1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Bisoprolanmyl 5 mg filmomhulde tabletten Bisoprolanmyl 10 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Bisoprolanmyl 5 mg filmomhulde tabletten: Elke tablet bevat 5 mg bisoprololfumaraat. Bisoprolanmyl 10 mg filmomhulde tabletten: Elke tablet bevat 10 mg bisoprololfumaraat. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Breekbare filmomhulde tabletten - orale toediening 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Hoge bloeddruk (hypertensie) Angina pectoris (alleen als basisbehandeling, niet bij een aanval van angina pectoris) Hyperkinetisch hartsyndroom 4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling van hypertensie of angina pectoris: Volwassenen: Voor beide indicaties is de dosering 5 mg bisoprololfumaraat eenmaal daags. Zo nodig kan de dosis verhoogd worden tot 10 mg bisoprololfumaraat eenmaal daags. De maximale aanbevolen dosis is 20 mg eenmaal daags. In alle gevallen wordt de dosering individueel aangepast, vooral naar polsslag en therapeutisch succes. Behandeling van hyperkinetisch hartsyndroom: In de meeste gevallen zal 5 mg Bisoprolanmyl per dag volstaan. De β-blokkade wordt gecontroleerd door meting van de pols bij inspanning. Net als met alle β-blokkers (en vooral bij angina pectoris) is het gevaarlijk om de behandeling plotseling te stoppen (risico van ernstige angina pectoris, asystolie en plotse dood). Duur van de behandeling: De behandeling met bisoprolol is over het algemeen van lange duur. De behandeling met bisoprolol mag niet plotseling gestopt worden, aangezien dit kan leiden tot een voorbijgaande verergering van de toestand. Vooral bij patiënten met ischemische 1/12
hartaandoening mag de behandeling niet plotseling gestopt worden. Een geleidelijke dosisverlaging is aanbevolen. 2/12
Speciale populaties: Nier- of leverstoornissen Hypertensie of angina pectoris. Bij patiënten met lichte tot matige lever- of nierfunctiestoornissen is er normaal geen doseringsaanpassing vereist. Bij patiënten met ernstig nierfalen (creatinineklaring <20 ml/min) en bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen is het aanbevolen om de dagelijkse dosis van 10 mg bisoprololfumaraat niet te overschrijden. Ervaring met het gebruik van bisoprolol bij nierdialysepatiënten is beperkt; er zijn echter geen aanwijzingen dat het doseringsschema veranderd moet worden. Bejaarden De dosis hoeft niet aangepast te worden. Pediatrische patiënten Er is geen ervaring met Bisoprolanmyl bij kinderen, daarom kan het gebruik niet aanbevolen worden voor kinderen. Wijze van toediening: De bisoprololtabletten moeten 's morgens ingenomen worden en dit mag gebeuren met voedsel. Ze moeten doorgeslikt worden met vloeistof en mogen niet gekauwd worden. 4.3 Contra-indicaties Bisoprolanmyl is tegenaangewezen voor patiënten met overgevoeligheid voor bisoprolol, hydrochloorthiazide, andere thiaziden, sulfonamiden of één van de hulpstoffen acuut hartfalen of tijdens episodes van hartdecompensatie die intraveneuse inotrope therapie vereisen, cardiogene shock, tweede- of derdegraads AV-blok, sick-sinussyndroom, sinoatriaal blok, symptomatische bradycardie, ernstige astma bronchiale of ernstig chronisch obstructief longlijden. ernstige vormen van perifere arteriële occlusieve aandoening of ernstige vormen van syndroom van Raynaud, onbehandeld feochromocytoom, ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 ml/min), ernstige leverinsufficiëntie, metabole acidose, refractaire hypokaliëmie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De behandeling met bisoprolol mag niet abrupt worden stopgezet, tenzij duidelijk geïndiceerd, aangezien het abrupt stopzetten van bisoprolol kan leiden tot een acute verslechtering van de toestand van de patiënt, vooral bij patiënten met ischemisch hartlijden. 3/12
Bisoprolanmyl moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met: begeleidend hartfalen diabetes mellitus met sterk schommelende bloedglucosewaarden; de symptomen van hypoglykemie kunnen gemaskeerd zijn streng vasten eerstegraads AV-blok prinzmetal-angina perifeer occlusief vaatlijden. Vooral bij het begin van de behandeling kunnen de symptomen verergeren hypovolemie verstoorde leverfunctie Net als andere bètablokkers kan bisoprolol de gevoeligheid voor allergenen en de ernst van een anafylactische reactie versterken. Dit is ook van toepassing op een desensibilisatiebehandeling. Een behandeling met adrenaline geeft niet altijd het verwachte therapeutische resultaat. Patiënten met psoriasis of met een voorgeschiedenis van psoriasis dienen uitsluitend bètablokkers te krijgen (bijv. bisoprolol) na zorgvuldige afweging van de voordelen tegen de risico's. De symptomen van thyreotoxicose kunnen gemaskeerd zijn bij een behandeling met bisoprolol. Bij patiënten met een feochromocytoom mag bisoprolol pas worden toegediend na blokkering van de alfareceptoren. Bij patiënten die een algemene anesthesie ondergaan. De anesthesist moet zich bewust zijn van de bètablokkade. Als het noodzakelijk wordt geacht de bètablokkers stop te zetten voor de ingreep, moet dat geleidelijk gebeuren en ongeveer 48 uur voor de anesthesie zijn voltooid. Bij bronchiaal astma of bij ander chronisch obstructief longlijden, dat symptomen kan veroorzaken, moet gelijktijdig een bronchusverwijdende behandeling gegeven worden. Af en toe kan een toename van de weerstand van de luchtwegen optreden bij patiënten met astma. Daardoor is het mogelijk dat de dosis ß2-mimetica moet verhoogd worden. Als er een fotosensibiliteitsreactie optreedt, wordt aanbevolen de huid te beschermen tegen zon of kunstmatig UVA-licht. In ernstige gevallen kan het noodzakelijk zijn de behandeling te beëindigen. Langdurige, continue toediening van hydrochloorthiazide kan leiden tot een verstoring van de vocht- en elektrolytenbalans, in het bijzonder tot hypokaliëmie en hyponatriëmie, alsook tot hypomagnesiëmie en hypochloremie, en hypercalciëmie. Hypokaliëmie bevordert het ontstaan van ernstige aritmieën, in het bijzonder torsade de pointes, die dodelijk kunnen zijn. Tijdens een langdurige behandeling met Bisoprolanmyl moeten de elektrolyten in het serum (vooral kalium, natrium en calcium), de creatinine en het ureum, de bloedvetten (cholesterol en triglyceriden), het urinezuur alsook de bloedglucose regelmatig worden gecontroleerd. 4/12
Bij patiënten met hyperurikemie kan het risico op jichtaanvallen verhoogd zijn. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Niet aanbevolen combinaties Lithium: Bisoprolanmyl kan het cardiotoxische en neurotoxische effect van lithium versterken, door de uitscheiding van lithium te verlagen. Calciumantagonisten van het type verapamil en diltiazem: negatieve invloed op contractiliteit en atrioventriculaire geleiding. Intraveneuze toediening van verapamil aan patiënten die bètablokkers innemen, kan leiden tot sterke hypotensie en een atrioventriculair blok. Centraal werkende antihypertensiva: gelijktijdig gebruik van centraal werkende antihypertensiva kan leiden tot een verdere daling van de hartslag en het hartminuutvolume en tot vasodilatatie. Abrupte stopzetting kan het risico op 'rebound hypertensie' verhogen. Combinaties waarbij voorzichtigheid is geboden Calciumantagonisten van het type dihydropyridine : gelijktijdig gebruik kan het risico op hypotensie verhogen, en een verhoogd risico van verdere verslechtering van de ventrikelpompfunctie bij patiënten met hartfalen kan niet worden uitgesloten. Gelijktijdig gebruik met andere antihypertensiva of met andere geneesmiddelen met een bloeddrukverlagend potentieel kan het risico op hypotensie verhogen. ACE-remmers, angiotensine II-antagonisten: Risico op een sterke daling van de bloeddruk en/of acuut nierfalen tijdens het opstarten van de behandeling met de ACE-remmer bij patiënten met een bestaande natriumdepletie (vooral bij patiënten met nierarteriestenose). Als een eerdere behandeling met een diureticum heeft geleid tot een natriumtekort, moet het diureticum 3 dagen voor de start van de behandeling met de ACE-remmer worden stopgezet, of moet de behandeling met de ACE-remmer worden gestart met een lage dosering. Klasse-I-antiaritmica: Het effect op de atrioventriculaire geleidingstijd kan worden versterkt en het negatieve inotropisch effect verhoogd. Klasse-III antiaritmica: het effect op de atrioventriculaire geleidingstijd kan versterkt worden. Antiaritmica die torsade de pointes kunnen veroorzaken: Hypokaliëmie kan het optreden van torsade de pointes bevorderen. Niet-antiaritmica die torsade de pointes kunnen opwekken: Hypokaliëmie kan het optreden van torsade de pointes bevorderen. Parasympathicomimetica: gelijktijdig gebruik kan de atrioventriculaire geleidingstijd verlengen en het risico op bradycardie verhogen. Plaatselijke bètablokkers (bv. oogdruppels voor de behandeling van glaucoom) kunnen de systemische effecten van bisoprolol versterken. 5/12
Insuline en orale antidiabetica: versterking van het bloedsuikerverlagende effect. Blokkering van de bèta-adrenoceptoren kan de symptomen van hypoglykemie maskeren. Anesthetica: afname van de reflextachycardie en verhoogd risico op hypotensie. Digitalisglycosiden: verlenging van de atrioventriculaire geleidingstijd, vertraging van de hartslag. Als er hypokaliëmie en/of hypomagnesiëmie ontstaat tijdens de behandeling met Bisoprolanmyl, kan het myocard gevoeliger worden voor hartglycosiden. Hierdoor kunnen het effect en de bijwerkingen van de glycosiden toenemen. Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs): NSAIDs kunnen het hypotensieve effect verminderen. Bij patiënten die hypovolemie ontwikkelen kan gelijktijdige toediening van NSAIDs acuut nierfalen opwekken. Bèta-sympathicomimetica: de combinatie met bisoprolol kan het effect van beide geneesmiddelen verminderen. Sympathicomimetica die zowel bèta- als alfa-adrenoreceptoren activeren: de combinatie met bisoprolol kan leiden tot een stijging in bloeddruk. Dergelijke interacties worden waarschijnlijker geacht met niet-selectieve bètablokkers. Geneesmiddelen die kaliumdepletie veroorzaken kunnen leiden tot een toegenomen kaliumdepletie. Methyldopa: In enkele gevallen is hemolyse door de vorming van antilichamen tegen hydrochloorthiazide gemeld. Het effect van urinezuurverlagende geneesmiddelen kan afnemen bij gelijktijdige toediening van Bisoprolanmyl. Cholestyramine, colestipol: verlaagt de absorptie van het bestanddeel hydrochloorthiazide van Bisoprolanmyl. Combinaties waarbij zorg is geboden Mefloquine: toegenomen risico van bradycardie. Corticosteroïden: Verminderd antihypertensief effect. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Bisoprolol heeft farmacologische effecten die schadelijk kunnen zijn voor de zwangerschap en/of de foetus/pasgeborene. In het algemeen verlagen bèta-adrenerge blokkers de perfusie van de placenta, wat in verband is gebracht met groeiachterstand, intra-uteriene sterfte, abortus of vroegtijdige weeën. Er kunnen bijwerkingen optreden bij de foetus en pasgeborene (bijv. hypoglykemie en bradycardie). Als er een behandeling met bèta-adrenerge blokkers nodig is, gaat de voorkeur uit naar bèta 1-selectieve adrenoceptorblokkers. 6/12
Bisoprolanmyl is niet aanbevolen tijdens de zwangerschap, tenzij duidelijk noodzakelijk. Als de behandeling nodig geacht wordt, is opvolging van de uteroplacentale doorbloeding en de foetale groei aanbevolen. In geval van schadelijke effecten op zwangerschap of de foetus, is het aanbevolen om een alternatieve behandeling te overwegen. De pasgeborene moet onder nauwlettend toezicht gehouden worden. Symptomen van hypoglykemie en bradycardie worden over het algemeen verwacht binnen de eerste 3 dagen. Borstvoeding Er zijn geen gegevens over de uitscheiding van bisoprolol in menselijke moedermelk of de veiligheid van bisoprololblootstelling bij zuigelingen. Daarom is borstvoeding niet aanbevolen tijdens het gebruik van Bisoprolanmyl. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen In het algemeen heeft Bisoprolanmyl geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen machines te bedienen. Afhankelijk van de persoonlijke respons van de patiënten op de behandeling kan de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen verstoord zijn. Hier moet vooral rekening mee worden gehouden bij het begin van de behandeling, bij veranderingen in de medicatie, of in combinatie met alcohol. 4.8 Bijwerkingen Vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) met inbegrip van geïsoleerde gevallen. Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden: leukopenie, trombocytopenie Zeer zelden: agranulocytose Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: verlies van eetlust Zeer zelden: metabole alkalose Psychische stoornissen Soms: depressie, slaapstoornissen Zelden: nachtmerries, hallucinaties Zenuwstelselaandoeningen Vaak: duizeligheid*, hoofdpijn* Oogaandoeningen Zelden: beperkte productie van traanvocht (van belang voor patiënten die contactlenzen dragen), visusstoornissen Zeer zelden: conjunctivitis Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Zelden: gehoorstoornissen Hartaandoeningen 7/12
Soms: bradycardie, AV-geleidingsstoornissen, verergering van bestaand hartfalen Bloedvataandoeningen Vaak: koud of doof gevoel in de ledematen Soms: orthostatische hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: bronchospasmus bij patiënten met astma bronchiale of een voorgeschiedenis van obstructieve longziekte Zelden: allergische rinitis Maag-darmstelselaandoeningen Vaak: maag-darmklachten zoals misselijkheid, braken, diarree, constipatie Soms: buikklachten Lever- en galaandoeningen Zelden: hepatitis, icterus Huid- en onderhuidaandoeningen Zelden: overgevoeligheidsreacties zoals jeuk, opvliegers, uitslag, fotodermatitis, purpura, urticaria Zeer zelden: alopecia, cutane lupus erythematosus. Bètablokkers kunnen psoriasis uitlokken of verergeren of een psoriasisachtige uitslag uitlokken. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: spierzwakte, spierkrampen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zelden: potentiestoornissen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: vermoeidheid* Soms: asthenie Zeer zelden: pijn op de borst Onderzoeken Soms: verhoging van de amylasespiegel, omkeerbare stijging van de serumcreatinine- en ureumspiegel Zelden: verhoging van de leverenzymen (ASAT, ALAT) * Deze symptomen treden vooral op bij het begin van de behandeling. Ze zijn doorgaans licht en verdwijnen vaak binnen 1-2 weken. 4.9 Overdosering Symptomen De meest voorkomende tekenen die verwacht worden bij overdosering van een β-blokker zijn bradycardie, hypotensie, bronchospasme, acute hartinsufficiëntie en hypoglykemie. Er is een brede interindividuele variatie in de gevoeligheid voor één enkele hoge dosis bisoprolol en patiënten met hartfalen zijn waarschijnlijk zeer gevoelig. 8/12
Behandeling Over het algemeen wordt bij overdosering de beëindiging van de behandeling met Bisoprolanmyl en ondersteunende en symptomatische behandeling aanbevolen. Er zijn beperkte gegevens die erop wijzen dat bisoprolol nauwelijks dialyseerbaar is. Het is niet bekend in welke mate hydrochloorthiazide wordt verwijderd via hemodialyse. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Bètablokkers, selectieve. ATC-code: C07AB07 Bisoprolol is een β1-selectieve-adrenoreceptorblokker, zonder de intrinsieke stimulerende en relevante membraanstabiliserende activiteit. Het vertoont slechts een zeer lage affiniteit voor de β2-receptor van de gladde spieren van bronchi en vaten, alsook voor de β2-receptoren betrokken bij metabole regulatie. Daarom wordt over het algemeen niet verwacht dat bisoprolol de luchtwegresistentie en β2-gemedieerde metabole effecten zal beïnvloeden. De β1- selectiviteit gaat verder dan het therapeutische dosisbereik. Bisoprolol heeft geen uitgesproken negatief inotroop effect. Bisoprolol bereikt het maximale effect 3-4 uur na orale toediening. De plasma eliminatiehalfwaardetijd van 10-12 uur biedt 24 uur werkzaamheid bij eenmaal daagse dosering. Het maximale antihypertensieve effect van bisoprolol wordt over het algemeen bereikt na 2 weken. Bij acute toediening bij patiënten met coronaire hartziekte zonder chronisch hartfalen, vermindert bisoprolol de hartslag en de cardiale output, waardoor het hartminuutvolume en het zuurstofverbruik verminderen. Bij chronische toediening vermindert de initieel hoge perifere weerstand. Onder andere wordt depressie van plasmarenine-activiteit besproken als onderliggend werkingsmechanisme voor het antihypertensieve effect van β-blokkers. Bisoprolol vermindert de sympathico-adrenerge respons door blokkade van de β-receptoren in het hart. Dit veroorzaakt een vermindering in hartslag en contractiliteit, met als gevolg een verminderde myocardiale zuurstofconsumptie, wat het gewenste effect is bij angina pectoris met onderliggende coronaire hartziekte. Gecontroleerde klinische onderzoeken bij patiënten met hypertensie of coronaire hartziekte hebben aangetoond dat het effect van 10 mg bisoprolol per dag vergelijkbaar is met dat van 100 mg atenolol, 100 mg metoprolol of 160 mg propranolol per dag. In totaal werden 2647 patiënten opgenomen in de studie CIBIS II. 83% (n = 2202) waren in NYHA-klasse III en 17% (n = 445) waren in NYHA-klasse IV. Ze had stabiel symptomatisch systolisch hartfalen (ejectiefractie <35%, op basis van echocardiografie). De totale mortaliteit werd verminderd van 17,3% tot 11,8% (relatieve reductie 34%). Een daling in plotse dood (3,6% t.o.v. 6,3%, relatieve reductie 44%) en een verminderd aantal aanvallen van hartfalen die ziekenhuisopname vereisten (12% t.o.v. 17,6%, relatieve reductie 36%) werden waargenomen. 9/12
Ten slotte werd een significante verbetering aangetoond van de functionele status volgens de NYHA-classificatie. Tijdens de opstart en titratie van bisoprolol werden ziekenhuisopname wegens bradycardie (0,53%), hypotensie (0,23%), en acute decompensatie (4,97%) waargenomen, maar niet vaker dan in de placebogroep (0%, 0,3% en 6,74%). Er waren tijdens de totale duur van het onderzoek 20 fatale en invaliderende beroertes in de bisoprololgroep en 15 in de placebogroep. De studie CIBIS III onderzocht 1010 patiënten van 65 jaar met licht tot matig chronisch hartfalen (CHF; NYHA-klasse II of III) en linkerventrikelejectiefractie 35%, die niet eerder waren behandeld met ACE-remmers, bètablokkers of angiotensinereceptorblokkers. Patiënten werden behandeld met een combinatie van bisoprolol en enalapril gedurende 6 tot 24 maanden na een initiële behandeling van 6 maanden met ofwel bisoprolol ofwel enalapril. Er was een trend naar een hogere frequentie van verergering van chronisch hartfalen bij gebruik van bisoprolol als initiële behandeling van 6 maanden. Niet-inferioriteit van bisoprolol als eerste behandeling t.o.v. eerst enalapril werd niet bewezen in de per-protocolanalyse, hoewel de twee strategieën voor de opstart van behandeling tegen CHF een vergelijkbaar percentage vertoonde van het primaire gecombineerde eindpunt dood en ziekenhuisopname aan het einde van de studie (32,4% in de groep op bisoprolol eerst t.o.v. 33,1% in de groep op enalapril eerst, per-protocolpopulatie). Het onderzoek toonde aan dat bisoprolol ook gebruikt kan worden bij bejaarde patiënten met licht tot matig chronisch hartfalen. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Bisoprolol wordt bijna helemaal (>90%) geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal en vanwege het geringe first-passmetabolisme van ongeveer 10% is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 90% na orale toediening. Distributie Het distributievolume is 3,5 l/kg. Het bindt voor ongeveer 30% aan plasmaproteïnen. Metabolisatie en eliminatie Bisoprolol wordt uit het lichaam verwijderd via twee even doeltreffende klaringsroutes: 50% wordt omgezet in inactieve metabolieten in de lever met uitscheiding van de metabolieten via de nieren. De resterende 50% worden onveranderd uitgescheiden via de nieren. Daarom vereist bisoprolol over het algemeen geen doseringsaanpassing bij patiënten met lichte of matige leverof nierfunctiestoornissen. De totale klaring van het geneesmiddel is ongeveer 15 l/h. De plasma eliminatie-halfwaardetijd is 10-12 uur. Bisoprolol heeft een lineaire, leeftijdonafhankelijke kinetiek. Farmacokinetiek in speciale populaties Bij patiënten met chronisch hartfalen (NYHA-klasse III) zijn de plasmaconcentraties van bisoprolol hoger en is de halfwaardetijd langer dan bij gezonde vrijwilligers. De maximale plasmaconcentratie bij evenwicht is 64 ± 21 ng/ml bij een dagelijkse dosis van 10 mg en de halfwaardetijd is 17 ± 5 uur. 10/12
De farmacokinetiek bij patiënten met stabiel chronisch hartfalen en gelijktijdige verstoorde leverof nierfunctie werden niet bestudeerd. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens wijzen niet op een speciaal gevaar voor mensen op basis van conventionele onderzoeken naar eenmalige-dosis en herhaaldelijke-dosis toxiciteit, genotoxiciteit / mutageniciteit of carcinogeniciteit. Reproductietoxiciteit In reproductietoxicologie-onderzoek had bisoprolol geen invloed op de vruchtbaarheid of op de algemene reproductieprestaties. Net als andere β-blokkers veroorzaakte bisoprolol moederlijke (verminderde voedselinname en verminderde toename in lichaamsgewicht) en embryo-foetale toxiciteit (toegenomen incidentie van resorptie, verminderd geboortegewicht van de nakomelingen, lichamelijk ontwikkelingsachterstand) bij hoge doses, maar het was niet teratogeen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Colloïdaal watervrij silica Magnesiumstearaat Crospovidone Microkristallijne cellulose Maiszetmeel Watervrij calciumwaterstoffosfaat IJzeroxide Dimeticon Macrogol 400 Titaandioxide Hypromellose 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 5 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30 C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Blisterverpakkingen met 28, 56, 84, 98 en 100 filmomhulde tabletten. 11/12
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Mylan bvba/sprl, Terhulpsesteenweg 6A, B-1560 Hoeilaart 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bisoprolanmyl 5 mg: BE217944 Bisoprolanmyl 10 mg: BE217953 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 9 oktober 2000 Datum van laatste hernieuwing: 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 05/2012 Goedkeuringsdatum: 10/2012 12/12