De Voorzitter van de Tweede Kamer der Staten-Generaal Postbus 20018 2500 EA DEN HAAG Ons kenmerk Inlichtingen bij Doorkiesnummer Den Haag 10 maart 2008 Onderwerp Bijlage(n) Uw brief Kamervragen 1 13 februari 2008 Hierbij zend ik u de antwoorden op de vragen van het Kamerlid Kant (SP) over de probioticatrial (2070811400). De Staatssecretaris van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, mw. dr. J. Bussemaker Postbus 20350 2500 EJ DEN HAAG Telefoon (070) 340 79 11 Fax (070) 340 78 34 Bezoekadres: Correspondentie uitsluitend Parnassusplein 5 richten aan het postadres 2511 VX DEN HAAG met vermelding van de datum en het kenmerk van deze brief. Internetadres: www.minvws.nl
2 Antwoorden op kamervragen van het lid Kant (SP) aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en sport over de probiotica-trial. (2070811400). 1 Is het waar dat tijdens een congres in 2006 reeds is gewezen op een mogelijk risico van toediening van probiotica aan patiënten met acute alvleesklierontsteking? 1) 1 Uit het onderzoek van de Inspectie voor de Gezondheidszorg en de CCMO moet blijken in hoeverre de onderzoekers informatie over probiotica uit diverse bronnen, zoals literatuur en congressen destijds hebben betrokken bij de opstelling van het onderzoeksvoorstel uit 2003 en in hoeverre ze gedurende de studie nieuwe resultaten uit de diverse bronnen hebben verwerkt. 2 Is het waar dat met de in het Utrechtse experiment gebruikte stam, geen eerdere experimenten met mensen hebben plaatsgevonden? 2) Zo ja, zou probiotica niet als medicijn moeten zijn aangemerkt in plaats van als voedingsmiddel, zodat de gebruikte mix eerst in een groep gezonde vrijwilligers zou moeten zijn uitgetest? 2 De probiotica die gebruikt zijn tijdens het Utrechts experiment - een preparaat met zes soorten melkzuurbacteriën en bifidobacterium-stammen zijn aangemerkt als voedingsmiddel. Het onderzoek van de IGZ en de CCMO zal duidelijkheid moeten verschaffen of de probiotica die ingezet zijn bij dit experiment terecht als voedingsmiddel zijn aangemerkt. Pas dan kan antwoord worden gegeven op de vraag of de directe overstap van dierproeven naar zieke mensen gemaakt had mogen worden. 3 Is halverwege het onderzoek ontsleuteld, en wat heeft de monitoring commissie halverwege het onderzoek precies vastgesteld wat betreft sterfte, serious events en andere uitkomsten? 4 Klopt de redering dat halverwege het experiment al duidelijk was dat het toedienen van probiotica geen significant voordeel zou kunnen opleveren 3); dat ook de totale sterftecijfers een lichte verhoging lieten zien 4), wat dus ook lijkt te duiden op geen tot weinig effect. Zo ja, waarom was dat geen reden om te ontsleutelen? 3 en 4 Bij het huidig onderzoek heeft een interimanalyse plaatsgevonden toen er 184 patiënten hadden deelgenomen. Voor deze analyse heeft een monitoring-commissie de tussentijdse onderzoeksresultaten bestudeerd. Zowel de onderzoekers als de patiënten wisten tijdens de looptijd van het onderzoek niet wie de probiotica of de placebo hebben gekregen. De interimanalyse zal meegenomen worden bij het onderzoek van de IGZ.
3 5 Wat is uw reactie op de omstandigheid dat er geen gegevens naar buiten komen totdat de publicatie van het onderzoek in The Lancet heeft plaatsgevonden? 6 Vindt u het aanvaardbaar dat de onderzoekers informatie in de probioticazaak achterhouden ofwel wetenschappers een zwijgplicht hebben gedurende de periode tussen aanbieden en publicatie? 5) 5 en 6 Ik zou bovenstaande kwestie willen benaderen vanuit het oogpunt van zorgvuldigheid. Eer onderzoeksgegevens en resultaten gepubliceerd in wetenschappelijke tijdschriften worden, dienen zij zorgvuldig beoordeeld te zijn door deskundige vakgenoten. Ik meen dan ook dat er geen sprake is van het achterhouden van informatie, maar van het verzekeren van een kritische beoordeling van de resultaten van het onderzoek. Van belang is hierbij te vermelden dat het onderzoek reeds beëindigd was. Er was dan ook geen acute noodzaak om snel (en dus vóór een kritische evaluatie door vakgenoten) naar buiten te treden met de resultaten. 7 Deelt u de mening dat het algemeen belang niet ondergeschikt moet zijn aan publicatie in een vaktijdschrift, ofwel mogelijk aan de carrière van onderzoekers? Zo ja, welke maatregelen gaat u nemen dat onderzoekers dit soort informatie niet langer onder zich kunnen houden? 7 De onderzoekers hebben naar mijn mening juist in het algemeen belang gehandeld door de onderzoeksresultaten ter publicatie aan te bieden aan een vaktijdschrift waar het door deskundige vakgenoten kritisch wordt beoordeeld. De studie was immers reeds beëindigd en er was geen direct gevaar voor de patiënten (zie antwoord op vraag 6). Het naar buiten brengen van onderzoeksresultaten en conclusies zonder een dergelijke kritische evaluatie zou zelfs het algemeen belang kunnen schaden wanneer zou blijken dat de conclusies niet de toets der kritiek kunnen weerstaan. Anders ligt het wanneer door uitstel van openbaarmaking van de onderzoeksresultaten patiënten grote schade kunnen oplopen, of wanneer zij belangrijke gezondheidswinst zouden mislopen. In dat geval is uitstel niet acceptabel. Dat wordt door de onderzoekswereld ook onderkend. Vandaar dat vaak een interimanalyse wordt uitgevoerd als onderdeel van een studie (zie antwoord op vraag 13). 8 Klopt het dat de Inspectie begin december jl. werd geïnformeerd? 5). Zo ja, hadden de onderzoekers de Inspectie niet direct eind oktober in kennis moeten stellen van hun bevindingen, en waarom besloot de Inspectie pas zeven weken na kennisname een onderzoek in te stellen?
4 8 Deze vraag zal onderdeel uitmaken van het onderzoek van de IGZ. 9 Was het niet de bedoeling dat na inwerkingtreding van de wijziging van de Wet medischwetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO) in verband met de EG-richtlijn Goede Klinische Praktijken er meer eisen zouden gelden voor tussentijdse meldingen, voortgangsen eindrapportages waaronder de Medische-etische toetsingscommissie (METC)? 6) 9 Als het gaat om geneesmiddelenonderzoek zijn er sinds de inwerkingtreding van de wet ter wijziging van de WMO op 1 maart 2006 in verband met de implementatie van de Richtlijn Goede Klinische Praktijken (Good Clinical Practice (GCP)) diverse verplichtingen van kracht voor het melden aan de oordelende METC (en andere instanties) van ongewenste voorvallen en bijwerkingen of vermoedens daarvan. In de artikelen 13o, 13p en 13q van de WMO worden deze procedures geregeld. De probiotica zijn door de onderzoekers niet als geneesmiddel maar als voedingsmiddel aangemerkt,. Het onderzoek van de IGZ en de CCMO zal duidelijkheid moeten verschaffen of de probiotica die ingezet zijn bij dit experiment terecht als voedingsmiddel zijn aangemerkt (zie antwoord op vraag 2). 10 Wie houdt dit toezicht, daar zowel de Inspectie als de METC hier onvoldoende menskracht voor heeft? 7) 10 De in de artikelen 13o, 13p en 13q van de WMO genoemde instanties beoordelen de meldingen en zullen handelen naar bevind van zaken. De regels gelden zoals gezegd alleen voor geneesmiddelenonderzoek. 11 Wat vindt u van het protocol waarin was afgesproken dat tussentijds maar een fractie van de gegevens zou worden bekeken (10% versus de standaard 100%) terwijl er toch sprake was van een ernstig zieke patiëntenpopulatie, en dat dit monitoren uitgevoerd werd door een onderzoeksverpleegkundige, voldoet het onderzoek daarmee wel aan de EG-richtlijn en de WMO? Zo neen, hoe en op welke gronden is het protocol goedgekeurd? 11 De vraag of het onderzoek een positief oordeel had mogen krijgen van de oordelende METC maakt onderdeel uit van het onderzoek van de CCMO.
5 12 Zou niet in alle gevallen halverwege een onderzoek gedeblindeerd moeten worden en door een onafhankelijke derde persoon gekeken moeten worden naar overlijden en serious events die mogelijk gerelateerd zijn aan het te onderzochte middel, evenals op het moment dat er sprake lijkt te zijn van related possible events? Zo ja, hebben universiteiten en onderzoeksinstituten voldoende faciliteiten voor? 12 Deblinderen en de momenten waarop dat gebeurt, maken onderdeel uit van de methodologie van het onderzoek. De METC beoordeelt of voor een onderzoek de juiste methodologie is gekozen. 13 Zou bij hogere risico s niet vaker dan halverwege gedeblindeerd gekeken moeten worden naar serieus events? Zo neen, waarom niet? Wat zijn dan de bezwaren hiertegen? 13 Allereerst wil ik aangeven dat het probiotica-onderzoek niet als een hoog-risico onderzoek is aangemerkt door de onderzoekers en beoordelende METC, ondanks het feit dat het met ernstig zieke patiënten werd uitgevoerd. In het algemeen is er geen reden om vaker te deblinderen tijdens onderzoek. Er kleeft een groot nadeel aan het te frequent deblinderen tijdens onderzoek, namelijk dat -puur door toeval- een afwijking wordt gevonden in een kleine groep die niet meer wordt gevonden als meer proefpersonen bij het onderzoek zijn betrokken. Kort samengevat: hoe kleiner de groep, hoe groter de rol van het toeval. Een ander nadeel van het te frequent deblinderen is de mogelijkheid dat het gedrag van de onderzoekers kan worden beïnvloed. 14 Welke controle en welk toezicht vindt er nog plaats, nadat een onderzoeksprotocol is goedgekeurd en een onderzoek uitgevoerd wordt? Acht u dat voldoende? Zo ja waarom? Zo neen, waarom niet? Is het niet gewenst dat dit wel gebeurt? 15 Zou er niet meer controle op de praktische uitvoering van het onderzoek moeten plaatsvinden, zoals hoe de informed consent heeft plaatsgevonden? 14 en 15 Het toezicht op de uitvoering van een medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen ligt bij de Inspectie voor de Gezondheidszorg. De inspectie heeft echter beperkte menskracht. Het toezicht vindt dan ook plaats op basis van risico-analyse en signalen uit het veld. De taak tot inspecteren ligt bewust niet bij de METC s, omdat deze er inhoudelijk en organisatorisch niet toe uitgerust zijn. De intensiteit van toezicht is altijd een afweging. Het is immers niet gewenst dat over de schouder van iedere onderzoeker een inspecteur meekijkt. Op basis van risicofactoren die bijvoorbeeld te maken hebben met het type onderzoeksproduct, de proefpersonen (o.a. aantal, leeftijdscategorie, gezondheidsstatus), de toekomstige patiëntengroep, en de fase van het onderzoek selecteert de inspectie een aantal klinische onderzoeken om te toetsen
6 aan de geldende wetgeving. Tevens verricht zij inspecties op basis van meldingen en op verzoek van het CBG (signalen uit het veld). Wel is het zo dat in het patiënteninformatie- en toestemmingsformulier kort en bondig en in begrijpelijke taal aan de patiënten wordt uitgelegd wat het onderzoek voor hem of haar inhoudt en wat de te verwachte risico s en belasting zijn. Deze documenten worden door de oordelende METC getoetst. In het algemeen kan gesteld worden dat op dit punt verbeteringen nodig zijn (zie ook de evaluatie van de WMO). De CCMO werkt samen met het veld aan een model voor de patiënteninformatie. Het streven is in 2008 te komen met een model voor het patiënteninformatie- en toestemmingsformulier. 16 Klopt het dat het European Agency for the Evaluation of Medical Product (EMEA) eist dat, indien ofwel het endpoint in het protocol, ofwel de gebruikte stof, ofwel de indicaties in de patiëntengroep als high risk gelden, een zwaar monitoring regiem moet gelden waarbij 100% van de gegevens wordt bekeken, er sprake is van een hoge monitoringfrequentie op de uitvoering en er jaarlijks voortgangsrapportages moeten zijn? Zo ja, had dit regiem hier ook niet moeten gelden aangezien het om ernstig zieke patiënten ging? 16 De EMEA is een Europees gremium dat gaat over geneesmiddelen en niet over voedingsmiddelen. Het Utrechts probiotica-onderzoek is destijds bij de beoordeling in 2003 niet als geneesmiddel aangemerkt. Uit het onderzoek van IGZ en CCMO zal blijken of dat terecht was. 1) de Volkskrant, 26 januari 2008 2) de Volkskrant, 2 februari 2008; NRC 25 januari 2008 3) Trouw, 29 januari 2008 4) Persbericht UMC Utrecht 5) de Volkskrant, 8 februari 2008 6) Aanhangsel Handelingen, vergaderjaar 2005-2006, nr. 1455 7) Reactie op initiatiefnota Kant. 16 juni 2006 (30482, bijlage)