Syfilis. Syfilis A51. 1. Algemeen He who knows syphilis, knows medicine Sir William Osler (Sing99)

Syfilis A51 1. Algemeen He who knows syphilis, knows medicine Sir William Osler (Sing99) Syfilis is een ziekte met een zeer wisselend klinisch beloop. De ziekte wordt wel the great imitator genoemd omdat de diverse klinische manifestaties van syfilis overeenkomen met andere ziektebeelden. Syfilis komt wereldwijd voor en de incidentie in de westerse wereld neemt de laatste jaren weer toe. Zowel in Nederland als in andere delen van de wereld komen nog regelmatig uitbraken voor. (Bloc00, Bori99, Bosm99, Cair02, Fenn99, Fenn00, Fent01, Fine01, Laar02, Nico02) 2. Ziekte 2.1 Pathogenese Syfilis is een seksueel overdraagbare ziekte. De spirocheet Treponema pallidum ssp. pallidum dringt waarschijnlijk de huid of mucosa binnen door microlaesies, ontstaan tijdens seksuele activiteit of preëxistent aanwezig. Vermoedelijk kunnen treponema s een intacte huid niet penetreren. Na inoculatie binden treponema s zich aan gastheercellen, waarbij ze zich ook kunnen delen. Enkele uren na inoculatie kunnen treponema s migreren naar regionale lymfeklieren en daar groeien en zich vervolgens via de circulatie verspreiden naar verschillende organen. Het histopathologisch beeld wordt gekarakteriseerd door vasculaire veranderingen, met endarteritis en periarteritis en later de zogenaamde gummateuze ontstekingsreacties. (Holm99, Sing99) Bij primaire syfilis is er een primaire laesie (ulcus of sjanker) met hyperplasie van de epidermis, met fibrine exudaat, necrose en infiltratie van polymorfonucleaire leukocyten en ook de beschreven vasculaire veranderingen. In de primaire laesie worden vaak ook spirocheten aangetroffen. Spontane genezing van de primaire laesie komt door een celgemedieerde immuunrespons waarbij treponema s gefagocyteerd en gedood worden door geactiveerde macrofagen. Hierbij spelen lymfokines, interferon en interleukine een rol. De meerderheid van de treponema s wordt vernietigd, maar een klein aantal kan persisteren, mogelijk door veranderde oppervlakte-eigenschappen, waardoor de beschreven immuunreacties niet werken. (Holm99, Sing99) In secundaire syfilis spelen vasculaire veranderingen een belangrijke rol, maar er zijn ook histologische veranderingen in dermis en epidermis. Ook wordt neerslag van immuuncomplexen in de huid en in de nieren (glomerulonefritis) gezien. In de latente fase worden treponema s vooral in de milt en in de lymfeklieren gevonden. Treponemale antistoffen zijn in deze fase wel aantoonbaar. Spontane eradicatie van treponema s gebeurt waarschijnlijk niet. Ongeveer eenderde van de onbehandelde patiënten in deze fase evolueren naar tertiaire syfilis en circa tweederde blijft levenslang latent. De diagnose latente syfilis wordt vaak gesteld op basis van positieve syfilisdiagnostiek, terwijl anamnetisch niets bekend is van een primaire of secundaire syfilis. Progressie naar tertiaire syfilis is waarschijnlijk een gevolg van het uitdoven van de immuunrespons. Treponema s invaderen nu centraal zenuwstelsel, huid, cardiovasculaire structuren en andere organen, waardoor ontstekingsreacties en een vertraagde hypersensitiviteitreactie ontstaan. In het syfilitische aneurysma van de aorta worden treponema s in de aortawand gezien met ontstekingsinfiltraten rond de vasa vasorum (obliteratieve endarteritis), later gumma en verlittekening. Vasculaire veranderingen en lokale ontstekingsreacties liggen ook ten grondslag aan syfilitische meningitis en parenchymateuze neurosyfilis. LCI/CIb/RIVM richtlijn infectieziektebestrijding 1

2.2 Incubatieperiode De incubatieperiode is 10 tot 90 dagen, gemiddeld 3 weken voor het ontstaan van de primaire laesie. De periode is korter naarmate het inoculum van de besmetting hoger is geweest. De periode tussen besmetting en het ontstaan van secundaire syfilis is 6 weken (4 tot 8 weken na primaire laesie) tot 6 maanden. De periode voor het ontstaan van tertiaire syfilis is 2 tot 30 jaar na besmetting. (Eggl00, Fenn99, Holm99, Kohl99) 2.3 Ziekteverschijnselen Definities Klinische syfilis wordt als volgt ingedeeld: Primaire syfilis (= syfilis I): symptomatisch, primaire laesie. Secundaire syfilis (= syfilis II): symptomatisch, gegeneraliseerd. Latente syfilis: de asymptomatische latentieperiode tussen secundaire en tertiaire syfilis Vroeg latente syfilis: volgens de meeste richtlijnen, inclusief die van het CBO, besmetting korter dan 1 jaar geleden (WHO spreekt bij syfilis latens recens van besmetting korter dan 2 jaar geleden). Laat latente syfilis: besmetting meer dan 1 jaar geleden (volgens WHO besmetting meer dan twee jaar geleden). Latente syfilis van onbekende duur: klinisch te beschouwen als syfilis latens tarda. Tertiaire syfilis: symptomatisch, omvat onder andere cardiovasculaire syfilis, neurosyfilis en orgaansyfilis. Primaire syfilis De klassieke laesie van primaire syfilis is een solitair, pijnloos, schoon ulcus op de plaats van inoculatie, meestal de genitalia, maar soms ook anorectaal of in de mond. Zelfs op de vingers en andere plaatsen op de huid kunnen laesies voorkomen, afhankelijk van de primaire introductie van spirocheten. De laesies bevatten spirocheten en zijn besmettelijk. In 80% van de gevallen is er ook pijnloze regionale lymfklierzwelling. Een solitaire laesie is klassiek, maar multipele laesies komen ook voor. Ook zonder behandeling verdwijnt het ulcus na drie tot zes weken. (Holm99, Sing99) Secundaire syfilis Ongeveer drie tot zes weken na het ontstaan van de primaire laesie, die soms nog aanwezig is, ontwikkelt zich bij 60-90% van de onbehandelde patiënten het ziektebeeld van secundaire syfilis. Dit is een resultaat van hematogene verspreiding van Treponema. Meest prominent is een maculopapuleus, niet jeukend exantheem op de romp en extremiteiten, inclusief handpalmen en voetzolen. Soms verschijnen ook parelgrijze verheven hyperkeratotische laesies aan de anus of genitaliën: de zogenaamde condylomata lata. Deze bevatten zeer veel spirocheten en zijn uitermate besmettelijk. Ook de slijmvliezen kunnen laesies vertonen. Berucht is ook de zogenaamde moth-eaten alopecia van de hoofdhuid. Alle laesies bevatten spirocheten en zijn dus infectieus. Vaak komen ook algemene symptomen als malaise, koorts, spier- en gewrichtspijnen en lymfadenopathie voor. Zeldzaam is syfilitische hepatitis met icterus, nierafwijkingen, syfilis van de maag, ogen en het vestibulair apparaat. Nog zeldzamer is syfilis maligna, een soort gedissemineerde laesies lijkend op de primaire sjanker. (Holm99, Sing99) Latente syfilis Na de infectieuze periode met syfilis I en II volgt een periode van latentie zonder klinische verschijnselen. Tertiaire syfilis Twee tot vier jaar na besmetting kan vroege tertiaire orgaansyfilis ontstaan met als kenmerk tuberculoïde nodeuze of ulcererende afwijkingen in huid, slijmvliezen, botten en vrijwel elk inwendig orgaan, de zogenaamde gummata. Het zijn chronisch proliferatieve 2 LCI april 2004 (laatst gewijzigd september 2009)

ontstekingsprocessen (lijkend op granulomen). De symptomen zijn afhankelijk van de getroffen organen. Neurosyfilis kan zich op vijf verschillenden manieren uiten: 1. asymptomatische neurosyfilis met liquorveranderingen 2. acute aseptische meningitis 3. meningovasculaire syfilis 4. parenchymateuze syfilis na 5 tot 25 jaar, met: tabes dorsalis en paresis met een progressief dementerend beloop 5. cerebrale gummata. Cardiovasculaire syfilis is een zeer late vorm van tertiaire syfilis, symptomen ontstaan 20 tot 30 jaar na besmetting. Belangrijkste verschijnsel is een aneurysma van het ascenderende deel van de aorta door endarteritis obliterans van de vasa vasorum en destructie van de aortaklep. (Holm99, Sing99) 2.4 Verhoogde kans op ernstig beloop Twee belangrijke patiëntengroepen kennen een ernstiger en/of afwijkend beloop van een syfilis infectie: hivpositieve patiënten en zwangere vrouwen (risico voor de vrucht, zie bijlage I). Er is een synergie tussen hiv en syfilis. Het risico van een hivtransmissie bij een patiënt met syfilis is twee tot acht keer zo hoog als zonder syfilis. Patiënten met beide infecties zijn infectieuzer voor anderen. En hivpositieve personen hebben een lagere immuniteit en zullen gemakkelijker syfilis oplopen, die dan ook ernstiger en atypischer kan verlopen, dit geldt vooral voor neurosyfilis (ook na behandeling). Primaire en secundaire syfilis lijken niet ernstiger te verlopen in hivpositieven. Eenduidige gegevens hierover ontbreken vooralsnog. Door een veranderde B-celfunctie testen hivpositieven relatief vaak foutpositief voor syfilis en zijn de titers vaak hoger. Bij een voortgeschreden hivinfectie is de immuunrespons op een syfilisinfectie slechter en kunnen testen op syfilis dus foutnegatief zijn geworden. 2.5 Immuniteit Infectie met T. pallidum leidt tot een zekere mate van immuniteit, maar de bescherming tegen een herinfectie is verre van volledig. Hoe langer de eerste infectie duurt, hoe sterker de immuniteit. Zowel cellulaire als humorale immuniteit spelen hierbij een rol, zo worden onder andere meer dan twintig verschillende antilichamen (zowel T. pallidum specifiek als niet-specifiek) tegen een reeks antigenen geproduceerd. Kleine hoeveelheden IgGantilichamen kunnen ook na behandeling blijven persisteren, maar reïnfectie is dan wel mogelijk. (Eggl00, Youn98) 3. Microbiologie 3.1 Verwekker De verwekker van syfilis Treponema pallidum subspecies pallidum behoort tot de familie van Spirichaetaceae (voorbeelden van andere spirocheten zijn Borrelia en Leptospira). Bij de mens zijn er vier pathogene en zes niet-pathogene treponema s; naast syfilis worden de nonvenerische trepanomatosen zoals bejel, non-venerische of endemische syfilis (T. pallidum ssp. endemicum), yaws (T. pallidum ssp. pertenue) en pinta (T. carateum) veroorzaakt door verschillende treponema s. Er bestaat een sterke immunologische kruisreactie tussen de verschillende soorten treponema s. T. pallidum ssp. pallidum is een strikt anaeroob groeiend, obligaat humaan pathogeen en varieert in diameter van 0,10 tot 0,18 µm en van 6 tot 20 µm in lengte, te zwak gekleurd voor een lichtmicroscoop, maar wel zichtbaar met donkerveldmicroscopie. T. pallidum ssp. pallidum heeft 9-24 windingen en 6 flagellen. De bacterie bevat een binnen- en buitenmembraan, deze laatste bevat maar weinig eiwitten. Het genoom is een circulair LCI/CIb/RIVM richtlijn infectieziektebestrijding 3

chromosoom met 1.138.006 basenparen. (Holm99, Sing99) De bacterie groeit relatief traag (delingstijd elke 30-33 uur). 3.2 Diagnostiek (zie ook bijlage I en II) Samenvatting Nederlandse syfilisdiagnostiek (bijlage I en II) Verdenking op primaire syfilis donkerveldmicroscopie (spoed VDRL) (T. pallidum PCR) (fluorescerende antilichaamtest) directe fluorescentietest Screening overige vormen van syfilis TPHA/TPPA (antistoffen tegen Treponema), ELISA bevestigen met FTA-abs/immunoblot Vervolgen therapie VDRL- of RPR-titer (teken van activiteit) Neurosyfilis Onderzoek op liquor (TPHA/TPPA, VDRL, RPR, leucocyten, IgG-index, albuminequotient, TPHA/TPPAindex) Syfilis in zwangerschap TPHA/TPPA, FTA-abs en ELISA eventueel foetale IgM eventueel echo op foetale afwijkingen (zie bijlage I) 4. Besmetting 4.1 Reservoir T. pallidum ssp. pallidum is een obligaat humaan pathogeen, er is geen tussengastheer. (Holm99) De besmettelijke patiënt is dus het enige reservoir. 4.2 Besmettingsweg Transmissie van syfilis vindt bij volwassenen vrijwel uitsluitend plaats via seksuele overdracht, dus genitaal, anaal of oraal, waarbij direct contact met actieve (vochtige) laesies nodig is. Bij orogenitale seks kunnen orale laesies ontstaan. Geschat wordt dat inoculatie van ongeveer zestig treponema s nodig zijn voor het ontwikkelen van een primaire laesie. Transmissie van syfilis door bloedtransfusie met bloed van een infectieuze donor is eveneens beschreven, de donor moet dan wel in de infectieuze fase verkeren. Overdracht via gedeelde naalden bij druggebruikers of via tatoeage is zeer zeldzaam. Transmissie naar verplegend personeel na direct aanraken van de laesies met blote handen is incidenteel beschreven. (Edwa98, Holm99, Sing99) Voor congenitale syfilis zie bijlage I. 4.3 Besmettelijke periode De infectieuze periode is afhankelijk van de aanwezigheid van oppervlakkige laesies en duurt vanaf de besmetting ongeveer een jaar. In de periode van primaire en secundaire syfilis en syfilis latens recens is de patiënt besmettelijk. Syfilis latens tarda en tertiaire syfilis zijn niet besmettelijk. 4.4 Besmettelijkheid De transmissiekans na een seksueel contact wordt geschat op 30%. Er is geen verschil tussen mannen en vrouwen. (Holm99, Berg02, Sing99) 4 LCI april 2004 (laatst gewijzigd september 2009)

5. Desinfectie Oppervlakken: standaardmethode 2.1 Instrumenten: standaardmethode 2.2 Textiel: niet van toepassing Intacte huid: standaardmethode 2.4.1 Niet-intacte huid (wond): standaardmethode 2.4.2 Handen: standaardmethode 2.4.3 6. Verspreiding 6.1 Risicogroepen Zoals voor alle soa vormen personen met wisselende, onbeschermde seksuele contacten een risicogroep voor het verkrijgen van syfilis. In Nederland zijn mannen met homoseksuele contacten verreweg de belangrijkste risicogroep. Ook hivinfectie en prostitutie worden als risicofactoren genoemd. 6.2 Verspreiding in de wereld Syfilis komt wereldwijd voor. De WHO schat het aantal nieuwe gevallen per jaar op twaalf miljoen. Vooral in ontwikkelingslanden is syfilis nog altijd een van de belangrijkste oorzaken van genitale ulcera, de meeste gevallen komen in sub-sahara Afrika voor, waar bij zwangeren incidenties tussen 4 en 15% worden beschreven. In Oost-Europa en met name in Rusland is er de laatste jaren een explosieve stijging geweest: tussen 1988 en 1997 steeg de incidentie van 4.2/100.000 tot 277/100.000. In de Verenigde Staten en West-Europa was er een geleidelijke daling van het aantal syfilisgevallen na de Tweede Wereldoorlog. De introductie van penicilline en later gedragsverandering ten gevolge van de hivepidemie hebben hiertoe bijgedragen. In de Verenigde Staten waren er plannen om syfilis te eradiceren. In het begin van de 21 e eeuw was echter zowel in de Verenigde Staten als in West-Europa sprake van een snelle en forse toename in het aantal gevallen van infectieuze syfilis, vooral in de genoemde risicogroepen. (Berg02, Bloc00, Bosm99, Cair02, Laar02, Fenn99, Fenn00) 6.3 Voorkomen in Nederland In Nederland worden dezelfde trends als in de rest van West-Europa gezien: een geleidelijke daling van het aantal nieuwe gevallen van syfilis tot midden jaren negentig. Wel was er een lokale epidemie onder straatprostituees in Rotterdam in 1995-96. Sinds 1999 is er een forse stijging van het aantal gevallen van syfilis bij de Amsterdamse soapolikliniek en sinds 2001 ook in de rest van Nederland, zowel bij de drempelvrije soapoliklinieken als bij de GGD en. Sinds 2004 is weer een dalende trend waar te nemen in percentage positieve testen. In 2008 werden bij de soacentra in totaal 599 gevallen van vroege syfilis geregistreerd. De meerderheid van de nieuwe syfilisgevallen betreft mannen met homoseksuele contacten (90% in 2008). (Koed09) Waarschijnlijk is er sprake van toename van onveilig seksueel gedrag als gevolg van betere behandelmogelijkheden van hivinfecties. Volgens de jaarlijkse RIVM-rapporten en de verslagen van de saopoliklinieken zet deze trend zich tot op heden voort. (Laa05, Pet05) Het aantal gevallen van congenitale syfilis in Nederland blijft zeer beperkt. (Berg02, Bosm99, Cair02, Fenn99, Fenn00, Laar02) Tot 1998 was congenitale syfilis een aangifteplichtige ziekte. In de afgelopen 12 jaar heeft het RIVM/CIb ca 60-95 aanvragen per jaar ontvangen, waarbij er 0-4 congenitale infecties per jaar worden vastgesteld (Her07). 7. Behandeling Samenvatting behandeling en follow-up van syfilis LCI/CIb/RIVM richtlijn infectieziektebestrijding 5

Type syfilis Soort behandeling Follow-up Vroege syfilis (stadium 1, 2 en Benzathine benzylpenicilline 2,4 VDRL 1 e jaar 3 maandelijks vroeg latente syfilis) miljoen IE i.m. op dag 1 2 e jaar 6 maandelijks Laat latente syfilis of syfilis van onbekende duur Tertiare syfilis Neurosyfilis Congenitale syfilis Zwangere: idem op dag 1, 8 en 15 Benzathine benzylpenicilline 2,4 miljoen IE i.m. op dag 1, 8 en 15 In klinische setting door dermatoloog en infectioloog 18-24 ME Penicilline G per infuus in klinische setting door een dermatoloog, neuroloog of infectioloog In klinische setting door een kinderarts hivpositieven: idem + screening neurosyfilis na 1 jaar VDRL 1 e jaar 3 maandelijks 2 e jaar 6 maandelijks Screening op neurosyfilis (neurologisch onderzoek en liquoronderzoek); bij symptomen voor start behandeling, zonder symptomen na 1 jaar VDRL jarenlang vervolgen Screening op neurosyfilis (liquoronderzoek) en orgaanafwijkingen voorafgaande aan de behandeling Liquoronderzoek na 3 maanden en daarna elke 6 maanden tot normaal VDRL jarenlang vervolgen (serum) VDRL 3 maandelijks gedurende 2 jaar Als alternatieve behandeling wordt doxycycline gegeven bij syfilis. Dit is echter gecontraindiceerd bij hivpositieve patiënten en bij neurosyfilis vanwege veelvuldig therapiefalen, en bij zwangeren vanwege onvoldoende transplacentaire werkzaamheid. Ook indien er sprake is van penicillineallergie moet penicillinedesensibilisatie gevolgd door benzathine/benzylpenicillinebehandeling worden overwogen. In de overige gevallen kan bij vroege syfilis doxycycline 2dd 100mg voor 14 dagen en bij late syfilis of syfilis van onbepaalde duur voor 28 dagen worden overwogen. De therapietrouw bij langdurige antibiotische kuren is echter ongunstig. 8. Primaire preventie 8.1 Immunisatie Een vaccin tegen syfilis is niet beschikbaar. 8.2 Algemene preventieve maatregelen Voorlichting en persoonlijke hygiëne vormen hier de hoekstenen. Contact met laesies of geïnfecteerd materiaal dient vermeden te worden. Bij seksueel contact is condoomgebruik (ook bij orale seks) zeer effectief. Voor alle soa geldt dat vroeg opsporen en behandelen (indien mogelijk), gekoppeld aan goede voorlichting over veilig vrijen, vooral voor specifieke doelgroepen (de zogenaamde hoogrisiconetwerken), de meest gewenste strategie is. Onderzoek op syfilis hoort deel uit te maken van het integrale soa-onderzoek. In Nederland is het verder beleid alle zwangere vrouwen te screenen op syfilis en alle bloeddonoren te testen. (Bont99, Cair02, Sing99, Work02) 9. Maatregelen naar aanleiding van een geval Omdat bij soa vaak niet is vast te stellen wie de oorspronkelijke infectiebron is geweest, wordt in de soabestrijding niet gesproken over bronopsporing, maar van contactonderzoek en partnerwaarschuwing. 6 LCI april 2004 (laatst gewijzigd september 2009)

9.1 Contactonderzoek en partnerwaarschuwing De behandeling van een patiënt met syfilis is pas compleet als er ook contactonderzoek en partnerwaarschuwing plaatsvindt. Het nut van de partnerwaarschuwing is onlangs overtuigend aangetoond. In een groot Amerikaans onderzoek (12.927 patiënten met vroege syfilis) noemde 55% van alle patiënten ten minste een seksuele contactpersoon. Vervolgens werd 78% van deze contactpersonen onderzocht en bleek 41% geïnfecteerd. Geïnfecteerde partners dienen uiteraard volgens protocol behandeld te worden. Over het algemeen kan men, gezien de incubatietijd, het volgende stellen: Bij primaire syfilis is het zinvol de partners van de afgelopen 3 maanden te waarschuwen. Bij secundaire syfilis is het zinvol de partners van de afgelopen 6 maanden te waarschuwen. Bij latente syfilis is het zinvol de partners van de afgelopen 12 maanden te waarschuwen. Bij latente late syfilis en tertiaire syfilis is het zinvol om in een langdurige relatie de partner en eventuele kinderen van vrouwelijke patiënten te waarschuwen. (Kohl99, Sing99) 9.2 Maatregelen ten aanzien van patiënt en contacten Bij een bewezen geval van syfilis is het in ieder geval zinvol alle partners die ook positief testen te behandelen. Hierbij dient men op te letten dat bij een primaire syfilis de serologie nog negatief kan zijn, en dat de diagnose op klinische gronden, eventueel aangevuld met donker veld microscopie, gesteld moet worden. In sommige gevallen, vooral bij uitbraken, kan het zinvol zijn alle potentiële contacten blind te behandelen. (Bosm99) Bij behandeling van syfilis verdwijnt de infectieusiteit snel, waarschijnlijk binnen enkele dagen. Totdat de indexpatiënt en zijn/haar huidige partner(s) behandeld is (zijn), wordt seksueel contact afgeraden. Als dit niet mogelijk is, in ieder geval met condooms en/of beflapjes vrijen. Tot slot wordt aanbevolen alle patiënten met syfilis ook te testen op andere soa, vooral op hiv. (Berg02, Bloc00, Bosm99, Holm99, Roth00, Sing99, Work02) 9.3 Profylaxe Profylaxe van partners heeft waarschijnlijk weinig zin, testen en behandelen is beter. Bij uitzondering kan het nodig zijn bepaalde core-groepen (bijvoorbeeld prostituees) tijdens uitbraken blind te behandelen, zonder diagnostiek af te wachten. (Bosm99) 9.4 Wering van werk, school of kinderdagverblijf Wering is vanuit volksgezondheidsperspectief niet zinvol. 10. Overige activiteiten 10.1 Meldingsplicht Geen. 10.2 Inschakelen van andere instanties Niet nodig. 10.3 Andere richtlijnen CBO-richtlijn 'Seksueel overdraagbare aandoeningen en herpes neonatorum' www.artsennet.nl/artikel/soaconsult.htm Richtlijnen NVDV & NVOG & NVMM, 2008/2009 www.huidarts.info/ www.nvmm.nl www.nvog.nl LCI/CIb/RIVM richtlijn infectieziektebestrijding 7

WIP-richtlijn Beleid reiniging, desinfectie en sterilisatie Internationaal: MMWR Sexually Transmitted Diseases Treatment guidelines 2006. Workowski KA, Levine WC. May 10, 2002 / 52(RR-6);18-30. WHO Guidelines for the managment of sexually transmitted infections, june 2003. 10.4 Landelijk beschikbare voorlichtings- en informatiemateriaal Patiëntenfolder Syfilis, Soa Aids Nederland Soa, voorkomen-testen-behandelen, Soa Aids Nederland Internet: www.cdc.gov www.who.int www.soaaids.nl www.soahiv.nl www.nhg.artsennet.nl www.cdc.gov www.bashh.org/ www.iusti.org/ www.agum.org.uk www.nhg.artsennet.nl Telefonisch: Aids soa infolijn: 0900-2042040 10.5 Literatuur Bergen J van, Fennema H. Hiv en syfilis: een synergie met slechte uitkomst. Soa bulletin 2002;2 :20-22. Blocker ME, Levine WC, St Louis ME. HIV prevalence in patients with syphilis, United States. Sex Transm Dis. January 2000;27(1):53-9. Bont J, Cairo I, Van Doornum GJJ, Coutinho RA, Bleker OP. Het nuttig effect van serologisch screening op syfilis in de zwangerschap in de regio Amsterdam, 1991 1995. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143(46):2312-15. Borisenko KK, Tichonova LI, Renton AM. Syphilis and other sexually transmitted infections in the Russian Federation. Int J STD AIDS. October 1999;10(10):665-8. Review. Bosman A, Zwart O de, Schop WA, Schoots B, Meijden WI van der, Chin-A-Lien RAM. Toename van vroege syfilis in een tippelzone in Rotterdam (1995-1997) en profylactische behandeling. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143(46):2324-28. Cairo I. Consulten en diagnoses van dermatologische soa-poliklinieken 1991 2001. soa bulletin 2002;3:18-22. Donders G et al. Apparent failure of one injection of benzathine penicilline G for syphilis during pregnancy in human immuun deficiency sero-negative African women. Sex Transm Dis 1997;24:94-101. Edwards S, Carne C. Oral sex and transmission of non-viral STIs. Sex Transm Infect. 1998 Apr;74(2):95-100. Egglestone SI, Turner AJ. Serological diagnosis of syphilis. PHLS Syphilis Serology Working Group. Commun Dis Public Health. Sep 2000;3(3):158-62. Fennema JSA, Wolters EC, Voorst Vader PC van. Syfilis. soa bulletin 1999;20:84-87. Fennema JSA, Cairo I, Coutinho RA. Sterke toename van gonorroe en syfilis onder bezoekers van de Amsterdamse soa-polikliniek. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144(13):602-03. 8 LCI april 2004 (laatst gewijzigd september 2009)

Fenton KA, Nicoll A, Kinghorn G. Resurgence of syphilis in England: time for more radical and nationally coordinated approaches. Sex Transm Infect. October 2001;77(5):309-10. Finelli L, Levine WC, Valentine J, St Louis ME. Syphilis outbreak assessment. Sex Transm Dis. March 2001;28(3):131-5. Fowler VG Jr, Maxwell GL, Myers SA, Shea CR, Livengood CN 3rd, Prieto VG, Hicks CB. Failure of benzathine penicillin in a case of seronegative secondary syphilis in a patient with acquired immunodeficiency syndrome: case report and review of the literature. Arch Dermatol. October 2001;137(10):1374-6. Genç M, Ledger WJ. Syphilis in pregnancy. Sex Transm Infect. April 2000;76(2):73-9. Review. Gerbase AC, Rowley JT, Mertens TE. Global epidemiology of sexually transmitted diseases. Lancet.1998; 351(suppl III):2-4.Holmes KK et al. Sexually transmitted diseases. 3 rd edition. New York:McGraw-Hill.1999. Herremans M, Notermans DW, Mommers M, Kortbeek LM. Comparison of a Treponema pallidum IgM immunoblot with a 19S fluorescent treponemal antibody absorption test for the diagnosis of congenital syphilis. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007;59(1):61-6. Katz KA, Klausner JD. Azithromycin resistance in Treponema pallidum. Curr Opin Infect Dis. 2008; Feb;21(1):83-91. Review. Koedijk FDH, HJ Vriend HJ, Veen van MG, ELM Op de Coul ELM, Broek van den IVF, AI van Sighem AI, Verheij RA, Sande van der MAB. Sexually transmitted infections, including HIV, in the Netherlands in 2008, 210261005 / 2009. Kohl KS, Farley TA, Ewell J, Scioneaux J. Usefulness of partner notification for Syphiliscontrol. Sex Transm Dis. April 1999; 26(4): 201-07. Laar MJW van de, Haks K, Coenen AJJ. Weer sterke toename van seksueel overdraagbare aandoeningen in 2001. soa bulletin 2002;3:14 16. Laar MJW van de. Voorlopige cijfers 2004: Soa nemen opnieuw toe. Infectieziektenbulletin. 2005; Morton RS, Rashid S. The syphilis enigma: the riddle resolved? Sex Transm Infect. 2001;77:322-24. Nicoll A, Hamers FF. Are trends in HIV, gonorrhoea and syphilis worsening in western Europe? BMJ 2002;324:1324-27. Petersen L. Syfilis: terug van weggeweest. Infectieziekten Bulletin 2005; 3:96-100. Rothenberg RB, Wasserheit JN, St. Louis ME et al. The effect of treating sexually transmitted diseases on transmission of HIV in dually infected persons. Sex Trans Dis. 2000; 27: 411-416. Singh AE, Romanowski B. Syphilis: Review with emphasis on clinical, epidemiologic, and some biological features. Clin. Microbiol. Rev. April 1999; 12(2): 187-209. Voorst Vader PC van. Syphilis management and treatment. Dermatol Clin. 1998;16(4): 699-711. Young H. Syphilis. Serology. Dermatol Clin. October 1998;16(4):691-8. LCI/Gr april 2004 (laatst gewijzigd september 2009) LCI/CIb/RIVM richtlijn infectieziektebestrijding 9

Bijlage I Syfilis in de zwangerschap en congenitale syfilis Syfilis in de zwangerschap kent vooral risico voor de vrucht. Voor de zwangere vrouw zelf verloopt de ziekte niet ernstiger dan bij niet zwangere vrouwen. Verticale transmissie verloopt transplacentair, of durante partu indien actieve laesies aanwezig zijn bij de moeder. Zo kan congenitale syfilis ontstaan, die kan lijden tot abortus of intra-uteriene vruchtdood, of ernstige en soms letale congenitale afwijkingen. (Genç00, Holm99, Sing99) Besmettelijkheid Zwangere vrouwen kunnen vanaf het begin van de infectie (en niet pas na enkele weken zoals vroeger werd gedacht) besmettelijk zijn voor de foetus. Deze besmettelijkheid kan jarenlang aanhouden omdat het om een transplacentaire besmetting gaat en de treponema s, ook in de late fase, aanwezig blijven in het lichaam. Wel is het zo dat de verticale transmissiekans geleidelijk aan afneemt en na ongeveer acht jaar vrijwel niet meer aanwezig is. Nul wordt het echter nooit. Borstvoeding is niet besmettelijk, tenzij er actieve syfilitische laesies aan de borst zijn. (Holm99, Genç00) Congenitale syfilis Congenitale syfilis wordt onderverdeeld in: Vroege congenitale syfilis (syphilis congenita praecox) bij een leeftijd onder de twee jaar, met persisterende rhinitis, hepatomegalie, glomerulonefritis, lymfadenopathie, gegeneraliseerd maculopapuleus erytheem, ook op handen en voeten, skeletafwijkingen en soms een acute meningitis. Late congenitale syfilis (syphilis congenita tarda) bij een leeftijd boven de twee jaar, met interstitiële keratitis, Hutchinson tanden, zadelneus en andere skeletafwijkingen, doofheid en soms neurosyfilis. (Genç00, Holm99, Sing99, Voor98) Diagnostiek bij zwangerschap De diagnostiek bij zwangerschap verschilt niet van de diagnostiek bij niet zwangeren. Screening van alle zwangeren gebeurt nog steeds in Nederland met de treponemale testen: TPHA/TPPA in het eerste trimester, of bij het eerste bezoek aan de verloskundige. Deze screening is, ook door de recente toename van het aantal syfilisgevallen, kosteneffectief en dient dus voortgezet te worden. Sommige auteurs pleiten er ook voor om in hoog risicopopulaties de screening te herhalen bij het begin van het derde trimester en rond de bevalling. (Bont99, CBO02, Fenn99, Genç00, Voor98, Work02) Bij congenitale syfilis kan intra-uteriene infectie, naast een positieve serologie bij de moeder, bevestigd worden door het aantonen van IgM in de foetale circulatie. Deze passeren namelijk niet de placenta. Ook kan echo-onderzoek foetale afwijkingen passend bij syfilis aantonen. Iedere pasgeborene van een moeder met positieve syfilisserologie al of niet behandeld moet onderzocht worden op syfilis. Bij de pasgeborene is het klinisch beeld samen met een positieve serologie bij de moeder meer informatief dan de vaak vals-negatieve serologie bij het kind. Navelstrengbloed is vaak vals-positief. Soms kunnen treponema s uit oppervlakkige laesies aangetoond worden door donkerveldmicroscopie. Het RIVM gebruikt de IgM-Treponema-pallidum-immunoblot voor diagnostiek op congenitale syfilis. Zo nodig herhalen na 4, 8 en 12 weken. (Fenn99, Genç00, Holm99, Sing99) Behandeling bij zwangerschap De behandeling van syfilis in de zwangerschap is vooral bij primaire syfilis anders dan bij niet zwangeren. Bij de overige vormen van syfilis gelden dezelfde richtlijnen als bij niet zwangeren. Voor vroege syfilis bij zwangeren is de huidige richtlijn om te behandelen met 10 LCI april 2004 (laatst gewijzigd september 2009)

benzathine benzylpenicilline 2,4 miljoen IE op dag 1, 8, 15, omdat een slechts eenmalige behandeling mogelijk een slechtere uitkomst zou hebben voor de neonaat. Dit advies is vooral op een studie gebaseerd. Bij zwangeren met een penicillineallergie kan desensibilisatie gevolgd door een behandeling met benzathine benzylpenicilline volgens de richtlijn overwogen worden. Na behandeling kunnen zwangeren vaker een Jarisch-Herxheimer reactie (vrijkomen van T. pallidum endotoxine-achtige lipoproteïnen met verergering van de laesies, koorts en malaise als gevolg) ontwikkelen, resulterend in vroeggeboorte en foetale nood. (Genç00, Holm99, Sing99, Voor98) Bij elke zwangere met syfilis, behandeld of onbehandeld, moet de neonaat op congenitale syfilis onderzocht worden. De behandeling van congenitale syfilis is gelijk aan die voor neurosyfilis: waterige benzylpenicilline G 100-150.000 IE/kg/dag i.v. verdeeld over 6 doseringen per dag gedurende 10-14 dagen. Bij late congenitale syfilis wordt de dosering verdubbeld. Als de moeder seropositief is, dient het kind eenmalig benzathine penicilline G 50.000 IE/kg i.m toegediend te krijgen ook al is de moeder behandeld tijdens de zwangerschap en vertoont het kind geen teken van klinische of serologische syfilis. Follow-up: drie maandelijkse serologie. Bij neurosyfilis als voor volwassene. (Fenn99, Genç00, Holm99, Sing99, Work02) LCI/CIb/RIVM richtlijn infectieziektebestrijding 11

Bijlage II Diagnostiek Zoals altijd zijn de (seksuele) anamnese en lichamelijk onderzoek onontbeerlijk voor een goede diagnose. Hierbij moet bedacht worden dat primaire laesies bij vrouwen in het anorectale gebied vaak onopgemerkt blijven. T. pallidum laat zich niet kweken op voedingsbodems; alleen door inoculatie in zaadballen van konijnen kan de spirocheet gekweekt worden. Bij primaire syflilis is donkerveldmicroscopie de diagnostische methode naast PCRtechnieken. De serologische testen zijn nog niet bruikbaar omdat de antistofvorming dan onvoldoende op gang is gekomen. De spirocheten worden verkregen uit de bodem van het ulcus. Donkerveldmicroscopie kan ook toegepast worden bij secundaire syfilis met zichtbare huidafwijkingen en in liquor bij verdenking op neurosyfilis. Ook is het mogelijk directe fluorescerende antilichaamtesten toe te passen. Voor alle andere vormen van syfilis (dus behalve primaire syfilis) vormt serologisch onderzoek de hoeksteen van de diagnostiek. (Eggl00, Genç00, Holm99, Sing99, Work02) De beschikbare serologische testen worden in twee groepen verdeeld: 1. Non-treponemale testen, die reageren op non-specifieke treponemale antistoffen. Deze worden positief 4 tot 8 weken na de infectie: - de Veneral Diseases Research Laboratory (VDRL) test; - de Rapid Plasma Reagin (RPR) test. 2. Treponemale testen die reageren op specifieke treponemale antistoffen: - de Treponema-pallidum hemagglutinatie-reactie (TPHA) of Treponema Pallidum; - Particle Agglutination Assay (TPPA); - de Fluorescent Treponemal antibody-absorbed (FTA-abs) test; - verschillende Enzyme immunoassay (EIA) tests; - de Microhaemagglutinatie test voor T. pallidum (MHA-TP). Een belangrijk principe van de syfilisdiagnostiek is screening door middel van een treponemale antistoftest, gevolgd door bevestiging van positieve resultaten door een andere test. Serologie kan echter geen onderscheid maken tussen de verschillende treponema s door de reeds beschreven immunologische kruisreacties. Verschillende screeningstetsen worden gebruikt door verschillende landen. Sommige landen (VS, Frankrijk, België) gebruiken non-treponemale testen voor screening. Het nadeel hiervan is vrij veel vals-negatieve uitslagen bij gebruik van onverdunde monsters door een zeer hoge antistofconcentratie: het prozone fenomeen. Vals-reactieve uitslagen worden ook gevonden bij hogere leeftijd, zwangeren, drugsverslaafden, maligniteiten, sommige auto-immuunziekten en sommige infectieziekten. Dit laatste geldt ook voor de treponemale testen. Hivpatiënten zijn vaker vals-positief dan vals-negatief vanwege B-cel disregulatie. In Nederland geldt TPHA/TPPA als screeningstest. Dit is een goede screeningstest na de primaire fase (voor primaire syfilis moet gebruikt gemaakt worden van de kliniek en donkerveldmicroscopie). Mogelijk zullen in de toekomst de EIA S een grotere rol gaan spelen in de screening. FTA-abs is de gouden standaard als bevestiging. Het is een test met hoge sensitiviteit, maar geeft soms vals-negatieve uitslagen, vooral bij hivpatiënten. Soms wordt immunoblotting als confirmatietesting gebruikt. (Eggl00, Fenn99, Genç00, Sing99) 12 LCI april 2004 (laatst gewijzigd september 2009)

Voor het vervolgen van het ziektebeeld en de effecten van de gegeven therapie worden de kwantitatieve non-treponemale testen gebruikt, waarbij het titerverloop vervolgd kan worden. In Nederland is dit de VDRL. (Fenn99) Voor het aantonen van orgaansyfilis zijn biopsieën soms nodig. Voor het aantonen van een aneurysma kan een röntgenfoto van de thorax soms nuttig zijn. (Holm99) Indicaties voor onderzoek van de liquor cerebrospinalis zijn: verdenking van symptomatische neurosyfilis; uitsluiten (a)symptomatische neurosyfilis bij uveitis syphilitica en cardiovasculaire syfilis; uitsluiten asymptomatische neurosyfilis (bijvoorbeeld bij hivpositieven met een positieve syfilisserologie, volgens het CDC dient een lumbaalpunctie uigevoerd te worden bij alle hivpatiënten met een late latente syfilis, of een latente syfilis van onbekende duur. De aanwezigheid van treponemale antistoffen in liquor is niet bewijzend voor neurosyfilis, deze kunnen passief diffunderen door de bloed-liquorbarrière. Zo worden bij secundaire syfilis in 40-50% van de gevallen antistoffen in de liquor aangetroffen. De huidige criteria zoals die in Nederland gehandhaafd worden, zijn als volgt (dit is een verscherping van vele internationale criteria, zoals van het CDC): TPHA/TPPA-liquor (negatieve test sluit neurosyfilis uit) VDRL-liquor (positieve test bewijst neurosyfilis) Overig liquoronderzoek: aantal leucocyten > 10/mm 3 IgG-index > 0,70 Albuminequotient > 7,8 (Dit zijn parameters voor respectievelijk actieve ontsteking, intrathecale IgG-productie en stoornis van de bloedliquorbarrière) Bij hivnegatieve patiënten met tekenen van neurosyfilis: TPHA/TPPA-index (Youn98) (= THPA-titer in de liquor gedeeld door de albuminequotiënt x 10 3 ) TPHA/TPPA-index 70-500: neurosyfilis waarschijnlijk TPHA/TPPA> 500: neurosyfilis bewezen Bij hivpositieve patiënten met liquorafwijkingen en mogelijke neurosyfilis dient een hivtest op de liquor gedaan te worden om te differentiëren tussen neurosyfilis en intrathecale hiv. (Holm99, Work02) LCI/CIb/RIVM richtlijn infectieziektebestrijding 13

Bijlage III Behandeling Recent werden twee belangrijke Nederlandse richtlijnen herzien (CBO, NVDV). Inmiddels is er een grote mate van consensus, zowel nationaal als internationaal. (Holm99, Work02, Sing99). Vroege syfilis Vroege syfilis (syfilis I, syfilis II en syfilis latens recens) wordt behandeld met benzathine benzyl-penicilline 2,4 miljoen IE intramusculair op dag 1. Voor hivgeïnfecteerden zijn er onvoldoende aanwijzingen hiervan af te wijken, wel wordt geadviseerd de hivgeïnfecteerde zorgvuldig te vervolgen na behandeling (zie verder). Bij penicillineallergie zijn de alternatieven: doxycycline 200mg (CDC en WHO: 100mg 2dd 2-4 weken). ceftriaxone 1000 mg im. 1dd gedurende 10 dagen (weinig onderbouwing in de literatuur). (Holm99, Work02) Als alternatieve behandeling wordt doxycycline gegeven bij syfilis. Dit is echter gecontraindiceerd bij hivpositieve patiënten en bij neurosyfilis vanwege veelvuldig therapiefalen, en bij zwangeren vanwege onvoldoende transplacentaire werkzaamheid. Ook indien er sprake is van penicillineallergie moet penicillinedesensibilisatie gevolgd door benzathine/benzylpenicillinebehandeling worden overwogen. In de overige gevallen kan bij vroege syfilis doxycycline 2dd 100mg voor 14 dagen en bij late syfilis of syfilis van onbepaalde duur voor 28 dagen worden overwogen. De therapie compliantie bij langdure antibiotische kuren is echter ongunstig. Het gebruik van azithromycine in de behandeling van syfilis is controversieel vanwege gerapporteerde resistentieproblematiek. (Katz08) Controle na behandeling: hivnegatieven: eerste jaar elke drie maanden, tweede jaar elke zes maanden VDRL (alternatief RPR bepalen, volgens de CDC na zes en twaalf maanden); deze daalt meestal tot nul in een tot twee jaar. Een daling van de titer met een factor vier binnen zes maanden en een factor acht binnen twaalf maanden wordt beschouwd als een indicatie van de therapie effectiviteit. Een lage titer kan na succesvolle behandeling aanwezig blijven en dient dan als uitgangswaarde bij een reïnfectie. Een stabiele of stijgende titer wijst op falen van de behandeling. hivpositieven: titercontrole met dezelfde frequentie als hivnegatieven. Vanwege een grotere kans op falen van de behandeling of zelfs na behandeling het ontwikkelen van neurosyfilis, dient na twee jaar bij de laatste controle neurologisch onderzoek en onderzoek van de liquor ter uitsluiting van neurosyfilis gedaan te worden, ook indien er geen klachten zijn. De titerdaling na behandeling is bij hivgeïnfecteerden soms langzamer en kleiner. (Fowl01, Genç00, Holm99, Sing99, Voor98, Work02, Youn98) De belangrijkste complicatie van behandeling van syfilis is de zogenaamde reactie van Jarisch-Herxheimer, veroorzaakt door vrijkomen van T. pallidum endotoxine-achtige lipoproteïnen met verergering van de laesies, koorts en malaise als gevolg. Zwangeren kunnen dit sneller ontwikkelen, resulterend in vroeggeboorte en foetale nood. Bij een syfilitische aneurysma kan deze reactie een ruptuur veroorzaken. Over het algemeen volstaat behandeling met antikoortsmiddelen zoals paracetamol. (Holm99, Sing99, Voor98) Vroeg l Latente syfilis, laat latente syfilis en syfilis van onbekende duur Behandeling van latente syfilis is gericht op het voorkomen van progressie, en heeft geen invloed op transmissie omdat late latente syfilis als niet besmettelijk wordt beschouwd. 14 LCI april 2004 (laatst gewijzigd september 2009)

Zwangeren vormen een uitzondering omdat ook in het latente stadium transplacentaire besmetting mogelijk is. Behandeling is gelijk voor alle groepen patiënten, inclusief hivpositieven en zwangeren: benzathine benzylpenicilline 2,4 miljoen IE intramusculair op dag 1, 8 en 15. Screening op orgaansyfilis/neurosyfilis door middel van X-thorax, neurologisch onderzoek en liquoronderzoek moet of voor de behandeling plaatsvinden of een jaar na de behandeling. Verder dienen de VDRL-titers als voor vroege syfilis vervolgd te worden. Deze is echter vaak heel laag bij deze vormen van syfilis, er valt dus weinig te vervolgen. Na behandeling van latente syfilis dalen de titers vaak langzamer en blijven ze vaak langdurig laagpositief. (Genç00, Holm99, Sing99, Work02) Orgaansyfilis (gummata, uveitis luetica, cardiovasculaire syfilis en andere vormen van orgaansyfilis) Behandeling identiek aan syfilis latens tarda: benzathine benzylpenicilline 2,4 miljoen IE intramusculair op dag 1,8 en 15. Wel screenen op neurosyfilis. Follow up: er is geen duidelijke consensus hierover anders dan dat de patiënt jarenlang serologisch vervolgd moet worden. Titers blijven lang (laag) positief. Een titerstijging betekent een reactivatie van het proces. (Holm99, Work02) Neurosyfilis Over de behandeling van neurosyfilis bestaat een grote mate van consensus, alleen over de duur van de behandeling is er discussie. De behandeling van neurosyfilis is klinisch en bestaat uit waterige benzylpenicilline G 150.000 IE/kg/dag i.v. verdeeld over 6 doseringen per dag gedurende 10-14 dagen. Follow-up: liquoronderzoek na drie maanden en daarna elke zes maanden totdat de liquor genormaliseerd is. Indien geen normalisatie optreedt, is opnieuw behandelen nodig. Jarenlang vervolgen van de VDRL-titers is nodig. (Holm99, Sing99, Work02) LCI/CIb/RIVM richtlijn infectieziektebestrijding 15

Bijlage IV Verpleegkundig Stappenplan Infectieziektebestrijding Syfilis Voor het Verpleegkundig Stappenplan Infectieziektebestrijding Syfilis wordt verwezen naar het Verpleegkundig Stappenplan Infectieziektebestrijding (VSI) Gonorroe Urogenitale Chlamydia trachomatis en lymfogranuloma venereum, www.rivm.nl/cib/infectieziekten-a- Z/stappenplannen/. Dit document is nog in ontwikkeling. 16 LCI april 2004 (laatst gewijzigd september 2009)