Samenvatting voor niet-immunologen 129
Samenvatting voor niet-immunologen ACHTERGROND Het menselijk lichaam beschikt over een goed verdedigingssysteem dat bestaat uit natuurlijke barrières zoals de huid en de slijmvliezen, en de verschillende onderdelen van het immuunsysteem. Samen beschermen ze de mens tegen virussen, bacteriën en andere micro-organismen die de gezondheid in gevaar brengen. Het immuunsysteem is te verdelen in een aangeboren en een verworven component. Het aangeboren immuunsysteem bestaat uit afweercellen en oplosbare stoffen, die veel voorkomende lichaamsvreemde structuren (antigenen) van ziekteverwekkers kunnen herkennen. Deze vorm van afweer komt snel op gang maar is niet specifiek. Het verworven immuunsysteem bestaat uit B en T cellen, en wordt juist gekenmerkt door specifieke herkenning en door geheugenvorming. Bij een eerste contact met een ziekteverwekker komt de afweerreactie pas na enkele dagen op gang, maar is dan toegesneden op het type verwekker. Bij een tweede contact wordt het geheugen geactiveerd en verloopt de reactie veel sneller en efficiënter. Vaccinaties werken via dit proces. Het verworven immuunsysteem speelt ook een rol bij het herkennen en opruimen van afwijkende cellen. Dit kunnen cellen zijn die geïnfecteerd zijn met een virus, of vreemde cellen van een ander individu (bijvoorbeeld na bloedtransfusie). Er zijn aanwijzingen dat het verworven immuunsysteem soms ook kankercellen kan herkennen. Sommige vormen van kanker komen vaker voor bij mensen met een verzwakt immuunsysteem. Een belangrijke rol bij het herkennen en bestrijden van kanker wordt vervuld door de T cellen. Daarom staan deze momenteel in de belangstelling van artsen en wetenschappers. T CELLEN T cellen ontstaan in het beenmerg, maar ontwikkelen zich in de thymus. Zij herkennen antigenen die bestaan uit brokstukken van eiwitten (peptiden), maar alleen als die peptiden worden aangeboden door speciale presentatie-moleculen (HLA moleculen) op het oppervlak van een cel. Dergelijke peptiden zijn afkomstig uit het binnenste van de cel zelf. Alle eiwitten die in de cel worden gemaakt, worden op een gegeven moment tot peptiden afgebroken. Een deel daarvan wordt gebonden aan de HLA moleculen en naar het celoppervlak getransporteerd, tot expressie gebracht. Als een cel geïnfecteerd is door een ziekteverwekker worden op het celoppervlak ook peptiden gepresenteerd die van de ziekteverwekker afkomstig zijn. T cellen kunnen die afwijkende peptiden herkennen met behulp van een bepaald eiwit-molecuul op hun celoppervlak, de T cel receptor (TCR). Elke T cel heeft een eigen unieke receptor. Het DNA dat codeert voor de receptor wordt namelijk willekeurig herschikt tijdens de ontwikkeling van de T cel. Op deze manier is het repertoire van potentieel herkenbare antigenen zo groot mogelijk. 131
Adoptive Immunotherapy after HLA-mismatched Stem Cell Transplantation SPECIFICITEIT VAN T CELLEN Er zijn diverse mechanismen om te bewerkstelligen dat een T cel met zijn willekeurig gevormde receptor toch onderscheid kan maken tussen normale lichaamseigen antigenen en afwijkende gevaarlijke antigenen. Om te beginnen worden jonge T cellen in de thymus getest op potentieel schadelijke herkenning van lichaamseigen antigenen, de zogeheten negatieve selectie. Alleen T cellen die geen lichaamseigen antigenen herkennen mogen de thymus verlaten en zich verspreiden over de lymfeklieren. Zij moeten daar echter nog geactiveerd worden voordat zij gaan functioneren door zogenaamde professionele antigeen-presenterende cellen (APCs). Professionele APCs verzamelen antigenen in weefsels waar sprake is van schade, en reizen vervolgens af naar de dichtstbijzijnde lymfeklier. Daar worden de antigenen op het celoppervlak van de APC aangeboden aan T cellen in combinatie met een aantal alarmsignalen. Pas als een T cel zijn antigeen herkent in combinatie met de juiste alarmsignalen wordt hij geactiveerd. Grofweg zijn dan twee typen T cel reacties mogelijk. T cellen van het celdodende type zullen de zieke cel na herkenning doden. T cellen van het helper type zullen stoffen gaan uitscheiden die de immuun-respons van andere onderdelen van het immuunsysteem aansturen. Wanneer een T cel zijn antigeen herkent in afwezigheid van de juiste alarmsignalen wordt hij juist tolerant. De T cel gaat dood of wordt inactief. Deze processen verklaren waarom kankercellen vaak niet herkend worden. Als de antigenen van een kankercel te veel lijken op die van normale cellen of als de tumor (in eerste instantie) weinig schade aanricht, ontstaat tolerantie van het immuunsysteem. Momenteel wordt veel onderzoek verricht naar methoden om deze tolerantie te doorbreken. Eén van die methoden is het vervangen van het falende immuunsysteem door een nieuw immuunsysteem. Hiermee bestaat al jaren ervaring in het kader van de bestrijding van kwaadaardige bloedziekten: de allogene stamceltransplantatie. 132 STAMCELTRANSPLANTATIE Stamceltransplantatie (SCT) wordt sinds de jaren 70 van de vorige eeuw gebruikt om aandoeningen van het bloed en het beenmerg te behandelen. Bij SCT krijgt een patiënt zogeheten hematopoietische stamcellen toegediend. Hematopoietische stamcellen zijn de voorlopers van rode bloedcellen, witte bloedcellen (waaronder T cellen) en bloedplaatjes. Na toediening vinden de stamcellen vanzelf hun weg naar het beenmerg en nemen daar de functie van de patiënt s eigen zieke of dode stamcellen over. Hematopoietische stamcellen kunnen afkomstig zijn uit beenmerg of bloed van de patiënt zelf (autoloog) of van een donor (allogeen). Allogene SCT wordt voornamelijk toegepast in het kader van de behandeling van kwaadaardige bloedziekten zoals leukemiën. Bij de behandeling van deze ziekten worden de kwaadaardige bloedcellen vernietigd met behulp van chemotherapie en bestraling (de conditionering). Omdat hierbij ook de hematopoietische stamcellen van de patiënt verloren gaan, moeten deze worden vervangen met behulp van allogene SCT. Na SCT zijn alle bloedcellen, inclusief de T cellen, afkomstig van de nieuwe stamcellen. Het immuunsysteem van de patiënt wordt dus vervangen door dat van de donor.
Samenvatting voor niet-immunologen GRAFT-VERSUS-HOST ZIEKTE, HLA EN MHAGS Niet elke donor is geschikt voor elke patiënt. Dat heeft te maken met de HLA moleculen. Elk individu heeft zes HLA moleculen geërfd van vaderskant en zes HLA moleculen van moederskant. Omdat er veel verschillende HLA moleculen bestaan, heeft iedereen een eigen combinatie van HLA moleculen. Elk HLA molecuul bindt een eigen selectie van peptiden uit de totale peptidencollectie in de cel. Individuen met verschillende HLA moleculen presenteren dus verschillende peptiden op het celoppervlak. De negatieve selectie van T cellen in de thymus (zie boven) vindt plaats op geleide van de eigen HLA moleculen. Er wordt niet getest op herkenning van peptiden gebonden door vreemde HLA moleculen. Als T cellen van een donor na allogene SCT in het lichaam van een patiënt met een ander HLA type terechtkomen, kunnen ze daar de nieuwe HLA moleculen met hun andere peptiden-repertoires als afwijkend herkennen. Dat veroorzaakt graft-versushost ziekte (GvHD), een ernstige aandoening waar de patiënt veel last van kan hebben en zelfs aan kan overlijden. Om GvHD te voorkomen wordt zoveel mogelijk HLA-gematcht getransplanteerd. Voor een patiënt wordt dan een donor gezocht wordt die wat HLA moleculen betreft zo veel mogelijk op de patiënt lijkt, meestal een familielid. Echter, na HLA-gematchte SCT kan nog steeds GvHD optreden. Tussen mensen die geen eeneiige tweeling zijn bestaan namelijk (kleine) genetische verschillen, polymorfismen. Deze polymorfismen kunnen leiden tot kleine verschillen in de eiwitten en dus tot verschillen in de peptiden die door de HLA moleculen worden gepresenteerd. Als zulke peptiden een T cel respons kunnen opwekken, noemen we ze minor histocompatibility antigenen (mhags). Sommige mhags komen op alle cellen tot expressie. Andere mhags zijn weefselspecifiek, zoals de HA-1 en HA-2 mhags die alleen op bloedcellen voorkomen. GvHD na HLA-gematchte SCT wordt veroorzaakt door donor T cellen die vreemde mhags van de patiënt herkennen. De beste manier om GvHD te voorkomen is alle T cellen zo goed mogelijk uit het donortransplantaat te verwijderen voordat het aan de patiënt wordt toegediend. Deze verwijdering leidt echter tot een verhoogde kans op terugkeer van de leukemie na de SCT. De T cellen van de donor blijken namelijk ook de kwaadaardige bloedcellen van de patiënt als vreemd te herkennen. Deze reactie heet het graft-versus-leukemia (GvL) effect. ADOPTIEVE IMMUNOTHERAPIE Inmiddels bestaan er diverse behandelprotocollen waarbij specifiek gebruik wordt gemaakt van het GvL-effect. De conditionering is dan minder intensief dan gebruikelijk en is vooral bedoeld om ruimte te maken voor de donorstamcellen in het beenmerg van de patiënt. Door infusie van kleine hoeveelheden donor lymfocyten (DLI), enige tijd na de SCT, wordt de daadwerkelijke vernietiging van de leukemiecellen bewerkstelligd. Dit noemen we adoptieve immunotherapie. Na DLI kan nog steeds GvHD optreden. Deze verloopt vaak minder ernstig, doordat de minder intensieve conditionering en het tijdsverloop tussen SCT en DLI leiden tot minder alarmsignalen in het lichaam van de patiënt die de donor T cellen zouden kunnen opzwepen. 133
Adoptive Immunotherapy after HLA-mismatched Stem Cell Transplantation Dit geldt helaas alleen als de patiënt en donor HLA-gematcht zijn. Bij een HLA-mismatch treedt nog altijd zeer ernstige GvHD op. Het aantal donor T cellen dat de cellen van de patiënt als vreemd herkent is namelijk veel groter in de HLA-gemismatchte situatie dan in de HLA-gematchte situatie. DLI kan daarom niet worden toegepast bij patiënten voor wie geen HLA-gematchte donor beschikbaar is. Helaas geldt dat voor een aanzienlijk deel van de patiëntenpopulatie. Om deze groep toch te kunnen behandelen met immunotherapie, moet het GvL-effect worden gescheiden van de algehele GvH-respons. Hiertoe moeten de T cellen die alleen de kwaadaardige cellen van de patiënt herkennen geïsoleerd worden uit de grote groep T cellen die ook de gezonde cellen van de patiënt herkennen. Om de GvL- van de GvH- reactie te kunnen scheiden, moet men antigenen vinden die wel op de kwaadaardige cellen maar niet op de gezonde cellen van de patiënt aanwezig zijn. Hier is veel onderzoek naar verricht in de HLA-gematchte setting. De GvL-reactie bleek voor een deel gericht tegen de bloedcel-specifieke mhags HA-1 en HA-2. Als de de patiënt HA-1- of HA-2-positief was, maar de donor HA-1- of HA-2-negatief, dan konden HA-1- of HA-2-specifieke T cellen van de donor zich na SCT in de patiënt gaan vermenigvuldigen. Het verschijnen van dergelijke T cellen in het bloed van de patiënt bleek te correleren met afname en zelfs verdwijnen van de resterende leukemiecellen. Wel vernietigden zulke T cellen ook de andere HA-1- of HA-2-positieve bloedcellen van de patiënt. Na SCT zijn de meeste bloedcellen in de patiënt echter van donororigine (dus HA-1- of HA-2-negatief). De patiënt kan de (van oorsprong) eigen bloedcellen dus zonder problemen missen. 134 TUMOR-SPECIFIEKE IMMUNOTHERAPIE IN DE HLA-GEMISMATCHTE SETTING HA-1- en HA-2-specifieke T cellen lijken dus heel geschikt om leukemie te bestrijden zonder GvHD op te wekken. Er bestaan inmiddels protocollen om in het laboratorium HA-1- of HA-2-specifieke T cellen te maken uit bloed van een HLA-gematchte donor. Een nadeel is echter dat de patiënt altijd HA-1- of HA-2-positief moet zijn en de donor altijd HA-1- of HA-2-negatief. Daarnaast moeten zowel de patiënt als de donor HLA-A2-positief zijn, het HLA molecuul dat HA-1 en HA-2 bindt. Deze criteria maakt het lastig om een geschikte patiënt / donor combinatie te vinden. In de HLA-gemismatchte setting kan men dit omzeilen. Op alle cellen van de patiënt is immers tenminste één HLA molecuul aanwezig dat vreemd is voor de donor T cellen. Dit HLA molecuul is zoals besproken geassocieerd met een eigen repertoire aan peptiden. Een deel van die peptiden is bloedcel-specifiek. T cellen waarvan de specifieke TCR dergelijke peptiden herkent, kunnen worden gebruikt voor leukemie-specifieke immunotherapie. Het bloedcel-specifieke peptide komt wel tot expressie op de bloedcellen van de patiënt (want die hebben het juiste HLA-molecuul), maar niet op de bloedcellen van de donor (die hebben een ander HLA-molecuul). Men hoeft op deze manier slechts een beperkt aantal bloedcel-specifieke peptiden te kennen, om een groot aantal patiënten te kunnen behandelen. T cellen die een peptide herkennen in de context van een vreemd HLA molecuul zijn in theorie niet anders dan T cellen die een peptide herkennen dat wordt gepresenteerd door een eigen HLA molecuul. Het is inmiddels diverse malen gelukt om zulke T cellen te
Samenvatting voor niet-immunologen kweken in het laboratorium, onder andere tegen het HA-1 peptide. Het hiervoor gebruikte experimentele protocol is echter zeer tijdrovend en bevat stappen die niet toelaatbaar zijn in de kliniek. Bovendien is het in de HLA-gemismatchte setting extra belangrijk dat de specificiteit van de toe te dienen T cellen gewaarborgd wordt. De kans op ernstige GvHD is immers veel groter dan in de HLA-gematchte setting. Om een dergelijk protocol klinisch toepasbaar te maken, moeten de leukemie-specifieke donor T cellen: 1) snel en reproduceerbaar te maken zijn, 2) effectief zijn (dus de leukemiecellen van de patiënt niet alleen herkennen maar ook vernietigen), en 3) specifiek zijn. De vraag of dit haalbaar is, is het onderwerp van dit proefschrift. DIT PROEFSCHRIFT Specifieke T cellen worden gemaakt in het laboratorium door ze op te kweken samen met APCs. Alleen T cellen waarvan de TCR zijn antigeen tegenkomt op de APCs, worden gestimuleerd. Door te beïnvloeden welke peptiden de APCs presenteren, kun je dus bepalen welke T cellen zich gaan vermenigvuldigen. Meestal worden APCs gebruikt van dezelfde donor als de T cellen. Omdat de T cellen ooit negatief zijn geselecteerd voor eigen APCs, zijn ze tolerant voor alle peptiden die deze APCs normaal tot expressie brengen. In het laboratorium kunnen de HLA moleculen op het celoppervlak van APCs van buitenaf beladen worden met nieuwe peptiden. De APCs kunnen ook genetisch veranderd worden zodat ze nieuwe peptiden tot expressie brengen. Dergelijke APCs stimuleren alleen de T cellen die deze nieuwe peptiden herkennen. Voor de andere peptiden zijn de T cellen immers tolerant. Als men T cellen wil maken die peptiden herkennen in de context van een vreemd HLA molecuul, kan men echter geen eigen APCs gebruiken. De eigen APCs hebben dat HLA molecuul immers niet. APCs van een ander individu die wel het vreemde HLA molecuul hebben, zullen ook vele andere, voor de T cellen vreemde peptiden presenteren. Wanneer men de eigen APCs genetisch verandert zodat ze zelf het gewenste HLA molecuul gaan maken, zullen ze ook nieuwe peptiden tot expressie brengen. Het nieuwe HLA molecuul bindt immers andere peptiden uit de in de cel beschikbare peptidencollectie. De T cellen zijn hier niet tolerant voor. Al deze nieuwe peptiden kunnen daarom T cellen stimuleren die niet gewenst zijn en GvHD kunnen veroorzaken. Het ontwikkelen van APCs die gecontroleerd bepaalde HLA/peptide combinaties presenteren was een belangrijk doel van diverse studies in dit proefschrift. Hierbij fungeerden het HLA-A2 molecuul en de bloedcel-specifieke mhags HA-1 en HA-2 als model voor leukemie-specifieke HLA/peptide combinaties. In hoofdstuk 2 zochten wij uit of natuurlijke APCs kunnen worden vervangen door kunstmatige APCs, de zogeheten artificial antigen-presenting constructs (aapcs). aapcs bestaan uit latex bolletjes ter grootte van een cel. Op deze latex bolletjes kunnen HLA 135
Adoptive Immunotherapy after HLA-mismatched Stem Cell Transplantation moleculen in combinatie met een peptide naar keuze worden geplakt, in dit geval HLA-A2 met HA-1 of HA-2. Daarnaast worden op de bolletjes extra moleculen bevestigd, die ook op natuurlijke APCs aanwezig zijn, CD54 en CD80. Deze moleculen zorgen voor optimale stimulatie van T cellen. De resulterende aapcs bleken inderdaad in staat om HA-1 en HA-2 specifieke T cellen efficiënt en specifiek te stimuleren. T cellen gestimuleerd met aapcs deden niet onder voor T cellen gestimuleerd met natuurlijke APCs. Echter, aapcs konden alleen T cellen stimuleren die al eerder op de natuurlijke wijze geactiveerd waren. Naïeve HA-1 of HA-2 specifieke T cellen die nooit eerder met hun antigeen in contact waren gekomen, konden niet worden geactiveerd door aapcs. Kennelijk is daar toch de complexe interactie van een T cel met een natuurlijke APC voor nodig. Wij concludeerden dat aapcs natuurlijke APCs kunnen vervangen, maar alleen als het om stimulatie en/of expansie van reeds geactiveerde T cellen gaat. In hoofdstuk 3 probeerden we natuurlijke APCs te maken met alleen lege HLA moleculen op het celoppervlak. Dergelijke APCs zouden gemakkelijk van buitenaf met peptiden kunnen worden beladen. Getracht werd om een bepaald celeiwit, de transporter associated with antigen processing (TAP), te blokkeren. Dit eiwit speelt een belangrijke rol bij het beladen van HLA moleculen met peptiden in de cel. Blokkade van TAP reduceert het aantal peptiden dat uiteindelijk op het celoppervlak wordt gepresenteerd aanzienlijk. Daarom is het ook het doelwit van bepaalde virussen. Door TAP te blokkeren kunnen ze voorkomen dat viruspeptiden op het celoppervlak gepresenteerd worden en zo circulerende T cellen attenderen op de infectie van de cel. Wij vergeleken de TAP-blokkerende werking van drie verschillende viruseiwitten, US6, ICP47 en UL49.5. Met behulp van een zogeheten vector werden de virusgenen in het DNA van APCs ingebouwd. APCs waarin US6, ICP47 of UL49.5 actief was hadden minder HLA moleculen op het celoppervlak dan ongemodificeerde APCs en werden nauwelijks meer herkend door peptide-specifieke T cellen. Ondanks het lagere aantal HLA moleculen konden de APCs nog wel efficiënt van buitenaf worden beladen met een peptide naar keuze, waarna zij wel goed werden herkend door specifieke T cellen. UL49.5 bleek de beste blokkade van TAP te bewerkstelligen. Vervolgens testten we of de gemodificeerde APCs nog werden herkend door zogeheten HLA-reactieve T cellen. Dat zijn T cellen die APCs met een bepaald HLA molecuul, bijvoorbeeld HLA-A2, altijd herkennen. De HLA-reactieve T cellen bleken weliswaar in mindere mate te reageren op de gemodificeerde APCs, maar een significant deel werd nog steeds herkend. Voor onze doeleinden bleek TAP blokkade dus onvoldoende effectief. 136 Deze resultaten leidden tot een andere vraag. Ongeveer 10% van de circulerende T cellen van een willekeurig individu reageert op vreemde HLA moleculen. Immunologen vragen zich al langer af waarom dat aantal zo groot is. Herkennen al die HLA-reactieve T cellen verschillende peptiden? Of herkennen ze wellicht de HLA-moleculen zelf, onafhankelijk van de peptiden? In het laatste geval is het onmogelijk om T cellen te maken specifiek voor
Samenvatting voor niet-immunologen een peptide in een vreemd HLA molecuul zonder ook HLA-reactieve T cellen te maken. Voor beide theorieën waren in eerder onderzoek aanwijzingen gevonden. Wij besloten daarom opnieuw naar HLA-reactieve T cellen te kijken. In hoofdstuk 4 stimuleerden we T cellen op een manier die leidde tot een maximaal aantal HLA-A2-reactieve T cellen. De verkregen populaties onderzochten wij eerst met tetrameren. Tetrameren zijn kunstmatige, fluorescerende moleculen, die bestaan uit 4 HLA moleculen met daarin een peptide naar keuze. Alleen T cellen die de juiste TCR bezitten voor dit specifieke HLA/peptide complex zullen de tetrameren binden. In deze studie gebruikten we verschillende HLA-A2 tetrameren met peptiden afkomstig van eiwitten, die in alle cellen aanwezig zijn. Elke HLA-A2-reactieve T cel populatie bleek groepjes T cellen te bevatten die met tetrameren aankleurden. Echter, elk groepje bond een andere tetrameer. Vervolgens stimuleerden we de HLA-A2-reactieve T cel populaties met de aapcs die we hadden ontwikkeld in hoofdstuk 2. Deze aapcs werden gecoat met één enkele HLA-A2/peptide combinatie. HLA-A2-reactieve T cellen die aankleurden met een HLA- A2 tetrameer konden alleen gestimuleerd worden door een aapc met hetzelfde peptide als de tetrameer, maar niet door een aapc met een ander peptide. Hieruit concludeerden wij dat HLA-A2-reactieve T cellen wel degelijk de peptiden in HLA-A2 herkennen en niet het HLA-A2 molecuul zelf. In hoofdstuk 5 ontwikkelden we, geïnspireerd door het succes van de aapcs uit hoofdstuk 2, een nieuw type controleerbare APC. In plaats van latex bolletjes coatten wij natuurlijke APCs met kunstmatige HLA-A2/peptide moleculen. Diverse experimenten toonden aan dat dergelijke gecoate APCs inderdaad efficiënt en specifiek T cellen stimuleerden. Dit betekende dat eigen APCs van de donor gebruikt konden worden om T cellen te activeren. Wij testten deze aanname door APCs van HLA-A2 negatieve donoren te coaten met HLA-A2/HA-1 moleculen, en met deze APCs T cellen van dezelfde donor te stimuleren. Deze T cellen werden direct uit bloed geïsoleerd en moesten dus ook nog geactiveerd worden. Al snel bleken T cel populaties uit te groeien, die specifiek aankleurden met de HLA-A2/ HA-1 tetrameer. Deze HLA-A2-/HA-1-specifieke T cel populaties bleken echter heel divers. Sommige populaties konden de cellen die zij zouden moeten herkennen niet doden. Andere populaties bleken ook cellen te herkennen en te doden die wel HLA-A2-positief, maar HA-1-negatief waren. Ze leken wel specifiek, maar waren het niet. Vervolgens gingen wij kijken in het bloed van vrouwelijke donoren die zelf HLA-A2- negatief waren maar ooit een HLA-A2- en HA-2-positief kind hadden gehad. Eerder onderzoek had namelijk uitgewezen dat in het bloed van vrouwen na zwangerschap T cellen aanwezig kunnen zijn die specifiek zijn voor antigenen van het kind. Wij vonden inderdaad T cellen die aankleurden met de HLA-A2/HA-2 tetrameer in het bloed. Deze T cellen bleken dezelfde kenmerken te vertonen als de T cellen die wij hadden gemaakt met de gecoate APCs. De populaties waren heel divers, en de specificiteit zeer wisselend. 137
Adoptive Immunotherapy after HLA-mismatched Stem Cell Transplantation Na uitgebreid onderzoek van zowel de T cellen die in het laboratorium waren gemaakt met gecoate APCs als de T cellen die direct uit bloed waren geïsoleerd, concludeerden wij dat T cellen die een peptide herkennen in de context van een vreemd HLA molecuul de neiging hebben om promiscue te zijn. Zij herkennen niet èèn specifiek peptide maar meerdere verschillende peptiden tegelijk. Dit is niet onlogisch. Het is evolutionair voordelig als T cellen zoveel mogelijk verschillende vreemde peptiden herkennen, zolang ze maar niet reageren op lichaamseigen peptiden. T cellen van een willekeurig individu zijn dus specifiek voor een peptide in de context van een eigen HLA molecuul, maar veel minder specifiek voor pepiden in de context van een vreemd molecuul. De consequentie is echter dat het maken van T cellen die slechts èèn leukemiecel-specifiek peptide herkennen in de context van een vreemd HLA molecuul met de huidige beschikbare technieken niet haalbaar is. We zullen dus moeten blijven zoeken naar methoden om adoptieve immunotherapie voor een groter deel van de patiënten met leukemie beschikbaar te maken. 138