terug Herstel van gewrichtskraakbeen Dr D.B.F. Saris Orthopaedisch Chirurg Orthopaedie Universitair Medisch Centrum Utrecht Introductie en doel Nieuwe wetenschappelijke en medische ontwikkelingen leiden gewoonlijk tot groot enthousiasme wat uiteindelijk resulteert in toename in onderzoeksactiviteiten. Op het gebied van kraakbeenherstel, welke gedurende lange tijd beschouwd is als een gebied met onbereikbare doelen, hebben dergelijke snelle en dramatische ontwikkelingen plaatsgevonden gedurende de afgelopen tien jaar. De uitdaging voor een orthopaedisch chirurg om kraakbeendefecten te behandelen, in continu groeiende populatie van jong volwassenen met kraakbeenschade, is aanzienlijk. Door de jaren heen zijn er diverse chirurgische en andere behandelingsopties beschikbaar gekomen met als doel het gewrichtsoppervlak te herstellen en de gewrichtsfunctie te normaliseren. Ook biologische genezing en herstel van kraakbeen is noodzakelijk om artrose te voorkomen bij patiënten met dergelijke defecten. De mogelijkheid van kraakbeen herstel, een doel dat jarenlang onbereikbaar leek, heeft recentelijk grote aandacht gekregen. Een overzicht van de huidige status van dit bloeiende gebied is zeer toepasselijk. Het doel van dit overzicht is ten eerste om de doelen, resultaten en beperkingen van kraakbeen herstel te bespreken en ten tweede om inzicht te bieden in toekomstige ontwikkelingen. Gewrichtskraakbeen schade
Patiënten die medische hulp zoeken voor een recent trauma of gewrichts-disfunctie als gevolg van kraakbeendefecten zijn vaak jong en actief. Helaas zijn zij vaak gehandicapt door de ernst van hun klachten. Kraakbeendefecten groter dan 2 mm in diameter genezen zelden. In een studie werd gevonden dat 63% van de 31,500 patiënten die arthroscopie ondergingen een vorm van kraakbeenschade hadden. Kraakbeenschade treedt meestal op in de knie als gevolg van trauma, ligamentaire instabiliteit, malalignement van de betreffende extremiteit, meniscectomie of osteochondritis dissecans. In de meeste gevallen worden kraakbeendefecten samen met ligament of meniscus afwijkingen gevonden en wordt een solitair kraakbeendefect niet gediagnosticeerd bij de eerste evaluatie. Natuurlijke herstel reactie Spontaan herstel van alle musculoskeletale weefsels begint met een ontstekingsreactie. Beschadigde cellen en bloedplaatjes scheiden mediatoren uit die een vasculaire reactie op schade activeren. Inflammatoire cellen helpen om necrotisch weefsel te verwijderen en scheiden mediatoren uit die migratie en proliferatie van mesenchymale stamcellen stimuleren. Het optreden van deze gebeurtenissen tijdens de ontstekingsreactie is essentieel voor de initiatie van een effectief herstel van weefsel. In het a-vasculaire gewrichtskraakbeen is deze reactie niet adequaat aanwezig. Om die reden genezen vele oppervlakkige kraakbeenbeschadigingen niet. Beschadigingen die beperkt blijven tot alleen het kraakbeen, zonder dat deze de subchondrale botlaag penetreren, stimuleren enkel een beperkte reactie bij de omringende chondrocyten. Celproliferatie en toegenomen matrix turnover worden kortdurend geïnduceerd. Bij full thickness kraakbeendefecten, die de gecalcificeerde kraakbeenlaag en de subchondrale botlaag penetreren, komen cellen vanuit het beenmerg in de locatie van het defect. De cellen proberen het defect te repareren, maar zijn niet in staat om het gewrichtsoppervlak consistent te herstellen met weefsel dat de unieke samenstelling, structuur en materiaaleigenschappen bevat van normaal gewrichtskraakbeen matrix. Het enige celtype in gewrichtskraakbeen, de zeer gedifferentieerde chondrocyt, heeft een beperkte capaciteit om te prolifereren en te migreren. In normaal volwassen kraakbeen produceren deze chondrocyten voldoende matrix macromoleculen om de matrix te onderhouden, maar vormen echter niet voldoende matrix om significante weefseldefecten te repareren. Behandelingsoptie voor beschadigd of verloren kraakbeen
Wanneer een behandeling gekozen wordt, dient men te onthouden dat verschillende doelen nagestreefd worden. Het is van belang om onderscheid te maken tussen het bereiken van symptoomvermindering en goed functieherstel voor de patiënt voor een relatief kort tijdsbestek tegenover het ultieme doel om artroseontwikkeling te voorkomen en het streven naar volledig herstel van gewrichtsfunctie. In het volgende gedeelte bediscussiëren wij verschillende strategieën. Strategieën voor kraakbeen herstel Operatieve strategieën voor kraakbeen herstel kunnen het best verdeeld worden in groepen, waarbij (1) het natuurlijke herstel van kraakbeen (en het subchondrale bot) gestimuleerd wordt (2) cellen (of weefsels) en/of synthetische materialen geïmplanteerd worden (3) grafts of osteochondrale grafts in het defect getransplanteerd worden. 1) Stimulatie van het natuurlijke herstel van kraakbeen en de subchondrale botlaag. Zoals beschreven heeft kraakbeen een beperkte capaciteit om te genezen. Alleen nadat de subchondrale botlaag geperforeerd is en contact met de beenmergholte bewerkstelligd is, treedt er een natuurlijke herstel reactie op. Voorbeelden van kraakbeen herstel methodes gebaseerd op dit principe zijn Abrasie chondroplastiek, microfracturering en subchondrale boringen. Abrasie arthroplastiek is een arthroscopische techniek dat lavage combineert met verwijdering van losse elementen en de resectie van onstabiel kraakbeen van de defectrand, gevolgd door abrasie van het gecalcificeerde kraakbeen en het subchondrale bot op de bodem van het defect gebruikmakend van een boor. Er is aangetoond dat deze techniek resulteerde in inadequaat herstel van het hyaline kraakbeen, maar resulteerde in een symptoomverbetering bij 60-70% van de patiënten op 6-12 maanden na de behandeling van full-thickness kraakbeendefecten van de knie. De resultaten waren beter in patiënten die jonger waren dan 40. De zogenaamde microfractureringstechniek, waarbij handmatig multipele kleine gaten en subchondrale bot microfracturen gemaakt worden met een kleine priem in plaats van een boor, werd populair gemaakt door Steadman. Bij deze techniek moeten de gaten talrijk, klein en dicht bij elkaar zijn. De gecalcificeerde laag, maar niet de subchondrale botlaag, wordt verwijderd met een curette. Onder de stimulatie van continuous passive motion (CPM) en gereguleerde belasting ondergaan de beenmergcellen, in het stolsel op het blootgestelde bot, metaplasie en vormen fibro-cartilagineus weefsel. Hierbij rust het nieuwgevormde kraakbeen niet langer op een sclerotisch bed, maar op een geremodeleerde botlaag, dat gunstigere mechanische karakteristieken bevat voor
langtermijn overleving van het nieuw gevormde kraakbeen. Gunstige resultaten zijn gerapporteerd voor 75-100% van de patiënten. De meeste auteurs zijn het erover eens dat deze methoden symptoomverbetering kunnen geven voor 3-5 jaar, maar langtermijn voordelen lijken minder waarschijnlijk en moeten nog bewezen worden. 2) Implantatie van cellen/weefsel en/of synthetische materialen Als gevolg van de beperkte capaciteit van kraakbeen om te genezen, zelfs met stimulatie, heeft recent onderzoek zich gericht op herstel van het gewricht middels het transplanteren van cellen of weefsel met een chondrogenetisch potentieel. Volledige weefsel grafts (periost / perichondrium). Bij procedures zoals periostale en perichondrale grafting wordt het defect schoon gemaakt tot in de subchondrale regio. Het weefsel wordt verkregen van de rib bot-kraakbeen interface of van de proximale mediale tibia en wordt gehecht in de bodem van het defect via bottunnels. Beide weefsels bevatten een celpopulatie in de dunne cambiumlaag die, door hun osteochondrale potentieel, gebruikt kan worden voor kraakbeenherstel. De mesenchymale cellen voorzien van een chondrogenetisch proces dat zowel het kraakbeenoppervlak als de subchondrale botlaag herstelt. Bij deze methoden kunnen zowel gelokaliseerde defecten als grote beschadigingen hersteld worden. Gebruikmakend van perichondrium heeft Homminga goede initiële resultaten beschreven in 85% van de patiënten. Echter, recente her-evaluatie van deze groep laat een sterke afname van de resultaten zien (38% goed). Hierbij kon geen verschil meer aangetoond worden tussen perichondrium grafting en arthroscopisch boren. De afwezigheid van positief bewijs heeft ons weggestuurd van deze technieken, behalve bij specifieke indicaties. Autologe chondrocyten transplantatie: Bentley en Greer waren de eerste om aan te tonen dat chondrocyten in kraakbeendefecten getransplanteerd konden worden en daarmee het herstel verbeterd kon worden vergeleken met controles. In het kort beschreven is de ACT procedure als volgt: Eerst neemt men arthroscopisch een kraakbeenbiopt. Vervolgens worden deze cellen in vitro geëxpandeerd. Ten slotte worden de cellen middels een arthrotomie teruggeplaatst onder een membraan dat in het defect gehecht wordt. Meestal wordt hiervoor gebruik gemaakt van periost dat geoogst wordt van de proximale mediale tibia. Deze bedekking wordt in de rand van het defect gehecht met resorbeerbaar hechtingsmateriaal en wordt vervolgens afgesloten met fibrinelijm. Uiteindelijk worden de cellen geïnjecteerd onder de flap. Er zijn twee aanzienlijke uitdagingen bij deze benadering. De eerste is om zeker te zijn dat de geëxpandeerde cellen hun chondrogenetisch potentieel behouden en terugkrijgen zowel tijdens de kweekperiode als na de transplantatie. Tijdens de kweek is er een sterke neiging van de cellen om te dedifferentiëren naar een fibrotisch celtype. Het tweede
probleem is de noodzaak om de cellen in het beschadigde gebied te houden van het gewrichtsoppervlak na de implantatie: dit probleem is groter bij slecht afgegrensde defecten, grote defecten of defecten die zich uitspreiden over een geheel gewricht. Een periostale afdekking voorziet de cellen van groeifactoren en bevat cellen die kunnen bijdragen aan het herstel, maar deze kunnen ook calcificeren en hypertrofiëren. Variërend van 10-40% van der patiënten ondergaan een tweede operatie om de symptomen te behandelen die toe te rekenen zijn aan hypertrofie met mechanische impingement. Korte tot middellange follow-up studies in dierexperimenten die defectvulling, kraakbeenkwaliteit en intergratie van het herstel weefsel in het omringende kraakbeen bestuderen, laten 70-85% goede resultaten zien. Deze resultaten verslechteren bij langere follow-up. De klinische resultaten beschreven door Brittberg et al na een follow-up periode tot 9 jaar bij 101 patiënten zijn veelbelovend. 92% van de patiënten met geïsoleerde femurcondyldefecten hadden goede tot uitstekende resultaten. De huidige uitdagingen bij deze techniek, zoals incomplete differentiatie, onvolledige integratie met het omringende kraakbeen en periostale hypertrofie of calcificatie, blijven belangrijke nadelen voor volledige herstel van functionerend gewricht. De meeste biotech bedrijven die actief zijn in het gebied van kraakbeen herstel, bestuderen manieren om de cellen op de locatie van het defect te houden, waarbij gebruik gemaakt wordt van een scaffold of een injecteerbare gel, zodat hechtingen overbodig worden, en bestuderen manieren om de procedure arthroscopisch te doen. Verder zijn er preliminaire indicaties dat het mogelijk wordt om de chirurg te voorzien van chondrocyten die afkomstig zijn van autologe mesenchymale stamcellen die verkregen zijn uit beenmerg biopten of zelfs uit perifeer bloed, nadat deze gekweekt en geselecteerd zijn in een in vitro systeem. Tissue Engineering: De grens tussen een simpele cel transplantatie en volledig tissue engineering technieken is moeilijk te trekken. Voor het doel van deze discussie wordt tissue engineering gedefinieerd als de toepassing van engineering wetenschap en technologie bij de gecombineerde gebieden van cellulaire en moleculaire biologie met als doel om groei, differentiatie en metabole activiteit van cellen, die getransplanteerd of aangetrokken worden voor het herstellen of regenereren van een gewrichtsoppervlak, te reguleren. Het transplanteren van bloed of stamcellen afkomstig uit het beenmerg (de zogenaamde BMSC s) waarbij differentiatie parameters gereguleerd worden naar een chondrogenetisch pathway met beschouwd worden als tissue engineering. Het toevoegen van een passieve matrix om de cellen op hun plaats te houden of het gebruik van een bioactieve matrix dat de cel en matrix rijping en incorporatie stimuleert kan een aanvullende benadering zijn. Door velen wordt gedacht dat biomateriaal kennis, scaffolds of matrices voor het afleveren van bioactieve agentia en transplantatie van cellen een fundamentele rol zal spelen in de ontwikkeling van tissue engineering voor het herstel van kraakbeen en gewrichtsoppervlakken. Kraakbeen tissue engineering focust zich op het verbeteren van
de integratie met het oorspronkelijke kraakbeen, de optimalisatie van de kraakbeenkwaliteit en het vereenvoudigen van de chirurgische techniek door het ontwikkelen van scaffolds en matrices dat de cellen kan behouden gedurende de initiële chondrogenese en welke mogelijk te gebruiken zijn middels arthroscopische implantatie. Verder worden bioactieve factoren onderzocht om het intra-articulaire milieu te normaliseren, om de matrix synthese te verbeteren en eventuele ossificatie te reguleren. Synthetische Implants. Zou het mogelijk zijn om een gewrichtsoppervlak te herstellen door het simpelweg te vullen met een synthetisch materiaal? Dit is een interessante vraagstelling aangezien het nog niet bewezen is dat biologische herstel haalbaar is. Uit de tandheelkundige praktijk hebben we geleerd dat een niet-biologisch materiaal kan zorgen voor een uitstekende vulling van een defect in een vijandige omgeving met zware mechanische vereisten, dat jaren adequaat functioneert. Scaffolds zijn gebruikt alleen, in combinatie met groeifactoren of met cellen voor het herstelleen van gewrichtsdefecten. Onder de vele materialen die getest zijn bevinden zich nietresorbeerbare materialen, zoals carbon fiber, Dacron en Teflon; poreuze metale pluggen; absorbeerbare polymeren; fibrine; en collageen. De meeste klinische toepassingen met carbon plugs en vergelijkbare materialen faalden en resulteerde in kraakbeen erosie en synovitis. Het is aannemelijk dat een kraakbeendefect behandeld kan worden als een dentaal defect; schoongemaakt en gereedgemaakt met een geometrie die de vulling zal vasthouden, dan gevuld met een pasta die gevormd wordt in het defect en tenslotte solide gemaakt wordt middels UV licht. 3) Osteochondrale Grafts/Transplantaten Osteochondrale technieken omvat het transplanteren van multipele autologe pluggen van een minder-gewichtdragend gedeelte van het gewricht of volledige osteochondrale allografts van donoren. Het concept van deze techniek is simpel; een vervangend materiaal kan geplaatst worden in een defect; dat defect wordt hetzij gedeeltelijk, met een serie van kleine pluggen (mosaicplastiek) of volledig, met een overeenkomend transplantaat. Mosaicplastiek kan veelal arthroscopisch toegepast worden, alhoewel dit technisch veeleisend is. Meerdere pluggen moeten geoogst worden en haaks op het gewrichtsoppervlak geïmplanteerd worden. Hangody beschreef een groep van 831 mosaicplastieken, waarbij goed of uitstekende resultaten gevonden werd bij 92% van de patiënten die behandeld werden voor een femoraal defect, 87% voor de tibia, 79% voor de patelle en trochlea en 94% voor tallaire procedures. Autografts kunnen van slechts een beperkt gebied geoogst worden. De donor site is
gewoonlijk de rand van de patellaire groeve of het gebied direct proximaal van de intercondylaire notch. Outerbridge et al hebben gerapporteerd dat 10 patiënten met grote osteochondrale defecten van het gewichtdragende oppervlak van de femurcondyl een succesvolle behandeling gehad hebben, gebruikmakend van een autologe osteochondrale graft dat verkregen werd van de laterale facet van de patella. Allograft osteochondrale transplantaten hebben als voordeel dat het formaat en de geometrie van het volledige defect geëvenaard kan worden. Dierexperimenten met verse osteochondrale allografts hebben goed herstel laten zien, met een lange viabiliteit en intergratie van het ossale en tot op zekere hoogte ook het chondrale gedeelte van het transplantaat. Klinische resultaten in focale post-traumatische defecten zijn goed tot uitstekend bij 27 van de 31 patiënten met een follow-up van 2 tot 10 jaar en succesvol bij 75% na 5 jaar, 64% na 10 jaar en bij 63% na 14 jaar. Chondrocyten overleving was aangetoond in gewrichtskraakbeen dat bevroren is geweest gedurende 24 of 48 uur en in samples die vers getransplanteerd waren (maximaal 12 jaar na de transplantatie); echter de immuun respons tegen verse allografts is heviger dan tegen grafts die bevroren zijn geweest in hondenexperimenten. Samenvattend kan gesteld worden dat ons begrip van kraakbeenherstel technieken verhinderd wordt door het ontbreken van nauwkeurige en vergelijkbare data. Minimaal invasieve technieken, zoals microfracturering, zijn de meest geaccepteerde eerstelijns behandelingsopties en dienen gezien te worden als de standaard die verbeterd dienen te worden door nieuwe strategieën. De noodzaak voor nieuwe, meer geavanceerde technieken, zoals ACT en mosaicplastiek, moeten gereserveerd worden voor wanneer lagere risico/morbiditeit en eerstelijns optie falen. Een laatste benadering is om het gewricht te ontdoen van mechanische factoren die een negatief effect hebben op functie en een slechte prognose hebben als gevolg van artrotische degeneratie. Het doel van een peri-articulaire osteotomie is om de belasting op het meest ernstig beschadigde kraakbeen te verminderen, om regio s met intact kraakbeen in positie te brengen tegenover regio s zonder gewrichtskraakbeen, of om malalignement of incongruentie te corrigeren. Een vermindering in pijn en functieherstel van het gewricht wordt gezien in relatie met locale gewrichtsspleet verwijding en een vermindering van stress op de beschadigde regio. Negatieve voorspellende factoren zijn oudere leeftijd, overgewicht, ligamentaire instabiliteit, over- en ondercorrectie en ernstige degeneratie. Van de valgus producerende osteotomiën zijn 73-86% goede en uitstekende resultaten gerapporteerd na 6-10 jaar follow-up. Zelf patiënten die gezien worden als optimale kandidaten voor deze behandeling, vertonen degeneratie na lange termijn follow-up. Osteotomieën worden gewoonlijk geïndiceerd bij patiënten die te jong zijn voor gewrichtsvervangende chirurgie, met standsafwijkingen van meer dan 5 en een beperkte actieradius. Uit rapportages van verse osteochondrale allografts die uitgevoerd werden tegelijk met
een osteotomie, is het niet mogelijk om onderscheid te maken of het gunstige effect afkomstig is van de allograft of door de osteotomie. Samenvatting Samengevat heeft het gebied van kraakbeenherstel gedurende het laatste decennium een revolutionaire ontwikkeling doorgemaakt. Met name dankzij de ontwikkelingen in tissue engineering technologie hebben wetenschappers en clinici hun pessimistische kijk op de potentie van kraakbeenherstel verandert naar een positieve kijk. Dit is ondersteund door positieve rapportages van symptomatische verbetering bij patiënten die kraakbeenherstel behandelingen zijn ondergaan, zoals microfracturering, ACT en mosaicplastiek. Echter moeten wij ervoor waken dat door de tijd bewezen methoden van efficiëntie evaluatie niet geobstrueerd wordt door ons enthousiasme. Goed ontworpen en uitgevoerde klinische trial die de resultaten van verschillende behandelingen vergelijken ontbreken als lange termijn follow-up studies. Tot slot, grote vorderingen in kraakbeenherstel neemt mogelijk jaren in beslag om te ontwikkelen of om hun rol te bepalen. Het dwingt ons om voorzichtig en geduldig te zijn en tegelijkertijd zeer actief te zijn in het najagen van een doel dat een even grote impact kan hebben voor orthopaedische chirurgie als de ontwikkeling van gewrichtsvervangende operaties heeft gehad. Ons lange termijn doel is kraakbeenherstel en preventie van artrose ontwikkeling, terwijl het kort termijn doel vermindering van pijn en lijden is. Of één enkele techniek beide doelen zal vervullen? Alleen de toekomst kan het ons vertellen! terug