1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Ciprofloxacine Sandoz 250 mg, filmomhulde tabletten Ciprofloxacine Sandoz 500 mg, filmomhulde tabletten Ciprofloxacine Sandoz 750 mg, filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Ciprofloxacine Sandoz 250 mg, filmomhulde tabletten 1 filmomhulde tablet bevat: 250 mg ciprofloxacine (als hydrochloridemonohydraat) Ciprofloxacine Sandoz 500 mg, filmomhulde tabletten 1 filmomhulde tablet bevat: 500 mg ciprofloxacine (als hydrochloridemonohydraat) Ciprofloxacine Sandoz 750 mg, filmomhulde tabletten 1 filmomhulde tablet bevat:750 mg ciprofloxacine (als hydrochloridemonohydraat). Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet Ciprofloxacine Sandoz 250 mg, filmomhulde tabletten: wit, rond, breukstreep aan een kant, afdruk cip 250 Ciprofloxacine Sandoz 500 mg, filmomhulde tabletten: wit, langwerpig, breukstreep aan beide kanten, afdruk cip 500 Ciprofloxacine Sandoz 750 mg, filmomhulde tabletten: wit, langwerpig, breukstreep aan beide kanten, afdruk cip 750 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische Indicaties Volwassenen: Behandeling van infecties veroorzaakt door pathogenen die gevoelig zijn voor ciprofloxacine, zoals: infecties van: de luchtwegen. Ciprofloxacin kan geïndiceerd zijn voor de behandeling van een pneumonie veroorzaakt door gramnegatieve pathogenen. Bij een ambulant behandelde pneumokokkenpneumonie is Ciprofloxacin niet de eerste keuze. 1 / 15
de urinewegen: acute ongecompliceerde cystitis, gecompliceerde infecties en pyelonefritis de genitale organen, met inbegrip van acute, ongecompliceerde gonorroe, prostatitis Ernstige bacteriële enteritis Ernstige infecties van de huid en de weke delen veroorzaakt door gramnegatieve bacteriën Osteomyelitis veroorzaakt door gramnegatieve bacteriën Ernstige systemische infecties veroorzaakt door gramnegatieve bacteriën: bv. septikemie, peritonitis (in geval van peritonitis moet het anaerobe compartiment worden gedekt door een ander antibacterieel middel (zoals metronidazol), infecties bij immunogecompromitteerde patiënten. Kinderen en adolescenten: Acute pulmonale exacerbatie van mucoviscidose bij kinderen en adolescenten (5-17 jaar) veroorzaakt door Pseudomonas aeruginosa. Ciprofloxacine wordt niet aanbevolen voor andere indicaties in die leeftijdsgroep. Er moet rekening worden gehouden met de officiële richtlijnen voor een geschikt gebruik van antibacteriële middelen. 4.2 Dosering en wijze van toediening De dosering van ciprofloxacine-tabletten wordt bepaald door de ernst en het type infectie, de gevoeligheid van de oorzakelijke kiem(en) en de leeftijd, het gewicht en de nierfunctie van de patiënt. De behandeling kan worden gestart met tabletten of intraveneuze injectie, naargelang van de toestand van de patiënt. De volgende aanbevelingen voor de dosering worden geleverd als richtlijn en verwijzen enkel naar orale toediening (bemerk dat verschillende doseringsaanbevelingen de intraveneuze toediening van ciprofloxacine betreffen). Volwassenen: de aanbevolen dosering bij volwassenen is 100-750 mg tweemaal daags. Luchtweginfecties: 250-500 mg tweemaal daags Gebruikelijke duur van de behandeling: 7-14 dagen Urineweginfecties: acute, ongecompliceerde cystitis bij vrouwen: 100 mg - 250 mg tweemaal daags. Gebruikelijke duur van de behandeling: 3 dagen. gecompliceerde infecties en pyelonefritis: 250-500 mg tweemaal daags. Gebruikelijke duur van de behandeling: 7-14 dagen Prostatitis: 500 mg tweemaal daags. Gebruikelijke duur van de behandeling: tot 28 dagen Gonorroe: 2 / 15
acute, ongecompliceerde: 250-500 mg. Gebruikelijke duur van de behandeling: een enkele dosis. Ernstige bacteriële enteritis: 500 mg tweemaal daags. Gebruikelijke duur van de behandeling: 3-7 dagen. Huid- en wekedeleninfecties: 500 mg tweemaal daags. Gebruikelijke duur van de behandeling: 5-10 dagen Osteomyelitis: 500 mg tweemaal daags. Gebruikelijke duur van de behandeling 4 tot 6 weken of langer Ernstige systemische infecties: 500-750 mg tweemaal daags Bij bijzonder ernstige, levensbedreigende infecties - vooral infecties door Pseudomonas, stafylokokken en streptokokken, bv. osteomyelitis, septikemie, streptokokkenpneumonie, recidiverende opflakkeringen van infectie bij mucoviscidosepatiënten, ernstige huid- en wekedeleninfecties of peritonitis - is de aanbevolen dosering 750 mg ciprofloxacine tweemaal daags. Oudere patiënten: Oudere patiënten moeten een dosering krijgen die afhangt van de ernst van de stoornis en de creatinineklaring. Kinderen en adolescenten (5-17 jaar): Acute pulmonale exacerbatie van mucoviscidose veroorzaakt door Pseudomonas aeruginosa: 40 mg/kg/24 uur verdeeld over twee giften, dus 20 mg/kg tweemaal daags (maximum 1.500 mg per dag). Gebruikelijke duur van de behandeling: 10-14 dagen. Andere indicaties: niet aanbevolen. Verminderde nier- of leverfunctie Volwassenen: 1. Verminderde nierfunctie Creatinineklaring: 31 tot 60 ml/min/1,73 m 2 (serumcreatinineconcentratie: 120-170 µmol/l (1,4-1,9 mg/dl): Maximumdosering 1.000 mg per dag Creatinineklaring 30 ml/min/1,73 m 2 (serumcreatinineconcentratie 175 µmol/l ( 2,0 mg/dl): Maximumdosering 500 mg* per dag. * Bij patiënten met een ernstige infectie en ernstige nierinsufficiëntie kan een eenheidsdosis van 750 mg worden gegeven. De patiënten moeten echter zorgvuldig worden gemonitord. Monitoring van de concentraties van het geneesmiddel in het bloed is de betrouwbaarste basis voor aanpassing van de dosering. De toedieningsintervallen zijn dezelfde als bij patiënten met een normale nierfunctie. 2. Verminderde nierfunctie en hemodialyse Aanbevolen dosering: 500 mg per dag toegediend als een enkele dosis na hemodialyse. Monitoring van de concentraties van het geneesmiddel in het bloed is de betrouwbaarste basis voor aanpassing van de dosering. 3 / 15
3. Verminderde nierfunctie en continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD) Aanbevolen dosering: 500 mg per dag toegediend als een enkele dosis na CAPD. Monitoring van de concentraties van het geneesmiddel in het bloed is de betrouwbaarste basis voor aanpassing van de dosering. Verminderde leverfunctie Aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk bij lichte tot matige leverinsufficiëntie, maar kan noodzakelijk zijn bij ernstige leverinsufficiëntie. Monitoring van de concentraties van het geneesmiddel in het bloed is de betrouwbaarste basis voor aanpassing van de dosering. Verminderde nier- en leverfunctie Aanpassing van de dosering zoals onder 1, met monitoring van de serumciprofloxacineconcentraties. Kinderen en adolescenten (5-17 jaar): De dosering bij kinderen met een verminderde nier- en leverfunctie werd niet onderzocht. Wijze van toediening De tabletten moeten met vloeistof worden ingeslikt. Ze kunnen om het even wanneer worden ingenomen, ongeacht de maaltijden. Inname op een lege maag versnelt de absorptie van werkzaam bestanddeel. Zuivelproducten met een hoog calciumgehalte (melk, yoghurt) kunnen de absorptie van ciprofloxacine verminderen (zie rubriek 4.5). Duur van de behandeling De duur van de behandeling hangt af van de ernst van de stoornis en van het klinische en bacteriologische verloop. In principe moet de behandeling nog minstens 3 dagen worden voortgezet nadat de lichaamstemperatuur normaal is geworden of de klinische symptomen zijn verdwenen. 4.3 Contra-indicaties Ciprofloxacine mag niet worden gebruikt in geval van overgevoeligheid voor ciprofloxacine of een van de hulpstoffen of andere chemotherapeutische middelen van het chinolontype. Zwangerschap, borstvoeding (zie rubriek 4.6) Bij patiënten met een voorgeschiedenis van peesaandoeningen door toediening van een fluorochinolon (zie rubriek 4.4). Bij patiënten die tevens tizanidine krijgen. Kinderen en groter wordende adolescenten (5-17 jaar), gecontra-indiceerd, behalve voor de behandeling van acute pulmonale exacerbatie van mucoviscidose (zie rubrieken 4.1, 4.2 en 4.4). Kinderen jonger dan 5 jaar. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Gebruik bij patiënten met epilepsie en andere aandoeningen van het centrale zenuwstelsel (CZS): 4 / 15
Bij patiënten met epilepsie of andere letsels van het centrale zenuwstelsel (bv. verlaagde epilepsiedrempel, een voorgeschiedenis van stuipen, verminderde doorbloeding van de hersenen, veranderingen van de hersenstructuur of CVA) mag ciprofloxacine enkel worden gebruikt na zorgvuldig afwegen van de voordelen en de risico s, omdat de mogelijkheid van effecten op het centrale zenuwstelsel die patiënten een verhoogd risico doet lopen. In geval van epilepsieaanvallen moet de behandeling met ciprofloxacine worden stopgezet. Enkele mogelijke bijwerkingen, bv. depressie en psychose, kunnen leiden tot en werden waargenomen met een gedrag waarbij de patiënt zichzelf in gevaar bracht. Daarom moet de behandeling in die gevallen worden stopgezet. Ciprofloxacine kan ernstige, mogelijk fatale overgevoeligheidsreacties veroorzaken, die af en toe optreden na de initiële dosis (zie rubriek 4.8). De patiënten moeten de behandeling onmiddellijk stopzetten en contact opnemen met hun arts of een spoedgevallenarts, die de geschikte noodmaatregelen zal starten (bv. antihistaminica, corticosteroïden, sympathicomimetica en zo nodig beademing). Gevallen van levernecrose tot levensbedreigend leverfalen werden gerapporteerd met ciprofloxacine (zie rubriek 4.8). De patiënten moeten de raad krijgen om de behandeling stop te zetten en contact op te nemen met hun arts als er tekenen en symptomen van leverziekte verschijnen, zoals anorexie, geelzucht, donkere urine, jeuk of gevoelig abdomen. Kristallurie werd gerapporteerd bij gebruik van ciprofloxacine. Patiënten die ciprofloxacine krijgen, moeten goed worden gehydrateerd en overmatige alkalinisatie van de urine moet worden vermeden. Pseudomembraneuze colitis is een speciale vorm van enterocolitis die kan optreden met antibiotica (meestal veroorzaakt door Clostridium difficile). Als er een ernstige en persisterende diarree optreedt tijdens of na behandeling, moet de arts worden geraadpleegd, ook als Clostridium difficile enkel wordt vermoed, moet de toediening van ciprofloxacine onmiddellijk worden stopgezet en moet een geschikte behandeling worden gegeven. Er mogen geen geneesmiddelen worden gegeven die de peristaltiek afremmen. Patiënten met afwijkingen van de glucose-6-fosfaatdehydrogenaseactiviteit of een een familiale voorgeschiedenis van dergelijke afwijkingen vertonen een aanleg voor hemolytische reacties met chinolonen. Voorzichtigheid is dan ook geboden bij gebruik van ciprofloxacine bij die patiënten. Ciprofloxacine werd zelden in verband gebracht met fotosensibilisatie. Toch moeten de patiënten de raad krijgen om lange blootstelling aan zonlicht of UV-stralen te vermijden tijdens behandeling met ciprofloxacine. Als dat niet mogelijk is, moeten geschikte voorzorgsmaatregelen worden genomen. Tendinitis en/of peesruptuur (vooral van de achillespees) worden gezien bij behandeling met chinolonantibiotica. Die reacties worden vooral gezien bij oude patiënten en patiënten die worden behandeld met corticosteroïden. Bij de eerste tekenen van pijn of ontsteking moet de behandeling worden stopgezet en mag het aangetaste lidmaat geen gewicht meer dragen. Bij symptomen van de achillespees moet zorg worden gedragen om een ruptuur van beide pezen te voorkomen (d.w.z. gebruik van een atella voor beide achillespezen of ondersteuning van beide hielen) (zie rubriek 4.3). 5 / 15
Ecg-monitoring bij het starten van een behandeling met Ciprofloxacin is geïndiceerd bij patiënten met aandoeningen of een concomitante medicatie waarvan bekend is dat ze predisponeren tot torsade de pointes, omdat in de literatuur enkele gevallen zijn gerapporteerd van QT-verlenging met daardoor een risico op torsade de pointes. Doordat ciprofloxacine een zekere activiteit heeft tegen Mycobacterium tuberculosis, kunnen culturen van specimens verkregen tijdens behandeling met ciprofloxacine fout negatief zijn. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van ciprofloxacine bij patiënten met myasthenia gravis. Pediatrisch gebruik Het is bewezen dat ciprofloxacine een artropathie kan veroorzaken van gewichtdragende gewrichten van onrijpe dieren. Gegevens over de veiligheid van een gerandomiseerde, dubbelblinde studie van het gebruik van ciprofloxacine bij kinderen (Ciprofloxacin: n=335, gemiddelde leeftijd = 6,3 jaar; controlegroep: n=349, gemiddelde leeftijd = 6,2 jaar; spreiding = 1 tot 17 jaar) wezen op een incidentie van vermoede medicamenteuze artropathie (onderscheiden van gewrichtsgebonden klinische tekenen en symptomen) van respectievelijk 7,2% en 4,6% op dag 42. De incidentie van medicamenteuze artropathie na 1 jaar follow-up was respectievelijk 9,0% en 5,7%. De stijging van de vermoede medicamenteuze artropathie in de tijd was niet statistisch significant tussen de groepen. De behandeling mag enkel worden gestart na een zorgvuldige evaluatie van de voordelen en de risico s, gezien de mogelijke bijwerkingen op gewrichten en/of omgevend weefsel. Het gebruik van ciprofloxacine voor andere indicaties dan de behandeling van acute pulmonale exacerbatie van mucoviscidose veroorzaakt door een P. aeruginosa-infectie (kinderen van 5-17 jaar) en voor gebruik bij inhalatie-anthrax (na blootstelling) werd niet onderzocht in klinische studies en de klinische ervaring is beperkt. Als een mislukking van de therapie wordt vermoed bij de behandeling van Pseudomonas aeruginosa of Staphylococcus, moeten microbiologische studies worden overwogen om resistente pathogenen op te sporen. 4.5 Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Antacida, ijzer, zink, sucralfaat, calcium, didanosine, orale voedingsoplossingen, zuivelproducten De absorptie van ciprofloxacine vermindert bij gelijktijdige toediening van ijzer, zink, sucralfaat of antacida en sterk gebufferde geneesmiddelen die magnesium, aluminium of calcium bevatten. Dat geldt ook voor sucralfaat, antivirale middelen die gebufferde formuleringen van didanosine bevatten, orale voedingsoplossingen en grote hoeveelheden zuivelproducten (melk of vloeibare melkproducten zoals yoghurt). Daarom moet Ciprofloxacin worden toegediend ofwel 1 tot 2 uur voor of minstens 4 uur na de bovenvermelde producten. Die restrictie geldt niet voor H2-receptorantagonisten. THEOFYLLINE EN ANDERE XANTHINEDERIVATEN, CLOZAPINE, TACRINE, ROPINIROL, TIZANIDINE Ciprofloxacine remt CYP1A2 en kan dus de serumconcentraties verhogen van concomitant toegediende geneesmiddelen die door dat enzym worden gemetaboliseerd (bv. theofylline, clozapine, tacrine, ropinirol, tizanidine). Patiënten die die bestanddelen tegelijk met ciprofloxacine innemen, moeten dan ook nauwgezet worden gemonitord op klinische tekenen van overdosering en bepaling van de serumconcentraties, vooral van theofylline, kan noodzakelijk zijn. 6 / 15
NSAID`s Dierstudies hebben aangetoond dat gelijktijdige toediening van zeer hoge doses van een chinolon en bepaalde niet-steroïdale ontstekingsremmende middelen (NSAID s) (maar niet acetylsalicylzuur) convulsies kan veroorzaken. Ciclosporine Een tijdelijke stijging van de plasmacreatinineconcentratie wordt gezien als ciprofloxacine en ciclosporine gelijktijdig worden toegediend. De plasmacreatinineconcentraties moeten bij die patiënten regelmatig worden gecontroleerd. Orale anticoagulantia (bv. warfarine) Zoals andere chinolonen kan ciprofloxacine het effect van coumarinederivaten zoals warfarine versterken. In geval van concomitante toediening van die producten moet de protrombinetijd (PT) of een andere geschikte stollingstest worden gemonitord. Zo nodig moet de dosering van het orale anticoagulans dienovereenkomstig worden aangepast. Glibenclamide Gelijktijdige toediening van ciprofloxacine en glibenclamide kan het effect van glibenclamide verhogen. Probenecid Probenecid remt de renale excretie van ciprofloxacine, waardoor de plasmaconcentratie van ciprofloxacine stijgt. Methotrexaat Het transport van methotrexaat door de niertubuli kan worden geremd door concomitante toediening van ciprofloxacine, wat kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van methotrexaat. Dat kan het risico op toxische reacties op methotrexaat verhogen. Daarom moeten patiënten die een behandeling met methotrexaat krijgen, zorgvuldig worden gemonitord als een concomitante behandeling met ciprofloxacine geïndiceerd is. Metoclopramide Metoclopramide versnelt de absorptie van ciprofloxacine. De maximale plasmaconcentratie wordt dan ook sneller bereikt. De biologische beschikbaarheid van ciprofloxacine wordt niet beïnvloed. Mexiletine Gelijktijdige toediening van ciprofloxacine en mexiletine kan leiden tot verhoogde concentraties van mexiletine. Fenytoïne Gelijktijdige toediening van ciprofloxacine en fenytoïne kan resulteren in verhoogde of gedaalde serumspiegels van fenytoïne, zodat monitoring van de concentraties van het geneesmiddel wordt aanbevolen. Premedicatie Het wordt aanbevolen om opioïde premedicatie (bv. papaveretum) of opioïde premedicatie die wordt gebruikt met anticholinergica (bv. atropine of hyoscine), niet te gebruiken samen met ciprofloxacine, omdat dan de serumspiegels van ciprofloxacine dalen. Gelijktijdige toediening van ciprofloxacine en benzodiazepines heeft geen effect op de plasmaconcentraties 7 / 15
van ciprofloxacine. Aangezien er echter een lagere klaring van diazepam met een langere halfwaardetijd werd gerapporteerd bij gelijktijdige toediening van ciprofloxacine en diazepam en in een geïsoleerd geval met midazolam, wordt zorgvuldige monitoring van de benzodiazepinetherapie aanbevolen. Gebufferde didanosineformuleringen Klinisch belangrijke interacties werden gerapporteerd met gebufferde didanosineformuleringen (zie de eerste paragraaf van deze rubriek). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.3) Gebruik tijdens de zwangerschap is gecontra-indiceerd. Zoals met andere chinolonen, is aangetoond dat ciprofloxacine een artropathie veroorzaakt bij onrijpe dieren, en daarom is het gebruik ervan tijdens de zwangerschap gecontra-indiceerd. Toediening aan zogende moeders is gecontra-indiceerd omdat chinolonen toegediend in therapeutische dosering in de moedermelk worden uitgescheiden in hoeveelheden waarvan kan worden verwacht dat ze een invloed zullen hebben op de zuigeling. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Ook bij gebruik zoals voorgeschreven, kan dit geneesmiddel het reactievermogen dermate verstoren dat het een negatieve invloed heeft op het vermogen om met een voertuig te rijden, machines te bedienen of veilig te werken. Dat geldt in sterkere mate bij de start van de behandeling, als de dosering wordt verhoogd, bij overschakeling van medicatie en in combinatie met alcohol. 4.8 Bijwerkingen Bijwerkingen werden gerapporteerd bij 5-14% van de patiënten die ciprofloxacine kregen. De frequentste bijwerkingen van het geneesmiddel betreffen het maag-darmkanaal en het centrale zenuwstelsel. De evaluatie van de bijwerkingen wordt gebaseerd op de volgende informatie over de frequentie: Zeer vaak ( 1/10) Vaak ( 1/100 tot <1/10) Soms ( 1/1.000 tot <1/100) Zelden ( 1/10.000 tot <1/1.000) Zeer zelden (<1/10.000), Onbekende frequentie (kan niet worden geraamd op grond van de beschikbare gegevens) De volgende bijwerkingen werden waargenomen: Infecties en parasitaire aandoeningen Soms: langdurig en herhaald gebruik van Ciprofloxacin kan leiden tot superinfecties met resistente bacteriën en fungi. Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: eosinofilie, leukopenie, granulocytopenie, anemie, trombopenie. Zelden: leukocytose, trombocytose, gestoorde protrombinewaarden Zeer zelden: hemolytische anemie, pancytopenie, agranulocytose, beenmergdepressie. 8 / 15
Immuunsysteemaandoeningen Vaak: huidreacties zoals rash, jeuk, medicamenteuze koorts. Zelden: allergische reactie, allergisch oedeem, angioneurotisch oedeem Zeer zelden: - anafylactische/anafylactoïde reacties (bv. gaande van oedeem van het gelaat, de bloedvaten en de larynx over dyspneu tot shock) (zie rubriek 4.4). - serumziekteachtige reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zelden: hyperglykemie. Psychische stoornissen Vaak: verwardheid Soms: psychomotorische hyperactiviteit Zelden: angsttoestanden, nachtmerries, depressie, hallucinaties Zeer zelden: psychotische reacties (met in sommige gevallen een risico van zelfverwonding) (zie rubriek 4.4). Zenuwstelselaandoeningen Vaak: duizeligheid, hoofdpijn, vermoeidheid, agitatie, tremor; Soms: insomnia, dysgeusie en parosmie Zelden: paresthesieën, epilepsieaanvallen (de spasmodische drempel bij epilepsie kan dalen) (zie rubriek 4.4), migraine, verlies van smaakzin (ageusie), wat normaal geneest na het einde van de behandeling. Zeer zelden: ataxie, verhoogde intracraniale druk, distress, coördinatiestoornissen (met inbegrip van gangstoornissen); verlies van reukzin (anosmie), wat normaal geneest na het einde van de behandeling. Oogaandoeningen: Zelden: verstoorde visus (bv. diplopie, chromatopsie) Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Zelden: tinnitus, transiënte gehoordaling (vooral voor hoge frequenties). Hartaandoeningen Soms: hartkloppingen Zelden: perifeer oedeem, tachycardie, Zeer zelden: QT-verlenging*, torsades de pointes* *Die evenementen werden vooral gezien bij patiënten met predisponerende factoren zoals concomitante geneesmiddelen of een onderliggende hartziekte die getuigt van een verminderde repolarisatiereserve. Onbekende frequentie: ventriculaire ritmestoornissen Bloedvataandoeningen Zelden: syncope, warmteopwellingen, hypotensie Zeer zelden: vasculitis Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: longembolie, longoedeem, epistaxis, hemoptysis, hik Zelden: dyspneu (met inbegrip van astmatische aandoening) 9 / 15
Maag-darmstelselaandoeningen Vaak: nausea, diarree, braken, spijsverteringsstoornissen, buikpijn, flatulentie, verminderde eetlust. Zelden: pseudomembraneuze colitis (zie rubriek 4.4). Zeer zelden: pancreatitis. Lever- en galaandoeningen Soms: voorbijgaande stoornis van de leverfunctie met inbegrip van een stijging van de leverenzymen (transaminasen, alkalische fosfatase) en bilirubine, vooral bij patiënten met leverbeschadiging Zelden: geelzucht, hepatitis Zeer zelden: levernecrose gaande tot levensbedreigend leverfalen (zie rubriek 4.4) Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: maculopapuleuze rash, urticaria Zelden: hyperhidrosis, fotosensibilisatie (zie rubriek 4.4). Zeer zelden: puntvormige huidbloedinkjes (petechiën), vesikels met bloeding (hemorragische bullae) en kleine noduli (papels) met korstvorming door vaataantasting (vasculitis), erythema nodosum, erythema multiforme (lichte tot ernstige vormen, d.w.z. syndroom van Stevens- Johnson), syndroom van Lyell Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: gewrichtspijn en -zwelling; Zelden: spierpijn, spierkramp, spiertrekkingen Zeer zelden: ontsteking van peesscheden (tenosynovitis), tendinitis en peesscheur (bv. van achillespees). Myasthenia gravis, verergering van de symptomen van myasthenia gravis (zie rubriek 4.4) Nier- en urinewegaandoeningen Zelden: interstitiële nefritis, voorbijgaande nierfunctiestoornis (met inbegrip van ureum en creatinine) tot voorbijgaande nierinsufficiëntie, kristallurie (zie rubriek 4.4), hematurie. Algemene aandoeningen Zelden: pijntoestanden (zoals pijn in de rug, de borstkas en de extremiteiten) Zeer zelden: asthenie. 4.9 Overdosering Toxiciteit: Beperkte ervaring met overdosering, maar wordt als weinig toxisch beschouwd. Symptomen: Duizeligheid, tremor, hoofdpijn, vermoeidheid, convulsies, hallucinaties, verwardheid, maagdarmlast, lever- en nierafwijkingen, kristallurie, hematurie. Bij een acute en extreme overdosering wordt nierbeschadiging gezien. Daarom wordt maaglediging aanbevolen door braken op te wekken of een maagspoeling. Actieve kool, Mgof Ca-houdende antacida worden toegediend om de absorptie van ciprofloxacine te verminderen. De patiënt moet onder nauwkeurige observatie worden gehouden en een symptomatische en ondersteunende behandeling krijgen. De nierfunctie moet worden gemonitord. Met hemodialyse of peritoneale dialyse wordt slechts een kleine hoeveelheid 10 / 15
ciprofloxacine (< 10%) geëlimineerd. Er moet worden gezorgd voor een adequate hydratatie om het risico op kristallurie te verkleinen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Therapeutische classificatie: J 01 MA 02 Activiteit: ciprofloxacine is een synthetisch 4-chinolonderivaat, een antibacterieel middel van de klasse van de fluorochinolonen. Werkingsmechanisme Als fluorochinolon werkt ciprofloxacine in op het DNA-DNA-gyrasecomplex en topoisomerase IV. Werkingsspectrum Breekpunten: BSAC: S< 1 mg/l; R> 2 mg/l, uitgezonderd Pseudomonas R> 8 mg/l en UWI R> 8 mg/l - NCCLS: S< 1mg/l; I=1 tot 4 mg/l; R> 4 mg/l Gevoeligheid De prevalentie van verworven resistentie kan voor sommige species geografisch en in de tijd variëren. Daarom is het belangrijk informatie in te winnen over het plaatselijke resistentiepatroon, vooral bij de behandeling van ernstigere infecties. De onderstaande informatie geeft maar een approximatief idee over de waarschijnlijkheid of het micro-organisme al dan niet gevoelig zal zijn voor ciprofloxacine. Micro-organismen Verworven resistentie % Gevoelig Grampositief Staphylococcus aureus (methicillinegevoelig) 0-14 Gramnegatief Aeromonas spp. - Campylobacter jejuni 0-82 Citrobacter spp. 0 Enterobacter cloacae 0-3 Enterobacter spp. 3-13 Escherichia coli 2-7 Haemophilus influenzae 0-1 Klebsiella spp. 2-21 Klebsiella pneumoniae 2-5.8 Legionella pneumophila 0 Legionella spp. 0 Moraxella catarrhalis 0 11 / 15
Morganella morganii 1-2 Neisseria gonorrhoeae 0 Neisseria meningitidis 0 Proteus mirabilis 0-10 Proteus vulgaris 4 Providencia rettgeri - Providencia spp. 4 5 Salmonella spp. 0-2 Serratia marcescens 23 Serratia spp. 0-21 Shigella spp. 0 Vibrio spp. 0 Yersenia enterocolitica 0 Andere Chlamydia spp. Intermediair gevoelig Grampositief Enterococcus faecalis 9-34 Staphylococcus epidermidis (methicillinegevoelig) 10-16 Streptococcus pneumoniae (penicillinegevoelig) 0-1 Streptococcus pneumoniae (intermediair gevoelig voor of resistent tegen penicilline) 2,8 Gramnegatief Acinetobacter spp. 14-70 Pseudomonas aeruginosa 1-28 Andere Ureaplasma urealyticum 11 Mycoplasma hominis 16 Resistent Grampositief Enterococcus faecium - Staphylococcus aureus (methicillineresistent) 48-90 Staphylococcus epidermidis (methicillineresistent) 26-56 Stenotrophomonas maltophilia 94 Streptococcus sanguis - Anaeroben Bacteroides fragilis Clostridium difficile - Ciprofloxacine is in vitro doeltreffend tegen een groot aantal gramnegatieve aerobe bacteriën waaronder P. aeruginosa. Sommige grampositieve kiemen zoals stafylokokken en streptokokken zijn in vitro intermediair gevoelig voor ciprofloxacine, maar ciprofloxacine is niet het beste antibioticum voor de behandeling van infecties die door die pathogenen worden 12 / 15
veroorzaakt. Ook bepaalde anaeroben zoals peptokokken en peptostreptokokken zijn gevoelig voor ciprofloxacine, maar ciprofloxacine is niet de keuzebehandeling, en infecties veroorzaakt door die organismen moeten met andere antibiotica worden behandeld. In vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat resistentie tegen ciprofloxacine gewoonlijk toe te schrijven is aan mutaties van de bacteriële topo-isomerasen en gewoonlijk traag en geleidelijk optreedt (in meerdere stappen). Kruisresistentie tussen fluorochinolonen kan optreden als het mechanisme van de resistentie toe te schrijven is aan mutaties van bacteriële gyrasen. Enkelvoudige mutaties hoeven niet te resulteren in klinische resistentie, maar multipele mutaties resulteren doorgaans in klinische resistentie tegen alle geneesmiddelen van die klasse. Resistentie door ondoorlaatbaarheid en/of een pomp die het antibioticum uit de cel duwt, kan een variabel effect hebben op de gevoeligheid voor fluorochinolonen, dat afhangt van de fysicochemische eigenschappen van de verschillende producten van die klasse en de affiniteit van transportsystemen voor elk product. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Na orale toediening wordt ciprofloxacine hoofdzakelijk geabsorbeerd in het duodenum en het bovenste jejunum en worden de piekserumconcentraties bereikt na 60-90 min. Na eenmalige doses van 250 mg en 500 mg bedraagt de Cmax respectievelijk ongeveer 0,8-2,0 mg/l en 1,5-2,9 mg/l. De absolute biologische beschikbaarheid is ongeveer 70 tot 80%. De Cmax en de AUC stijgen evenredig met de dosis. Voedselinname heeft geen effect op het plasmaconcentratieprofiel van ciprofloxacine. Distributie Het distributievolume van ciprofloxacine in evenwichtstoestand is 2-3 l/kg. Doordat de eiwitbinding van ciprofloxacine laag is (20-30%) en het bestanddeel overwegend in nietgeïoniseerde vorm in het bloedplasma zit, kan nagenoeg de totale hoeveelheid van de toegediende dosis vrij naar de extravasale ruimte diffunderen. Daardoor kunnen de concentraties in bepaalde lichaamsvochten en -weefsels merkelijk hoger zijn dan de overeenstemmende serumconcentraties. Metabolisme/eliminatie Ciprofloxacine wordt vooral in onveranderde vorm uitgescheiden, merendeels in de urine. De renale klaring ligt tussen 3 en 5 ml/min/kg en de totale klaring is 8-10 ml/min/kg. Zowel glomerulaire filtratie als tubulaire secretie speelt een rol in de eliminatie van ciprofloxacine. Er werden lage concentraties van 4 metabolieten gevonden: desethyleenciprofloxacine (M 1), sulfociprofloxacine (M 2), oxociprofloxacine (M 3) en formylciprofloxacine (M 4). M1 tot M 3 hebben een antibacteriële activiteit die vergelijkbaar is met of lager is dan die van nalidixinezuur. M 4 met de laagste hoeveelheid heeft een antimicrobiële activiteit die sterk gelijkt op die van norfloxacine. Excretie na orale toediening (in % van de ciprofloxacinedosis): urine faeces 13 / 15
Ciprofloxacine 44,7 25,0 Metabolieten 11,3 7,5 De halfwaardetijd van ciprofloxacine ligt tussen 3 en 5 uur, zowel na orale als na intraveneuze toediening. Aangezien ciprofloxacine niet enkel door de nieren wordt uitgescheiden, maar ook in grote mate langs de darmen, moet de nierfunctie al sterk gestoord zijn voordat een stijging van de serumeliminatiehalfwaardetijd tot 12 uur wordt gezien. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Zoals andere gyrasesremmers kan ciprofloxacine gewrichtsbeschadiging veroorzaken tijdens de groeifase van jeugdige dieren. Andere preklinische effecten werden enkel waargenomen bij een blootstelling die ruim boven de maximale blootstelling bij de mens lag, zodat er blijkens de gegevens van het onderzoek bij dieren weinig of geen reden tot ongerustheid is over de veiligheid bij de mens. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Kern: cellulose, microkristallijne natriumzetmeelglycollaat (type A) povidon watervrij colloïdaal siliciumdioxide stearinezuur magnesiumstearaat natriumcroscarmellose Film: hypromellose macrogol 6000 talk titaandioxide (E 171) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Ciprofloxacine sandoz 250 mg filmomhulde tabletten 6, 10, 12, 14, 20 28 en 100 filmomhulde tabletten in PVC/aluminium- of PP/aluminiumblisterverpakkingen Ziekenhuisverpakking met 20, 30, 50 (10 x 5) en 160 filmomhulde tabletten 14 / 15
Ciprofloxacine Sandoz 500 mg filmomhulde tabletten 10, 12, 14, 16, 20, 28, 50 (10 x 5) en 100 filmomhulde tabletten in PVC/aluminiumof PP/aluminiumblisterverpakkingen Ziekenhuisverpakking met 20, 30, 100, 120 en 160 filmomhulde tabletten Ciprofloxacine Sandoz 750 mg filmomhulde tabletten 10, 20 en 100 filmomhulde tabletten in PVC/aluminium- of PP/aluminiumblisterverpakkingen Ziekenhuisverpakking met 20, 30, 50 (10 x 5) en 160 filmomhulde tabletten Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het gebruik en de manipulatie Geen speciale vereisten 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz NV Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde België 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Ciprofloxacine Sandoz 250 mg : 1472 IS 199 F3 Ciprofloxacine Sandoz 500 mg : 1472 IS 200 F3 Ciprofloxacine Sandoz 750 mg : 1472 IS 201 F3 9. AFLEVERINGSWIJZE Uitsluitend op medisch voorschrift. 10. DATUM VAN DE EERSTE GOEDKEURING/VERNIEUWING VAN DE VERGUNNING A. Datum van eerste vergunning : 02/04/2002 B. Datum van hernieuwing van de vergunning: 11. DATUM VAN DE LAATSTE HERZIENING VAN DE TEKST/GOEDKEURING VAN DE SKP A. Datum van de laatste herziening van de SKP : 15/01/2008 B. Datum van de laatste goedkeuring van de SKP : 01/2008 15 / 15