Towards a tailored approach in Percutaneous Coronary Interventions Wijpkema, Jasper Sjoerd IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2006 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Wijpkema, J. S. (2006). Towards a tailored approach in Percutaneous Coronary Interventions: the role of new diagnosic and treatment modalities s.n. Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date: 08-03-2017
133 section 4 Chapter 11 Samenvatting
chapter 11 Samenvatting Het doel van dit proefschrift, zoals geformuleerd in hoofdstuk 1, is om de rol van nieuwe diagnostische en therapeutische mogelijkheden voor interventiecardiologen in de dagelijkse klinische praktijk te onderzoeken. 34 Het identificeren van patiënten met een verhoogd risico op restenose In hoofdstuk 2 werd het effect van acht specifieke, functionele, genpolymorfismen van het Renine-Angiotensine Systeem (ras) en één polymorfisme van het Haemoxygenase-1 (ho-1) gen op restenose onderzocht in een grote groep van opeenvolgende patiënten die een Percutane Coronaire Interventie (pci) hadden ondergaan. Het ras speelt mogelijk een belangrijke rol in de pathofysiologie van zowel nieuwe stenose als in-stent restenose na pci. Van ho-1 wordt gedacht dat het de invloed van ras op deze processen vermindert. Het genetic determinants of restenosis (gender) project is een prospectief onderzoek, dat in meerdere centra is verricht, om de invloed van genetische factoren op het ontstaan van restenose na pci te onderzoeken. In totaal werden 3,146 patiënten met een succesvolle pci geïncludeerd. Bij deze patiënten werd genotypering gedaan van het ace-gen-insertie/deletiepolymorfisme, de angiotensinogeen 235met/thr -, t174m en a(-6)g-polymorfismen, de 1166a/c- en de t810a-polymorfismen van de Angiotensine-iitype-1-Receptor (at1r), de 1675-g/a en 3123a-polymorfismen van de Angiotensine-ii-type- 2-Receptor (at2r) en het lengte-polymorfisme van de ho-1-promotorregio. In totaal werden 3,104 patiënten gedurende 10±2 maanden gevolgd en in 2,975 van deze patiënten kon in ieder geval een van de negen genotypen worden aangetoond. Van deze patiënten waren 2,216 (71%) man, hadden 453 (15%) diabetes en 1,432 (46%) meer-takslijden. De meerderheid werd behandeld voor stabiele angina pectoris. Vierenzeventig procent van de patiënten (n=2,309) werd tevens behandeld met een stent. Revasculariseren van het behandelde vat (door middel van re-pci of coronaire omleidingchirurgie), tenminste een maand na de eerste behandeling, was nodig bij 304 patiënten (9.3% na 9 maanden en 10.8% na 12 maanden). Tevens werd onderzocht of patiënten klinische restenose hadden, hetgeen bestaat uit revasculariseren van het behandelde vat, myocard-infarct of dood. Het at1r 1166 c-genotype liet een significante associatie met restenose (relatief risico = 1.85, betrouwbaarheidsinterval: 1.28-2.66, p=0.002) zien, waar de andere polymorfismen dat niet deden. Dit was onafhankelijk van het gebruik van ras-remmende medicatie. Wel vonden de auteurs een interessante trend, namelijk dat patiënten met ace insertie/insertie polymorfisme een betere leken te hebben als ze een korte ho-1 promotor hadden. Deze trend was omgekeerd aanwezig voor dragers van het ace deletie/deletie polymorfisme.
section 4 Het beschreven onderzoek liet zien dat het at1r-polymorfisme een rol speelt in het ontstaan van restenose na pci. Bovendien werd er een mogelijke gen-gen interactie gevonden tussen het ace-gen en de ho-1 promotor. De invloed van een eerdere klinische restenose op de uitkomst na pci in een nieuw vat is in hoofdstuk 3 beschreven. Om te bepalen welke patiënten het meest baat hebben bij het plaatsen van een drug-eluting stent (des) is het belangrijk om te kunnen onderscheiden welke patiënten meer kans hebben op het ontstaan van restenose. De hypothese in dit onderzoek was, dat een klinische restenose in de ziektegeschiedenis van een patiënt het risico op het ontstaan van restenose na een volgende pci in een ander vat verhoogt. Om deze hypothese te toetsen, werden alle patiënten die tussen 1993 en 2004 een pci ondergingen retrospectief geanalyseerd en werden patiënten met tenminste twee interventie in twee verschillende natieve vaten geselecteerd. De geïncludeerde patiënten werden vervolgens verdeeld over een groep mét en een groep zonder klinische restenose na pci in de voorgeschiedenis. In totaal werden er 1,010 patiënten die voldeden aan de inclusiecriteria opgenomen in de analyse: 727 zonder, en 283 met een geschiedenis van klinische restenose. De belangrijkste risicofactoren waren niet significant verschillend tussen de twee groepen. Patiënten met een geschiedenis van klinische restenose hadden een groter risico op het ontstaan van restenose na een pci (odds ratio: 3.4, betrouwbaarheidsinterval 2.3 tot 4.9) dan patiënten zonder een geschiedenis van klinische restenose. Dit verschil was zelfs nog duidelijker bij patiënten met een derde interventie, waarbij de uitkomst van de twee eerdere interventies werd meegenomen in de analyse. Dit onderzoek is belangrijk, omdat het het eerste is dat aanduidt dat patiënten met een voorgeschiedenis van klinische restenose meer kans hebben op het ontwikkelen van lange-termijncomplicaties als zij worden behandeld voor een tweede letsel. Hoewel deze resultaten moeten worden bevestigd door verdere onderzoeken, lijken ze een duidelijke aanwijzing te zijn dat patiënten met een geschiedenis van klinische restenose baat hebben bij des, aangezien zij een hoger risico op het ontstaan van restenose hebben. 135 Invasieve en niet-invasieve evaluatie van coronairstenosen In hoofdstuk 4 is het gebruik van een niet-invasieve afbeeldingtechniek voor coronairstenosen, 16-slice multi-detector computed tomography (mdct), geëvalueerd. Hoewel reeds is aangetoond dat deze techniek in staat is om significante coronairletsels te diagnosticeren, is een relatie met de functionele ernst van coronairlijden nog niet onderzocht. De auteurs hebben daarom in dit onderzoek de relatie tussen de anatomische ernst van coronairlijden zoals gevisualiseerd door mdct en de functionele ernst zoals gemeten door de fractional flow reserve (ffr) onderzocht. Drieënvijftig patienten (39 mannen en 14 vrouwen) met één-takslijden en indicatie voor pci werden geïncludeerd. Al deze patiënten ondergingen één dag voor de interventie een mdctscan en voor de pci werd in het aangedane vat de ffr gemeten. Tevens werd er kwantificering
chapter 11 van de angiografische coronairstenose verricht en werd, ook met mdct, zowel een visuele als kwantitatieve analyse gedaan. Er werd geen significante relatie tussen mdct en de angiografische kwantificering gevonden. De gemiddelde ffr was 0.67 ± 0.18 en er werd een relatie van r=-0.46 (p=0.0006) gevonden tussen angiografische kwantificering en ffr. Er kon echter geen verband tussen ffr en mdct worden aangetoond. Bovendien waren er veel vals-positieve en vals-negatieve uitslagen ten opzichte van ffr bij beide afbeeldingstechnieken. Daarom stellen de auteurs dat, hoewel mdct bruikbaar is als screeningsmethode voor anatomisch significant coronairlijden, de functionele evaluatie van stenosen noodzakelijk blijft in het klinische beslissingstraject. Deze stelling wordt verder uitgewerkt in hoofdstuk 5, dat als brief is gepubliceerd, aangezien geen verband kan worden aangetoond tussen anatomische en functionele ernst van coronairlijden zoals gevisualiseerd door mdct of conventionele angiografie en ffr. 36 Hoofdstuk 6 gaat verder in op de functionele evaluatie van conairlijden en specifiek op intracoronaire stroomsnelheid- en drukmetingen. Deze technieken kunnen worden gebruikt bij het evalueren letsels van intermediaire ernst. Bij een adequate coronaire druk (ffr 0.75) of stroomsterkte (cfr 2.0) kan worden besloten niet over te gaan tot het verrichten van pci. Lange-termijnresultaten van deze strategie zijn echter nog niet bekend. Daarom hebben de auteurs gekeken naar de langetermijnveiligheid en klinische implicaties van het niet verrichten van een pci op basis van intracoronaire hemodynamische metingen in een groep van 61 patiënten over een periode van 5.5 jaar. Patiënten werden geïncludeerd tussen januari 1994 en december 1998 en hadden ofwel een meting van coronaire stroomsnelheid of een ffr meting ondergaan. Zowel een telefonische enquête als een databankanalyse werden verricht en er werd gekeken naar hernieuwde revascularisatie van het behandelde vat, myocardinfarct, instabiele angina pectoris, cerebrovasculaire accidenten en dood als major adverse cardiac events (mace). Hoewel patiënten zich wel met klachten presenteerden, had slechts 19.7% een mace gedurende de onderzoeksperiode. Dit is vergelijkbaar met de uitkomst in pci-patiënten uit diezelfde periode. De uitkomsten van dit onderzoek wijzen erop dat intracoronaire metingen van stroomsnelheid en druk routinematig kunnen worden gebruikt in het beslissingstraject voor coronairstenosen van intermediaire ernst. Het percentage incidenten na 5 jaar ondersteunt de conservatieve behandeling wanneer de grenswaarden worden aangehouden. Adjuvante farmacologische therapie bij PCI Hoofdstuk 7 en hoofdstuk 8 richten zich op het effect van het toedienen van abciximab, een glycoproteine iib/iiia-antagonist, op het ontstaan van restenose na pci van complexe letsels. Voor het opdelen van letsels in simpel en complex werd het American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force Lesion Complexity System gebruikt. Type a en b1 letsels werden beschouwd als simpel en type b2 en c letsels als complex. Twee onderzoeken werden verricht. In de eerste werd de combinatie van een met silicon-carboid gecoate stent en
section 4 een periprocedurele toediening van abciximab bij patiënten met type b2/c letsels geëvalueerd. Een prospectief cohort van 44 patiënten uit één centrum die een electieve pci ondergingen werd geïncludeerd. Alle patiënten hadden b2/c letsels en de meeste letsels zaten in bloedvaten die klein gekronkeld en gecalcificeerd waren. Alle aangedane segmenten werden met een met siliconcarboid gecoate stent behandeld. Het eindpunt was het voorkomen van mace na 6 maanden. Zestien patiënten ondergingen bovendien weer een angiografie na 6 maanden. De gemiddelde diameter stenose na 6 maanden was 15% met een minimum lumendiameter van 2.4 mm. Een laag percentage mace van 9%, en hernieuwde revascularisatie van het aangedane vat van 7%, werd gevonden na 6 maanden. Er is echter meer onderzoek nodig om de bruikbaarheid van deze behandelingscombinatie te bevestigen. In het tweede onderzoek werd de toediening van abciximab in relatie met de complexiteit van letsels en periprocedurele complicaties onderzocht. Hoewel sommigen abciximab bij alle procedures aanbevelen, zijn de kosten hoog en is het in de praktijk, gezien de beperkte budgettaire ruimte, niet mogelijk om elke patiënt met abciximab te behandelen. In totaal zijn in dit onderzoek 357 patiënten met 435 nieuwe coronairletsels geïncludeerd. De uiteindelijke keuze om abciximab toe te dienen werd overgelaten aan de operateur. Dientengevolge werd abciximab hoofdzakelijk gegeven aan patiënten met instabiele complexe letsels en simpele letsels met een gecompliceerd periprocedureel verloop. De incidentie van mace na 9 maanden in de gehele groep was 17%. Patiënten die abciximab hadden gekregen hadden meer hoog-risico kenmerken, zoals complexere letsels, meer dissecties, meer stents en meer aangedane vaten. Tevens werd een hogere nyha klasse, een lagere timi-flow voorafgaand aan het plaatsen van de stent en een langere inflatietijd gevonden in de abciximab groep, hetgeen aangeeft dat het coronairlijden in deze groep uitgebreider was dan in patiënten die niet werden behandeld met abciximab. Ondanks deze klinische verschillen was de incidentie van mace in de abciximab-groep zelfs iets lager dan in de groep zonder abciximab (16.2% versus 17.3%). Er was een relatie tussen de complexiteit van de letsels en mace in de groep zonder abciximab, terwijl bij patiënten met abciximab er geen relatie was tussen de complexiteit van de letsels en de incidentie van mace. 137 Een stap verder dan PCI: Inductie van angiogenese In hoofdstuk 9 is het effect van gentherapie met Vasculaire Endotheliale Groei Factor (vegf) op endotheelfunctie beschreven. vegf is een sterke angiogenetische factor en gentherapie met vegf verbetert de perfusie van ischemisch myocard in experimentele modellen en mogelijk ook in patiënten met coronairlijden in een eindstadium. Naast een proliferatief en migratoir effect op endotheelcellen, stimuleert vegf ook de endotheliale stikstofoxidesynthase (enos). Afgifte van stikstofoxide (no) door het endotheel zorgt in gezonde vaten voor vasodilatatie. Om die reden onderzochten de auteurs in dit onderzoek de coronaire, endotheelafhankelijke, vasodilatatie in patiënten voor en na vegf gentherapie. Om het effect op het endotheel te onderzoeken werd de invloed van intracoronaire acetylcholine-toediening op de coronaire diameter bekeken. Acetylocholine zorgt in gezonde vaten voor afgifte van no door endotheelcellen en daardoor
chapter 11 voor vasodilatatie. In aangedane vaten heeft acetylcholine echter een direct vasoconstrictief effect. De reacties op acetylcholine werden zowel bij het uitgangsangiogram als na 3 maanden bekeken bij patiënten met coronairlijden in een eindstadium die behandeld werden met vegf en bij controlepatiënten die gepland stonden voor pci. Vijf van de zes patiënten die behandeld werden met vegf gentherapie hadden een vermindering van angineuze klachten. Angiografische bevestiging van collaterale vulling werd in twee van de zes patiënten gezien. De vasoconstrictieve respons op acetylcholine was gedeeltelijk omgezet in vasodilatatie, terwijl in de controlepatiënten de acetylcholinerespons vasoconstrictief bleef. vegf gentherapie zou dus kunnen zorgen voor een verbetering van de functionele karakteristieken van het myocardiale vaatnetwerk. 38 Toekomstperspectieven Nieuwe technieken voor het diagnosticeren en behandelen van coronairlijden worden snel ontwikkeld. Om zowel de behandeling als het comfort van de patiënten te optimaliseren, is het belangrijk dat er beslissingen genomen worden over de toepasbaarheid van nieuwe technieken in de dagelijkse klinische praktijk. Hieruit zou kunnen blijken dat nieuwe mogelijkheden slechts in beperkte patiëntengroepen zouden moeten worden toegepast. Onderzoek naar de invloed van genetica op ziekteprocessen staat nog in de kinderschoenen. Hoewel er reeds veel polymorfismen zijn geïdentificeerd en sommige polymorfismen ook al in verband zijn gebracht met specifieke ziektebeelden, is er nog steeds een gebrek aan doorslaggevende data over de rol van genetica in veelvoorkomende ziekten zoals coronairlijden. Bovendien moeten er ook nog specifieke behandelingsstrategieën ontwikkeld worden om genetica toe te kunnen passen. Er zal moeten dus worden afgewacht of deze kennis ook bruikbaar is in de dagelijkse klinische praktijk. Wat betreft de nieuwe afbeeldingtechnieken, zoals angiografie met mdct, en mri: deze zullen hun toegevoegde waarde voor de klinische praktijk nog moeten bewijzen. Om kennis over de coronaire functie te verkrijgen zullen catheterisatie van de coronairvaten en daaropvolgend intracoronaire hemodynamische metingen nodig blijven om een optimale behandelingsstrategie voor elke individuele patiënt te waarborgen. Daarentegen kunnen ct en mri wel eens essentieel worden bij het screenen van patiënten die worden verdacht van coronairlijden, zonder dat daar invasieve procedures voor hoeven te worden verricht. Daarom is het belangrijk dat onderzoek zich zal richten op de klinische relevantie van stenoses die op mdct en mri worden gezien, en op het belang hiervan voor de strategie van revascularisatiebehandeling die daarop volgt. Hoewel er in de laatste twee decennia veel belangrijk doorbraken zijn geweest, blijft restenose de grootste uitdaging na pci. Verscheidene risicofactoren, zowel patiënt- als laesiegebonden, zijn geïdentificeerd en het effect van verschillende behandelingsstrategieën in specifieke patiëntengroepen zijn reeds uitgebreid onderzocht. Daarom zou de aandacht van nieuwe onderzoeken zich niet alleen op het vinden van nieuwe risicofactoren moeten richten, maar ook op hoe de reeds aanwezige kennis kan worden geïntegreerd in een model dat zich richt op de individuele
139 section 4 patiënt. Bovendien moet, zoals blijkt uit de studies in dit proefschrift, elke nieuwe diagnostiek of behandelingstechniek geëvalueerd worden in het licht van de dagelijkse praktijk van de hartcatheterisatieafdeling. Niet alleen moeten er logistieke aanpassingen worden gedaan om nieuwe technieken zoals mdct te implementeren, maar ook budgettair zijn er limieten aan mogelijkheden om deze dure technieken veelvuldig toe te passen. Daarom zou, ook al lijkt dit een onmogelijke opgave te zijn, een risico-stratificatie systeem voor patiënten die in aanmerking komen voor pci een praktische en bruikbare toepassing zijn. Met een dergelijk systeem zouden patiënten die baat hebben bij duurdere behandelingen zoals drug-eluting stents en gp iib/iiia antagonisten beter kunnen worden geïdentificeerd.