie Het betreft surveyonderzoek waarbij vragenlijstonderzoek gecombineerd wordt met dossierstudie. De studiepopulatie bestaat uit patiënten van de polikliniek neurologie in het Medisch Centrum Leeuwarden, die gediagnosticeerd zijn met de ziekte van Parkinson. Geïncludeerd worden patiënten waarbij diagnose ziekte van Parkinson volgens de geldende richtlijnen is vastgesteld. In totaal zijn er 378 patiënten geïncludeerd. De exclusie criteria zijn: - patiënten met een andere vorm van Parkinsonisme (PSP, MSA etc). - onvermogen om een Nederlandse vragenlijst te begrijpen of te beantwoorden. 3.2 Studieprocedure Na een inventarisatie van het patiëntenbestand van het MCL zijn 378 personen geschikt bevonden voor deelname aan het onderzoek. Zij voldoen aan de twee criteria: de diagnose ziekte van Parkinson is volgens de geldende richtlijn door een neuroloog vastgesteld en zijn ouder dan 18 jaar. De respondenten zijn per post benaderd Aan deze 378 patiënten is een uitleg- en toestemmingsbrief, de PDQ-39 vragenlijst en een retourenvelop opgestuurd. Zie bijlage 1 voor de PDQ-39. Van de patiënten die de volledig ingevulde vragenlijsten en het toestemmingsformulier hebben geretourneerd heeft daarna dossieronderzoek plaatsgevonden. Aan elke geretourneerde vragenlijst, en dus deelnemende patiënt, werd een studienummer gekoppeld. De ingevulde PDQ-39 werd geanalyseerd, zowel de summary index als de score op de 8 domeinen werden berekend en genoteerd. 12

Het dossieronderzoek werd toegepast op de medische gegevens van de afgelopen 12 maanden, met het meest recente consult als belangrijkste informatiebron. Leeftijd, geslacht en duur van de ziekte werden genoteerd. Daarnaast werd er gekeken naar de aanwezigheid (ja/nee) van 13 gekozen variabelen: balansproblemen, vallen, fracturen, stemmingsproblemen, Parkinsondementie, voorspelbare complicaties (wearing-off, peak-dose dyskinesie en bifasische hyperkinesie), onvoorspelbare complicaties (hyperkinesie en freezing) en tremor. Ook de Parkinson medicatie werd opgenomen in de database (levodopa, dopamine-agonist, MAO-B remmer, COMT remmer, amantadine, parasympthicolytica). Als laatste werd aangegeven of het dossier compleet was of dat er gegevens missen. Aan de hand van een aantal van voorspelbare complicaties en onvoorspelbare complicaties werden de patiënten ingedeeld in drie groepen: 1. Ongecompliceerd 2. Gecompliceerd met voorspelbare motorische complicaties 3. Gecompliceerd met onvoorspelbare motorische complicaties Bij aanwezigheid van onvoorspelbare complicatie (hyperkinesie en/of freezing) werd een patiënt in groep drie geplaatst, patiënten met alleen voorspelbare complicaties (wearing-off en/of peakdose dyskinesie en/of bifasische hyperkinesie) kwamen in groep twee en patiënten zonder motorische complicaties komen in groep één, de ongecompliceerde groep. Deze drie groepen zijn belangrijk voor het beantwoorden van de hoofdvraag. Nadat de database was aangelegd door bovenstaande informatie aan de studienummers te koppelen werden de gegevens geanonimiseerd. Voor een voorbeeld van de database, zie bijlage 2. 3.3 Eindpunten Het primaire eindpunt is de PDQ summary Index (PDQ-SI). Dit is een maat voor de kwaliteit van leven volgens de ziektespecifieke vragenlijst PDQ39. De secundaire eindpunten zijn de 7 domeinen van de PDQ-39, die hieronder beschreven staan. In bijlage 1 zit een voorbeeld van de PDQ-39 bijgesloten. 3.4 PDQ39 De PDQ-39 is in 1995 samengesteld door Peto et al. De validiteit van de PDQ-39 als een meetinstrument voor kwaliteit van leven bij de ziekte van Parkinson is herhaaldelijk aangetoond. (3,24,40) De PDQ-39 is een ziekte specifieke vragenlijst die de gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven bij de ziekte van Parkinson meet. Het is één van de meest gebruikte vragenlijsten in onderzoeken.(4) De vragenlijst bestaat uit 39 vragen, verdeeld over 8 domeinen: mobiliteit (10 vragen), algemene dagelijkse levensverrichtingen (ADL) (6 vragen), emotioneel welzijn (6 vragen), stigmatisering (4 vragen), sociale steun (3 vragen), cognitie (4 vragen), communicatie (3 vragen) en lichamelijk ongemak (3 vragen). Per vraag kan er een score van 0 t/m 4 gegeven worden (0= nooit, 1= zelden, 2= soms, 3= vaak, 4=altijd). Per domein wordt deze score opgeteld en gedeeld door het aantal vragen. Elke domein kan scoren van 0 t/m 100. Uiteindelijk worden al deze scores opgeteld, gedeeld door het aantal domeinen, en zo krijg je de Summary Index. Ook deze kan variëren van 0 t/m 100. Hoe lager de score hoe hoger de gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven. 13

3.5 Statistische analyse De statistische analyse werd gedaan door gebruik te maken van SPSS 19. Vergelijking van de karakteristieken tussen de drie groepen werd gedaan met de ANOVA test wanneer het om continue data gaat en de chi-kwadraat test werd gebruikt voor binaire of ordinale variabelen. Voor de hoofd- en subvragen zal een vergelijkende analyse plaatsvinden van de kwaliteit van leven tussen de beschreven groepen. Dit zal doormiddel van een ANOVA-test gedaan worden. Wanneer hier een significant verschil tussen de groepen uitkomt wordt er een Bonferroni post-hoc test uitgevoerd om te kijken waar deze verschillen precies liggen. Statistische significantie werd vastgesteld bij een alfa<0.05. Normale verdeling van de uitkomstmaten werd gecheckt door visuele inspectie op q-q plots. De PDQ-39 werkt in zijn origineel met categorische variabelen (score van 0-4), maar door de berekening die per domein en bij de PDQ-SI wordt toegepast verandert de variabele in een continue schaal. Dit hebben we gecontroleerd met een histogram. Lineaire regressie modellen werden ontwikkeld om de associatie tussen verschil in PDQ-SI scores en theoretische confounders te onderzoeken. Univariate analyse werd uitgevoerd met elke potentiele confounder als een onafhankelijke variabele. Een multivariabele analyse werd daarna uitgevoerd, met alle variabelen die statistisch significant waren in de univariate analyse met p<0.20. 3.6 Ethische verklaring Door middel van het bijvoegen van de informatiebrief en het terugsturen van het toestemmingsformulier en de ingevulde PDQ-39 vragenlijst werd informed consent verkregen. In het MCL is door de Regionale Toetsingscommissie Patiëntgebonden Onderzoek (RTPO) het onderzoek als niet-wmo-plichtig afgegeven en op deze manier werd toestemming gegeven om het onderzoek uit te voeren. 14

4. Resultaten 4.1 Karakteristieken Na 5 weken waren er 284 vragenlijsten geretourneerd, de non-respons was 25% (94 patiënten). Hiervan waren 238 volledig ingevuld en dus bruikbaar voor dossieronderzoek. Het ging hierbij om 124 mannen (52,1%) en 114 vrouwen (47,9%) met een gemiddelde leeftijd in beide groepen van 73 jaar (range 44-93 jaar, SD 9.2). De gemiddelde ziekteduur is 6,6 jaar (range 1-25 jaar SD 5,3). Bij de vergelijking tussen de drie groepen valt op dat de leeftijd in de drie groepen (respectievelijk 73, 71 en 74 jaar) niet significant van elkaar verschilt (p=0.269). De ziekteduur verschilt wel significant over de groepen. (p<0.0001). Per groep neemt de ziekteduur toe van gemiddeld 4,9 jaar in de ongecompliceerde groep, naar 6,8 jaar in de groep met voorspelbare complicaties tot 11,2 jaar in de groep met onvoorspelbare complicaties. Wat opvalt is dat er in groep 2 een verschil is tussen man en vrouw terwijl dat in groep 1 en 3 niet zo is. Ook het voorkomen van balansproblemen en vallen verschilt significant tussen de groepen. In groep 2 en 3 komen deze problemen vaker voor dan in groep 1. Er zijn dan weer geen verschillen in het voorkomen van fracturen tussen de groepen. Tremor en Parkinson Dementie komen in elke groep ongeveer even vaak voor (zie tabel 2). Groep 1 (n=136) Groep 2 (n=53) Groep 3 (n=49) Sig. Gemiddelde ±SD; min-max Gemiddelde ±SD; min-max Gemiddelde ±SD; min-max Leeftijd 73 ± 9.7; 44-93 71 ± 8.5; 47-88 74 ± 7.9; 60-91 0.269 Ziekteduur 4,9 ± 4,5; 1-25 6,8 ± 4,3; 1-19 11,2 ± 5,7; 1-21 0.000* n(%) n(%) n(%) Geslacht - Man 80 (58.8%) 19 (35.8%) 25 (51%) 0.017* - Vrouw 56 (41.2%) 34 (64.2%) 24 (49%) Balansproblemen 47 (34.6%) 26 (49.1%) 33 (67.3%) 0.002* Vallen 14 (10.3%) 11 (20.8%) 18 (36.7%) 0.001* Fracturen 6 (4.4%) 4 (7.5%) 2 (4.1%) 0.709 Stemmingsproblemen 17 (12.5%) 18 (34%) 13 (26.5%) 0.011* Parkinson Dementie 9 (6.6%) 4 (7.5%) 3 (6.1%) 0.945 Tremor 40 (29.4%) 16 (30.2%) 12 (24.5%) 0.402 Tabel 2: Karakteristieken van de drie groepen (1: ongecompliceerd, 2: gecompliceerd, voorspelbaar, 3: gecompliceerd, onvoorspelbaar). *=α<0.05 In tabel 3 zie je dat levodopa in groep 2 en 3 bijna door elke patiënt (respectievelijk 98,1% en 98%) gebruikt wordt. In groep 1 is dat 84,6%. In deze groep zijn er ook een aantal patiënten (3) die zo vroeg in hun ziekte zitten dat ze nog geen medicatie gebruiken. Een dopamineagonist wordt in groep 1 minder gebruikt (22,8%) dan in groep 2 (45,3%) en groep 3 (55,1%) In groep 2 en 3 zie je vaker gebruik van de aanvullende medicatiemogelijkheden MAO-B remmer, COMT-remmer en amantadine. 15

Groep 1 (n=136) Groep 2 (n=53) Groep 3 (n=49) Levodopa 115 (84.6%) 52 (98.1%) 48 (98%) Dopamine-agonist 31 (22.8%) 24 (45.3%) 27 (55.1%) MAO-B remmer 3 (2.2%) 1 (1.9%) 3 (6.1%) COMT-remmer 5 (3.7%) 14 (26.4%) 12 (24.5%) Amantadine 1 (0.7%) 5 (9.4%) 6 (12.2%) Parasympthicolytica 3 (2.2%) 2 (3.8%) 1 (2.0%) Tabel 3: Medicatiegebruik in de drie groepen (1: ongecompliceerd, 2: gecompliceerd, voorspelbaar, 3: gecompliceerd, onvoorspelbaar). Cijfers weergegeven als n(%). 4.2 Kwaliteit van leven in de drie groepen Op basis van de aanwezigheid van motorische complicaties, voorspelbaar dan wel onvoorspelbaar worden patiënten in een groep ingedeeld. In de tabel 4 zie je hoe vaak welke complicaties in groep 2 en 3 voorkwamen. Je ziet dat de responsfluctuaties (wearing-off en freezing) vaker voorkomen dan de verschillende vormen van dyskinesieën. Wearing-off is de meest voorkomende voorspelbare complicatie in groep 2 en 3 (respectievelijk 88,7% en 40,8%). Bij de onvoorspelbare complicaties komt freezing meer voor dan de onvoorspelbare dyskinesieën (73,5% tegenover 53,1%). De voorspelbare complicaties zijn ook nog deels aanwezig in de groep met onvoorspelbare complicaties (groep 3). Daarnaast is aan de percentages te zien dat er meerdere complicaties per patiënt aanwezig kunnen zijn. Groep 1 (n=136) Groep 2 (n=53) Groep 3 (n=49) Voorspelbare complicaties 0 (0%) 53 (100%) 22 (44.9%) - Bifasische 0 (0%) 17 (32.1%) 3 (6.1%) hyperkinesie - Wearing-off 0 (0%) 47 (88.7%) 20 (40.8%) - Peak-dose 0 (0%) 5 (9.4%) 3 (6.1%) Onvoorspelbare complicaties 0 (0%) 0 (0%) 49 (100%) - Onvoorspelbare 0 (0%) 0 (0%) 26 (53.1%) dyskinesieën - Freezing 0 (0%) 0 (0%) 36 (73.5%) Tabel 4: Anamnestisch motorische complicaties in de drie groepen (1: ongecompliceerd 2: gecompliceerd, voorspelbaar, 3: gecompliceerd, onvoorspelbaar). Cijfers weergegeven als n(%). De primaire uitkomstmaat, de PDQ-SI, was in groep 1 gemiddeld 27,7 (SD 15,4), in groep 2 36,7 (SD 13,3) en in groep 3 37,1 (SD15,2). Dit is een significant verschil tussen de groepen (p<0.0001) (zie tabel 5). Ook voor de PDQ-39 domeinen mobiliteit ((p<0.0001), ADL (p=0.001), emotioneel welzijn, (p<0.0001), stigmatisering, (p=0.013), communicatie (p=0.011) en lichamelijk ongemak (p=0.021) is er een significant verschil tussen de drie groepen. Voor de domeinen sociale steun (p=0.068) en cognitie (p=0.539) is er geen verschil in kwaliteit van leven tussen de groepen. 16

Groep 1 Groep 2 Groep 3 Sig. Gemiddelde ±SD; Gemiddelde ±SD; minmax Gemiddelde ±SD; min-max min-max Mobiliteit 35.1 ± 26.4; 0-100 48.0 ± 23.8; 7.5-100 54.4 ± 24.5; 5-97.5 0.000* ADL 31.6 ± 27.9; 0-100 42.2 ± 26.0; 0-100 46.5 ± 24.4; 0-95.9 0.001* Emotioneel welzijn 24.8 ± 17.9 0-70.8 39.9 ± 20.2; 0-83.3 35.4 ± 21.1; 0-75 0.000* Stigmatisering 19.4 ± 20; 0-100 27.8 ± 19.6; 0-75 26.8 ± 22.9; 0-75 0.013* Sociale steun 19.0 ± 19.0; 0-87.5 18.6 ± 18.1; 0-66.7 18.6 ± 20.5; 0-75 0.068 Cognitie 32.4 ± 18.4; 0-81.3 34.9 ± 21.0; 0-81.3 35.0 ± 19.4; 0-75 0.539 Communicatie 25.2 ± 20.2; 0-83.3 31.8 ± 19.5; 0-75 34.5 ± 21.6; 0-75 0.011* Lichamelijk ongemak 40.2 ± 24.7; 0-91,7 50.2 ± 20.0; 0-100 45.7 ± 19.9; 0-100 0.021* PDQ Summary Index 27.7 ± 15.4; 0-71.1 36.7 ± 13.3; 13.6-64.2 37.1 ± 15.2; 5.9-66.5 0.000* Tabel 5: De PDQ-SI score en de score op de 7 domeinen in de drie groepen. (1: ongecompliceerd, 2: gecompliceerd, voorspelbaar, 3: gecompliceerd, onvoorspelbaar). *=α<0.05 De hoogste scores, en dus de slechtste kwaliteit van leven, zijn in elke groep zichtbaar bij de domeinen mobiliteit (respectievelijk 35.1, 48.0 en 54,4)) en lichamelijk ongemak (40.2, 50,2 en 45.7). Te zien is dat de score tussen de groepen oploopt en dat dus de kwaliteit van leven voornamelijk ook verder afneemt in het domein mobiliteit bij de groep met respectievelijk voorspelbare en onvoorspelbare motorische complicaties. De laagste scores, en dus de beste kwaliteit van leven, worden gezien bij stigmatisering (19.4) en sociale steun (19.0) in de groep die zich nog bevindt in de ongecompliceerde fase. De scores van stigmatisering lopen snel op naar 27.9 in groep 2 en 26.8 in groep 3. Uit bovenstaande Tabel 5 blijkt dat er significant verschil is in kwaliteit van leven tussen de groepen. Vervolgens doen we een post-hoc test (de Bonferroni) om erachter te komen waar de verschillen liggen tussen de groepen (zie tabel 6). Voor de PDQ summary Index blijkt dat tussen groep 1 en 2 en groep 1 en 3 het verschil in kwaliteit van leven significant is (p=0.001 en p=0.001). Dit verschil is er niet tussen groep 2 en 3. Er is dus een significant verschil tussen de ongecompliceerde en de gecompliceerde groepen. Maar of het de motorische complicaties voorspelbaar of onvoorspelbaar zijn lijkt geen invloed te hebben op de PDQ-SI. Dit zelfde effect wordt gezien bij de domeinen mobiliteit, ADL en emotioneel welzijn. Ook hier is er wel een belangrijk verschil tussen de ongecompliceerde en gecompliceerde groep maar binnen de gecompliceerde groepen (2 en 3) is er geen significant verschil (respectievelijk p=0.42, p=0.697, p=0.965). Voor geen van de zeven domeinen is er een significant verschil tussen groep 2 en 3. Voor stigma is er tussen groep 1 en 2 een verschil van 8.4 punten en tussen groep 1 en 3 7.4 punten. Dit eerste verschil is significant, het verschil tussen groep 1 en 3 is wel aanwezig maar niet significant (p=0.08). Dit geldt ook voor het domein lichamelijk ongemak. Hiervoor konden we de Bonferroni post-hoc test niet gebruiken omdat er geen equality of variance kon worden aangenomen (Levene s test: <0,05). Hiervoor werd daarom de Games-Howell post-hoc test gebruikt. Hieruit bleek wel een significant 17

verschil tussen groep 1 en 2 (p=0.013) maar het verschil tussen groep 1 en 3 was niet groot genoeg. (p=0.265). Bij domein communicatie werd dit effect net andersom gezien. Tussen groep 1 en 2 is er een verschil van 6.6 in kwaliteit van leven. Dit is niet significant (p=0.118). Het verschil tussen groep 1 en 3 (9.3) is wel significant (p=0.018). Zoals al eerder werd gezien is er bij de domeinen sociale steun en cognitie geen significant verschil tussen de groepen. Vergelijking tussen de groepen 1-2 1-3 2-3 Mobiliteit 0.005* 0.000* 0.412 ADL 0.040* 0.003* 0.697 Emotioneel welzijn 0.000* 0.003* 0.451 Stigmatisering 0.031* 0.080 0.965 Sociale steun 0.149 0.158 1.000 Cognitie 0.690 0.696 1.000 Communicatie 0.118 0.018* 0.773 Lichamelijk ongemakª 0.013* 0.265 0.506 PDQ-SI 0.001* 0.001* 0.990 Tabel 6: Bonferroni Post-Hoc test tussen de drie groepen (1: ongecompliceerd, 2: gecompliceerd, voorspelbaar, 3: gecompliceerd, onvoorspelbaar). ª = Games Howel Post-hoc test. *=α<0.05 Univariate analyse Uit de univariate analyse blijkt dat alle variabelen, behalve tremor, significant invloed hebben op de kwaliteit van leven. Zoals te zien aan de beta-coëfficient hebben de variabelen ziekteduur, balansproblemen, stemmingsproblemen en voorspelbare motorische complicaties de meeste invloed (zie Tabel 7). Sig. β t CI Leeftijd 0.01* 0.210 3.305 0.144 0.570 Geslacht 0.02* 0.150 2.336 0.733 8.613 Ziekteduur 0.000* 0.345 5.605 0.565 1.366 Balansproblemen 0.000* 0.303 4.591 5.152 12.907 Vallen 0.000* 0.205 3.723 4.336 14.101 Fracturen 0.014* 0.169 2.470 2.184 19.464 Stemmingsproblemen 0.000* 0.418 6.549 10.237 19.056 Parkinsondementie 0.003* 0.201 2.995 3.945 19.135 Tremor 0.782 0.019 0.277-3.777 5.012 Voorspelbare complicaties 0.000* 0.346 5.325 6.809 14.814 Onvoorspelbare complicaties 0.001* 0.223 3.311 3.232 12.745 Tabel 7: Univariate analyse met als afhankelijke variabele PDQ-SI.*=α<0.05 18

Multivariate analyse Een multivariate analyse werd gedaan met alle significante voorspellers uit de univariate analyse in ons 1 e model. Hieruit blijkt uit de R Square van 0,368 dat 36.8% van de variantie in kwaliteit van leven wordt verklaard door deze variabelen (zie Tabel 8). Dit model is significant. Wanneer werd gekeken naar de coëfficiënten en het significantieniveau blijken ziekteduur, balansproblemen, stemming en voorspelbare motorische complicaties in dit model de meeste invloed op kwaliteit van leven te hebben. Wat we zien is dat voorspelbare motorische complicaties individueel invloed hebben op de kwaliteit van leven, met een bètawaarde van 0.204 (p=0.001). De onvoorspelbare motorische complicaties hebben nauwelijks invloed, met een bèta-waarde van 0,032 (p=0,640). Model 1 R² 0,368 Model 2 R² 0,343 Model 3 R² 0,302 β t Sig. β t Sig. β t Sig. Constant 0,692 0,490 Geslacht 0,038 0,630 0,529 Leeftijd 0,113 1,880 0,062 Ziekteduur 0,207 2,990 0,003* 0,238 3,495 0,001* Balansproblemen 0,139 2,1153 0,033* 0,179 2,957 0,003* 0,182 2,916 0,004* Vallen -0,007-0,087 0,931 Fracturen 0,071 1,013 0,312 Stemming 0,289 4,702 0,000* 0,326 5,445 0,000* 0,328 5,332 0,000* Parkinsondementie 0,080 1,322 0,188 Voorspelbare 0,204 3,271 0,001* 0,193 3,154 0,002* 0,235 3,818 0,000* complicaties Onvoorspelbare complicaties 0,032 0,469 0,640 0,013 0,193 0,847 0,125 2,035 0,043* Tabel. 8: Multivariate analyse met als afhankelijke factor: PDQ-SI. *=α<0.05 Wat we eigenlijk willen weten is wat de invloed is van de voorspelbare en onvoorspelbare complicaties als je corrigeert voor deze variabelen die sterk van invloed zijn op kwaliteit van leven. Dit hebben we gedaan in model 2. Als we in dit model corrigeren voor het effect van ziekteduur, balansproblemen en stemmingsproblemen lijken de voorspelbare motorische complicaties significant van invloed te blijven (beta 0,0193 en p=0,002) maar de onvoorspelbare motorische complicaties zijn op zichzelf nog steeds niet van significant belang (beta 0.013 en p=0,847). Wanneer we in model 3 niet corrigeren voor de invloed van ziekteduur zien we dat de onvoorspelbare complicaties wel een significante invloed hebben op kwaliteit van leven, met een betawaarde van 0.125 (p=0.043). Onvoorspelbare complicaties zitten dus verweven in het begrip ziekteduur. Dit zie je ook in tabel 2, waar je ziet dat groep 3, met de onvoorspelbare complicaties, de langste ziekteduur hebben. Voorspelbare complicaties hebben wel een eigen effect, los van de ziekteduur, dat zien we in model 1 en 2. 19

4.3 Verschillen tussen de motorische complicaties Geen (n=135) Gem ±SD; min-max Dyskinesieën (n=13) Gem ±SD; min-max Responsfluctuaties (n=58) Gem ±SD; min-max Beide (n=32) Gem ±SD; min-max Sig. Mobiliteit 34.9 ± 26,4; 0-100 ADL 31.7 ± 28.0; 0-100 Emotioneel 24.7 ± 17.9; welzijn 0-70.8 Stigmatisering 19.4 ± 20.1; 0-100 Sociale steun 17.2 ± 19.1; 0-87.5 Cognitie 32.3 ± 18.5; 0-81.3 Communicatie 25.3 ± 20.3; 0-83.3 Lichamelijk 40.1 ± 24.8; ongemak 0-91.7 42.1 ± 24.1; 5-87.5 40.7 ± 28.4; 8.3-95.8 33.7 ± 21.1; 0-66.7 24.1 ± 23.2; 0-62.5 14.7 ± 17.1; 0-50.0 34.6 ± 21.5; 0-68.8 29.5 ± 16.9; 0-66.7 42.9 ± 17.6; 16.7-66.7 52.8 ± 25.1; 7.5-100 46.4 ± 24.5; 0-100 38.4 ± 21.6; 0-83.3 26.7 ± 20.7; 0-75.0 17.2 ± 19.1; 0-75.0 35.6 ± 20.8; 0-81.3 35.9 ± 21.3; 0-75 51.1 ± 19.9; 0-100 PDQ-SI 27,6 ± 15,5; 0-71.1 32.8 ± 12.8; 17.6-55.2 38.1 ± 14.1; 14.3-66.5 Tabel 9: De PDQ-SI score en op de andere 7 domeinen. *=α<0.05 51.5 ± 22.1; 7.5-95 41.3 ± 25.3; 0-91.7 38.0 ± 19.1; 8.3-75 29.5 ± 21.2; 0-75 22.5 ± 19.7; 0-75.0 34.0 ± 18.5; 0-75.0 28.9 ± 19.9; 0-66.7 44.5 ± 20.1; 0-75.0 36.3 ± 14.8; 5.9-64.4 0.000* 0.004* 0.000* 0.028* 0.056 0.743 0.012* 0.024* 0.000* Voor de subvraag zijn de patiënten niet meer ingedeeld in de drie groepen maar ingedeeld op basis van de verschillende motorische complicaties. Patiënten zonder motorische complicaties hebben een gemiddelde score op de PDQ-SI van 27,6. Patiënten met alleen dyskinesieën hebben een score van 32.8, patiënten met responsfluctuaties een score van 38.1 en patiënten die zowel dyskinesieën als responsfluctuaties hebben komen gemiddeld uit op een score van 36.3. Deze scores verschillen significant van elkaar ((p<0.0001). Voor de domeinen ADL, emotioneel welzijn, stigmatisering, communicatie en lichamelijk ongemak zien we ook een significant verschil tussen deze groepen (zie tabel 9). Door middel van een Bonferroni posthoc test hebben we gekeken naar waar de verschillen liggen bij de PDQ-SI (zie tabel 10). Zo zie je dat de slechtste scores worden gegeven bij het hebben van responsfluctuaties vergeleken met geen motorische complicaties. Dit blijkt significant ((p<0.0001). Dit terwijl het hebben van alleen dyskinesieën geen significante associatie lijkt te hebben met een slechtere kwaliteit van leven vergeleken bij geen complicaties (p=0.636). Wanneer een patiënt zowel responsfluctuaties als dyskinesieën heeft wordt er wel weer een significant slechtere kwaliteit van leven gezien (p=0.018) (zie tabel 10). Bonferroni Sig. Geen dyskinesieën 0.636 Geen responsfluctuaties 0.000* Geen beide 0.018* Tabel 10: Bonferroni Post-Hoc test met als afhankelijke variabele de PDQ-SI.. *=α<0.05 20

In een lineair regressie model is te zien dat alle complicaties samen (peak-dose dyskinesieën, bifasische hyperkinesieën, wearing-off, onvoorspelbare dyskinesieën en freezing) voor 20,4% (r-square 0.204) de variantie in PDQ-SI bepalen. Hiervan hebben wearing-off en freezing de meeste invloed (respectievelijk beta-waarden van 0,291 en 0,314). Zij zijn significante voorspellers (zie tabel 11). Beta-coëfficient t-waarde Sig. Peak-dose dyskinesieën -0.065-0.905 0.367 Bifasische hyperkinesieën 0.129 1.798 0.074 Wearing-off 0.291 4.491 0.000* Onvoorspelbare dyskinesieën -0.075-1.085 0.027* Freezing 0.314 4.660 0.000* Tabel 11: Multivariate analyse met PDQ-SI als afhankelijke variabele. *=α<0.05 5. Discussie 5.1 Impact van voorspelbare en onvoorspelbare complicaties op kwaliteit van leven Het hoofddoel van de studie was om te kijken of de kwaliteit van leven verschilt tussen groepen patiënten die ingedeeld zijn op basis van aan- en afwezigheid van voorspelbare dan wel onvoorspelbare motorische complicaties. In onze studiepopulatie bleek groep 1, de groep zonder motorische complicaties, een betere kwaliteit van leven te hebben dan de groepen 2 en 3, de groepen mét motorische complicaties. Of deze motorische complicaties voorspelbaar of onvoorspelbaar optraden (verschil tussen groep 2 en 3) bleek geen significant effect te hebben op kwaliteit van leven. Dit betekent dus dat bij het optreden van de motorische complicaties de kwaliteit van leven daalt, maar dat de progressie van de complicaties, van voorspelbaar naar onvoorspelbaar, geen verder negatief effect heeft op de kwaliteit van leven. De uitkomst dat motorische complicaties een negatieve voorspeller zijn van kwaliteit van leven is in overeenstemming met de onderzoeken van Chapuis(3) en Dodel(11). Het feit dat de onvoorspelbaarheid van de complicaties geen invloed heeft op kwaliteit van leven is een nieuwe bevinding. In het multivariate model 1 en 2 zien we dat de invloed van voorspelbare complicaties groot is op kwaliteit van leven. Dit effect blijft ook wanneer je corrigeert voor variabelen die zelf een sterke invloed hebben volgens de univariate analyse (balansproblemen, stemmingsproblemen en ziekteduur). De onvoorspelbare complicaties hebben geen significante bijdrage in deze modellen. Wanneer er in model 3 niet gecorrigeerd wordt voor variabele ziekteduur zie je ineens wel een significante impact van onvoorspelbare complicaties op kwaliteit van leven. Ziekteduur is een potentiële confounder. Ziekteduur hangt namelijk samen met de ontwikkeling van motorische complicaties. Hoe langer het bestaan van de ziekte hoe groter de kans op ontwikkeling van deze complicaties. Aan de andere kant heeft ziekteduur ook invloed op de kwaliteit van leven. Deze invloed kun je in twee aspecten opdelen. Het langer hebben van de ziekte kan een negatieve invloed hebben op de kwaliteit van leven. Aan de andere kant kan een langere ziekteduur samenhangen met progressie van de ziekte. In ons geval willen we wel corrigeren met dat eerste aspect van de ziekteduur, maar niet voor de progressie van de ziekte, omdat dat weer samenhangt met de ontwikkeling van motorische complicaties. Daarom hebben we ervoor gekozen om twee verschillende modellen te maken en te kijken wat de invloed is van de ziekteduur. We zien dat wanneer je corrigeert voor ziekteduur voorspelbare motorische complicaties wel een significante invloed hebben op kwaliteit van leven maar onvoorspelbare complicaties niet. Wanneer je niet corrigeert voor ziekteduur hebben ook de onvoorspelbare complicaties een significante invloed op kwaliteit van leven. Onvoorspelbare complicaties zitten dus verweven in het begrip ziekteduur. 21

Dit zie je ook in tabel 2 met groepkarakteristieken, waar je ziet dat groep 3, met de onvoorspelbare complicaties, de langste ziekteduur hebben. Voorspelbare complicaties hebben wel een eigen effect, als er gecorrigeerd is voor de ziekteduur, zoals te zien is in de modellen 1 en 2. De stap van geen complicaties naar voorspelbare complicaties is blijkbaar groter dan de stap van voorspelbare complicaties naar onvoorspelbare complicaties. Dit zie je ook telkens terug in de vergelijkingen tussen groep 1-2, 1-3 en 2-3 in de zeven domeinen, waarbij er bij geen van de zeven domeinen significant verschil was tussen groep 2 en 3. De kwaliteit van leven daalt dus niet significant verder wanneer de motorische complicaties verergeren van voorspelbaar naar onvoorspelbaar. Oftewel, de verslechtering van kwaliteit van leven wordt al besloten in een vroeg stadium van motorische complicaties, wanneer ze nog voorspelbaar optreden. Dit is vooral een belangrijke conclusie als je kijkt naar de behandeling van dyskinesieën en responsfluctuaties. Wat we zien in medicatiegebruik is dat in zowel groep 2 als groep 3 vaker gebruik wordt gemaakt van een dopamine-agonist, de MAO-B remmer de COMT-remmer en amantadine. Dit is overeenkomstig met de behandelstrategie van motorische complicaties volgens de richtlijnen(7). In onze studiepopulatie zijn er 7 patiënten die Duodopa gebruiken, 2 met Apomorfine en slechts één patiënt met DBS. Van deze tweedelijns behandelingen is aangetoond dat ze de kwaliteit van leven kunnen verbeteren bij patiënten met motorische complicaties(16-18,21). Tweedelijnsbehandelingen komen volgens de huidige richtlijnen pas in beeld wanneer de motorische complicaties onvoorspelbaar en dagelijks voorkomen.(1) Uit onderzoek van de Earlystim groep blijkt dat DBS ook effectief is in het verbeteren van de kwaliteit van leven bij patiënten in een vroeger stadium met motorische complicaties.(21) Alhoewel hier nog meer onderzoek vereist is, blijkt uit ons onderzoek dat de grootste verslechtering van kwaliteit van leven al plaatsvindt bij het optreden van de voorspelbare complicaties. Hieruit kan worden afgeleid dat het mogelijk al zinvol is om de tweedelijnsbehandelingen eerder in het traject aan te bieden, en niet te wachten tot de complicaties onvoorspelbaar worden. 5.2 Impact van complicaties op de afzonderlijke domeinen van PDQ-39 Als we in ons onderzoek kijken naar de afzonderlijke domeinen van de PDQ-39 zien we dat in de domeinen mobiliteit, ADL, emotioneel welzijn, stigmatisering, communicatie en lichamelijk ongemak ook significant slechtere uitkomsten worden gescoord in de gecompliceerde groepen. De slechtste scores zien we in elke groep bij mobiliteit en lichamelijk ongemak. Opvallend is dus dat de slechtste scores gezien worden bij de motorische domeinen van de PDQ-39. We zien ook dat voor de domeinen mobiliteit, ADL en lichamelijk ongemak de verschillen tussen groep 1 en 2 en groep 1 en 3 het grootst zijn. De motorische complicaties hebben dus veel invloed op deze motorische domeinen. In het onderzoek van Chapuis et al (2004) wordt dit resultaat ook gevonden.(3) Voor het domein sociale steun en cognitie zien we dat er geen verschil is tussen de groepen. Op het domein sociale steun wordt het laagst gescoord en dus de beste kwaliteit van leven aangegeven. Ook het domein stigmatisering heeft de laagste scores op de PDQ-39 en dus de beste kwaliteit van leven. De scores van stigmatisering verschillen wel significant tussen de groepen, en ook op het oog zie je dat de gemiddelde score snel oploopt in de groepen van 19.4 naar 27.8 en 26.8 in groep 2 en 3. De aanwezigheid van motorische complicaties lijkt dus effect te hebben op hoe patiënten ervaren dat andere mensen naar hen kijken. Dit zelfde effect in de domeinen sociale steun en stigmatisering zien we ook bij het onderzoek van Schrag et al (2000). (34) Zij concluderen ook dat sociale steun niet veel wordt beïnvloed door ernst van de ziekte. 22

5.3 Verschil van impact tussen de verschillende motorische complicaties Als we kijken naar onze subvraag komen in onze studiepopulatie de responsfluctuaties (wearing-off (40.8%) en freezing (73.5%)) meer voor dan de dyskinesieën (bifasische hyperkinesieën (6.1%), peak-dose dyskinesieën (6.1%) en onvoorspelbare dyskinesieën (53.1%)). Deze bevinding komt overeen met voorgaande onderzoeken, zoals van Hechtner, Schrag en Chapuis en collega s (3, 24, 27). Uit ons onderzoek blijkt dat de responsfluctuaties een grotere invloed hebben op kwaliteit van leven dan dyskinesieën alleen. Het negatieve effect van responsfluctuaties is te verklaren door het vaak onvoorspelbare optreden van de off-fase. Dit maakt een patiënt onzeker en kan leiden tot het opgeven van activiteiten die de patiënt daarvoor vaak uitvoerde. Dyskinesieën kunnen minder invaliderend zijn omdat dyskinesieën vaak in de on-fase van de ziekte voorkomen. Er is dan wel sprake van overbewegelijkheid, maar een patiënt kan wel bijvoorbeeld doorgaan met lopen en praten terwijl bij wearing-off en freezing stijfheid optreedt waarbij de normale motoriek niet meer mogelijk is. In eerder onderzoek van Hechtner et al wordt ook gevonden dat responsfluctuaties een sterk negatief effect hebben op de kwaliteit van leven maar dat dyskinesieën geen effect lijken te hebben. (24) Er zijn zelfs onderzoeken die dyskinesieën met een betere kwaliteit van leven associëren.(13) Het hebben van alleen dyskinesieën zou dus geen indicatie hoeven te zijn voor verdere behandeling met tweedelijnstherapie. 5.4 De invloed van leeftijd en ziekteduur Een opvallende bevinding in dit onderzoek is dat dat de leeftijd in de drie groepen ongeveer gelijk is (respectievelijk 73, 71, 74.) terwijl de ziekteduur per groep toeneemt (4.9, 6.8, 11.2). Dat de ziekteduur per groep oploopt is iets dat past bij de ontwikkeling van motorische complicaties. Maar je verwacht dat de ziekteduur samen op zou lopen met de leeftijd per groep, hoe ouder de patiënt is hoe langer de ziekteduur. Een aanname kan zijn dat iemand waarbij de ziekte is ontwikkeld tot de gecompliceerde fase met motorische complicaties langer ziek is en dus ouder is. Dit lijkt echter niet zo te zijn in onze studiepopulatie. Wat dus wel van invloed zou kunnen zijn is de leeftijd waarop de ziekte is begonnen. In groep 1 is de gemiddelde leeftijd 73 maar de ziekteduur 4,9 jaar. Het lijkt er dus op dat de gemiddelde leeftijd waarop de ziekte begonnen is, in groep 1 68 jaar is. In groep 2 is dat 64 jaar en in groep 3 63 jaar. Uit onderzoek van Knipe et al komt naar voren dat een jongere leeftijd waarop de ziekte van Parkinson begint een belangrijke voorspeller is van slechtere kwaliteit van leven.(41) In hun onderzoek lijkt dat samen te hangen met meer depressieve stemming in deze groep. In onze studiepopulatie zien we ook meer stemmingsproblemen in groep 2 en 3 dan in groep 1. Sowieso zijn stemmingsproblemen een belangrijke voorspeller van kwaliteit van leven.(31) Maar wanneer we corrigeren voor stemming is er nog steeds een significant effect van de motorische complicaties te zien op de kwaliteit van leven. Uit onderzoek van Grandas(28) blijkt daarnaast ook dat de leeftijd waarop de ziekte van Parkinson begonnen is een belangrijke risicofactor is voor het ontwikkelen van motorische complicaties. Patiënten waarop de diagnose ziekte van Parkinson op jonge leeftijd (<50) is gesteld, hebben een grotere kans op motorische complicaties. De jongere leeftijd waarop de ziekte van Parkinson begint die we in groep 2 en 3 zien kan dus ook een karakteristiek zijn van de groep met motorische complicaties. 23

5.5 Kracht en limitaties van de studie De kracht van de studie is dat het gaat om een groep Parkinson patiënten uit een perifere kliniek die representatief is voor Parkinson patiënten in Nederland. De studiegroep is groot (284) met allerlei verschillende leeftijden (van 44 tot 91 jaar) en heeft een groot verschil in ziekteduur (1 tot 25 jaar). Daarnaast is het tot nu toe het enige onderzoek waarin duidelijk onderscheid wordt gemaakt tussen voorspelbare en onvoorspelbare motorische complicaties. Uit de reacties van Parkinson patiënten die bij dit onderzoek zijn benaderd, blijkt dat ze de aandacht voor kwaliteit van leven zelf ook belangrijk vinden. Dat bleek ook wel uit de hoge respons (75%). Er zijn wel een aantal kanttekeningen te plaatsen bij het onderzoek, voornamelijk met betrekking tot de keuze van de variabelen. De variabelen gebruikt in ons onderzoek zijn: leeftijd, geslacht, ziekteduur, balansproblemen, vallen, fracturen, stemmingsproblemen, Parkinsondementie, tremor, voorspelbare en onvoorspelbare motorische complicaties. Uit ons 1 e multivariate analyse model blijkt dat al deze variabelen samen 36,8% van de variantie in kwaliteit van leven verklaren. Dit is op zich een goede score maar het zegt ons ook gelijk dat er nog veel meer variabelen zijn die meespelen als voorspeller van de kwaliteit van leven. De variabelen leeftijd, geslacht en ziekteduur zijn gekozen om een goede beschrijving te kunnen maken tussen de groepen die we hebben vergeleken. Andere demografische gegevens zoals burgerlijke staat, opleidingsniveau en beroep hebben we niet meegenomen in dit onderzoek. We hebben hiervoor gekozen omdat deze gegevens niet bekend zijn in het dossier. Daarnaast gaat het om een relatief oudere patiëntenpopulatie, waarbij vooral beroep en opleidingsniveau niet meer zo belangrijk zijn in het leven van deze patiënten. De burgerlijke staat (getrouwd, alleenstaand, weduwe) wordt indirect bekeken via de PDQ-39 vragenlijst. In het domein sociale steun moet namelijk de vraag beantwoord worden of de steun van partner voldoende was. Hier kan ook worden aangegeven dat er geen partner is. In eerste instantie hebben we nagedacht of Parkinsondementie een exclusiecriteria moest worden in dit onderzoek. Maar gaandeweg het onderzoek bleek dat er vele gradaties zijn binnen PDD. Patiënten met lichte cognitieve achteruitgang bleken nog goed een oordeel te kunnen geven over hun motorische problemen en de kwaliteit van leven. Patiënten waarbij de cognitie een groot probleem was geworden bleken vaak al zelf, of via familie of verzorgers, van deelname te hebben afgezien. Daarom hebben we ervoor gekozen om dit als variabele op te nemen, en niet als exclusiecriteria. Het ging uiteindelijk om 16 patiënten. De aanwezigheid van PDD bleek niet tussen de groepen te verschillen, wel bleek uit de univariate analyse dat PDD een significant verlagend effect op de kwaliteit van leven heeft. Uit onderzoeken naar factoren die van invloed zijn op de kwaliteit van leven bij de ziekte van Parkinson kwamen stemmingsproblemen vaak als grootste factor uit de bus. Deze variabele was dus belangrijk om mee te nemen in ons onderzoek, om eventueel later voor te kunnen corrigeren. Twee belangrijke variabelen die we missen in het onderzoek zijn ernst van de ziekte en comorbiditeit. Ernst van de ziekte wordt in veel onderzoeken als parameter meegenomen. Een schaal die vaak gebruikt wordt is de Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS). De UPDRS score is een momentopname en kan daarom erg verschillen tussen on- en off-fases. Wij hebben ervoor gekozen om niet specifiek de ernst van de ziekte te scoren maar ons puur te richten op de motorische complicaties en daarbij een aantal motorische variabelen zoals tremor en balansstoornissen. Comorbiditeit hebben we ook niet meegenomen als variabele. Dit terwijl comorbiditeit wel een belangrijke invloed kan hebben op kwaliteit van leven. Patiënten met de ziekte van Parkinson zijn vaak ouder, en daarmee is er vaak ook meer kans op comorbiditeit. We zien dat de leeftijd in onze drie groepen nauwelijks verschilt. 24

Een aanname die we daarbij gedaan hebben is dat de comorbiditeit in de groepen ongeveer gelijk zal zijn. Een ander belangrijk argument waarom we comorbiditeit niet meegenomen hebben is dat de PDQ-39 een ziektespecifieke vragenlijst is. Er is aan de patiënten gevraagd de vragenlijst in te vullen met alleen de ziekte van Parkinson als beïnvloedende factor. Maar we zijn ons bewust van het feit dat de invloed van andere ziekten niet goed uit de uitslag te halen is. Een ander probleem aan dit vragenlijstonderzoek is dat we geen zicht hebben of de patiënten de vragenlijst in een on- of off fase hebben ingevuld. Vanzelfsprekend kan dit invloed hebben op de score die patiënten aangeven. 5.6 Suggesties voor verder onderzoek Naar aanleiding van ons onderzoek zijn er een aantal suggesties voor verder onderzoek te bedenken. In eerste instantie zullen er meer grote onderzoeken moeten plaatsvinden die onderscheid maken tussen voorspelbare en onvoorspelbare motorische complicaties die ons resultaat kunnen versterken. Zoals al eerder genoemd kan dit resultaat er voor zorgen dat er misschien in de toekomst eerder gestart kan worden met tweedelijnsbehandeling. Zoals boven beschreven staat is er al een studie geweest die aantoont dat DBS effectief is in een eerder stadium (21). Maar er zal wel eerst verder onderzoek moeten worden gedaan naar de effectiviteit van DBS, Apomorfine en Duodopa in een eerder stadium van de ziekte. 6. Conclusie Uit ons onderzoek blijkt dat patiënten met de ziekte van Parkinson die in de gecompliceerde fase van hun ziekte zitten, met motorische complicaties zoals responsfluctuaties en dyskinesieën, een slechtere kwaliteit van leven hebben dan patiënten in de ongecompliceerde fase. Hierin hebben responsfluctuaties een negatiever effect op de kwaliteit van leven dan dyskinesieën. Of deze complicaties voorspelbaar of onvoorspelbaar optreden heeft geen invloed op de kwaliteit van leven bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Deze conclusie kan gevolgen hebben voor de behandeling van motorische complicaties. In de toekomst zou dat betekenen dat het optreden van motorische complicaties eerder in de ziekte behandeld dienen te worden. 7. Dankwoord Allereerst wil ik de patiënten van het Medische Centrum Leeuwarden met de ziekte van Parkinson bedanken die in grote getalen de kwaliteit van leven vragenlijst hebben ingevuld en zo hebben bijgedragen aan mijn onderzoek. Verder wil ik dr B. van Harten, neuroloog, bedanken voor de enthousiaste en betrokken begeleiding. Door het (bijna) wekelijkse overleg kon ik elke keer weer een stapje verder komen tot dit eindresultaat. Epidemioloog Nic Veeger wil ik graag bedanken voor het meedenken met de onderzoeksopzet en de statistiek. Als laatste wil ik mijn medewetenschappers van het MCL bedanken voor de uitwisselingsovereenkomst van informatie en de nodige koffiepauzes. 25

8. Referentielijst (1) Bloem B, van Laar T, Keus S, de Beer H, Poot E, Buskens E, et al. Multidisciplinaire richtlijn Ziekte van Parkinson. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications; 2010. (2) Damiano AM, McGrath MM, Willian MK, Snyder CF, LeWitt PA, Reyes PF, et al. Evaluation of a measurement strategy for Parkinson's disease: assessing patient health-related quality of life. Qual Life Res 2000 Feb;9(1):87-100. (3) Chapuis S, Ouchchane L, Metz O, Gerbaud L, Durif F. Impact of the motor complications of Parkinson's disease on the quality of life. Mov Disord 2005 Feb;20(2):224-230. (4) den Oudsten B, de Vries J. Kwaliteit van leven bij patiënten met de ziekte van Parkinson: Een kritische evaluatie. Gedrag en Gezondheid 2006;34:164-173. (5) Etiology and pathogenesis of Parkinson disease Available at: http://www.uptodate.com/contents/etiology-and-pathogenesis-of-parkinsondisease?source=search_result&search=parkinson+disease&selectedtitle=4~150. Accessed 10/1/2014, 2014. (6) Rodriguez-Oroz MC, Jahanshahi M, Krack P, Litvan I, Macias R, Bezard E, et al. Initial clinical manifestations of Parkinson's disease: features and pathophysiological mechanisms. Lancet Neurol 2009 Dec;8(12):1128-1139. (7) Antiparkinsonmiddelen Farmacotherapeutisch Kompas Available at: http://www.farmacotherapeutischkompas.nl/inleidendeteksten/i/inl antiparkinsonmiddelen.asp#g20. Accessed 10/2/2014, 2014. (8) Gelb DJ, Oliver E, Gilman S. Diagnostic criteria for Parkinson disease. Arch Neurol 1999 Jan;56(1):33-39. (9) Muller B, Assmus J, Larsen JP, Haugarvoll K, Skeie GO, Tysnes OB, et al. Autonomic symptoms and dopaminergic treatment in de novo Parkinson's disease. Acta Neurol Scand 2013 Apr;127(4):290-294. (10) Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, Lolk A, Kragh-Sorensen P. Prevalence and characteristics of dementia in Parkinson disease: an 8-year prospective study. Arch Neurol 2003 Mar;60(3):387-392. (11) Dodel RC, Berger K, Oertel WH. Health-related quality of life and healthcare utilisation in patients with Parkinson's disease: impact of motor fluctuations and dyskinesias. Pharmacoeconomics 2001;19(10):1013-1038. (12) Holloway RG, Shoulson I, Fahn S, Kieburtz K, Lang A, Marek K, et al. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: a 4-year randomized controlled trial. Arch Neurol 2004 Jul;61(7):1044-1053. (13) Marras C, Lang A, Krahn M, Tomlinson G, Naglie G, Parkinson Study Group. Quality of life in early Parkinson's disease: impact of dyskinesias and motor fluctuations. Mov Disord 2004 Jan;19(1):22-28. (14) Stacy M, Galbreath A. Optimizing long-term therapy for Parkinson disease: levodopa, dopamine agonists, and treatment-associated dyskinesia. Clin Neuropharmacol 2008 Jan-Feb;31(1):51-56. 26

(15) Nutt JG, Wooten GF. Clinical practice. Diagnosis and initial management of Parkinson's disease. N Engl J Med 2005 Sep 8;353(10):1021-1027. (16) Colzi A, Turner K, Lees AJ. Continuous subcutaneous waking day apomorphine in the long term treatment of levodopa induced interdose dyskinesias in Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998 May;64(5):573-576. (17) Nyholm D, Nilsson Remahl AI, Dizdar N, Constantinescu R, Holmberg B, Jansson R, et al. Duodenal levodopa infusion monotherapy vs oral polypharmacy in advanced Parkinson disease. Neurology 2005 Jan 25;64(2):216-223. (18) Deuschl G, Schade-Brittinger C, Krack P, Volkmann J, Schafer H, Botzel K, et al. A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson's disease. N Engl J Med 2006 Aug 31;355(9):896-908. (19) Dewey RB,Jr, Hutton JT, LeWitt PA, Factor SA. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of subcutaneously injected apomorphine for parkinsonian off-state events. Arch Neurol 2001 Sep;58(9):1385-1392. (20) Clarke CE, Worth P, Grosset D, Stewart D. Systematic review of apomorphine infusion, levodopa infusion and deep brain stimulation in advanced Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord 2009 Dec;15(10):728-741. (21) Schuepbach WM, Rau J, Knudsen K, Volkmann J, Krack P, Timmermann L, et al. Neurostimulation for Parkinson's disease with early motor complications. N Engl J Med 2013 Feb 14;368(7):610-622. (22) Antonini A, Tolosa E. Apomorphine and levodopa infusion therapies for advanced Parkinson's disease: selection criteria and patient management. Expert Rev Neurother 2009 Jun;9(6):859-867. (23) Chaudhuri KR, Rizos A, Sethi KD. Motor and nonmotor complications in Parkinson's disease: an argument for continuous drug delivery? J Neural Transm 2013 Sep;120(9):1305-1320. (24) Hechtner MC, Vogt T, Zollner Y, Schroder S, Sauer JB, Binder H, et al. Quality of life in Parkinson's disease patients with motor fluctuations and dyskinesias in five European countries. Parkinsonism Relat Disord 2014 Sep;20(9):969-974. (25) Motor fluctuations and dyskinesia in Parkinson disease Available at: http://www.uptodate.com/contents/motor-fluctuations-and-dyskinesia-in-parkinsondisease?source=related_link. Accessed 12/23/2014, 2014. (26) Hauser RA, McDermott MP, Messing S. Factors associated with the development of motor fluctuations and dyskinesias in Parkinson disease. Arch Neurol 2006 Dec;63(12):1756-1760. (27) Schrag A, Quinn N. Dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's disease. A communitybased study. Brain 2000 Nov;123 ( Pt 11)(Pt 11):2297-2305. (28) Grandas F, Galiano ML, Tabernero C. Risk factors for levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease. J Neurol 1999 Dec;246(12):1127-1133. (29) Bonomi AE, Patrick DL, Bushnell DM, Martin M. Validation of the United States' version of the World Health Organization Quality of Life (WHOQOL) instrument. J Clin Epidemiol 2000 Jan;53(1):1-12. 27

(30) Soh SE, Morris ME, McGinley JL. Determinants of health-related quality of life in Parkinson's disease: a systematic review. Parkinsonism Relat Disord 2011 Jan;17(1):1-9. (31) Marras C, McDermott MP, Rochon PA, Tanner CM, Naglie G, Lang AE, et al. Predictors of deterioration in health-related quality of life in Parkinson's disease: results from the DATATOP trial. Mov Disord 2008 Apr 15;23(5):653-9; quiz 776. (32) Kwaliteit van leven: Wat is de relatie met ziekten en determinanten? - Nationaal Kompas Volksgezondheid. 2014; Available at: http://www.nationaalkompas.nl/gezondheid-enziekte/functioneren-en-kwaliteit-van-leven/kwaliteit-van-leven/wat-is-de-relatie-met-ziekten-endeterminanten/. Accessed 10/7/2014. (33) Den Oudsten BL, Van Heck GL, De Vries J. Quality of life and related concepts in Parkinson's disease: a systematic review. Mov Disord 2007 Aug 15;22(11):1528-1537. (34) Schrag A, Jahanshahi M, Quinn N. How does Parkinson's disease affect quality of life? A comparison with quality of life in the general population. Mov Disord 2000 Nov;15(6):1112-1118. (35) Martinez-Martin P, Rodriguez-Blazquez C, Kurtis MM, Chaudhuri KR, NMSS Validation Group. The impact of non-motor symptoms on health-related quality of life of patients with Parkinson's disease. Mov Disord 2011 Feb 15;26(3):399-406. (36) Marinus J, Ramaker C, van Hilten JJ, Stiggelbout AM. Health related quality of life in Parkinson's disease: a systematic review of disease specific instruments. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002 Feb;72(2):241-248. (37) Pechevis M, Clarke CE, Vieregge P, Khoshnood B, Deschaseaux-Voinet C, Berdeaux G, et al. Effects of dyskinesias in Parkinson's disease on quality of life and health-related costs: a prospective European study. Eur J Neurol 2005 Dec;12(12):956-963. (38) Siderowf A, Ravina B, Glick HA. Preference-based quality-of-life in patients with Parkinson's disease. Neurology 2002 Jul 9;59(1):103-108. (39) Schrag A, Selai C, Jahanshahi M, Quinn NP. The EQ-5D--a generic quality of life measure-is a useful instrument to measure quality of life in patients with Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000 Jul;69(1):67-73. (40) Peto V, Jenkinson C, Fitzpatrick R. PDQ-39: a review of the development, validation and application of a Parkinson's disease quality of life questionnaire and its associated measures. J Neurol 1998 May;245 Suppl 1:S10-4. (41) Knipe MD, Wickremaratchi MM, Wyatt-Haines E, Morris HR, Ben-Shlomo Y. Quality of life in young- compared with late-onset Parkinson's disease. Mov Disord 2011 Sep;26(11):2011-2018. 28

Bijlage 1 PDQ-39 Kwaliteit van leven vragenlijst - Belangrijk is dat u alleen, zonder hulp van anderen, de vragenlijst in moet vullen. - Alle vragen gaan over de periode van afgelopen maand - Alle vragen gaan over de gevolgen van de ziekte van Parkinson - Er is maar 1 antwoord per vraag mogelijk. - Vergeet niet uw naam en geboortedatum hieronder in te vullen. Naam: Geboortedatum: 29

30

31

32

33

Bijlage 2 Voorbeeld van de database 34