Opmars ebola- en MERS-virus Wéér geen onderzoek naar vitamine C

DOOR: TOINE DE GRAAF; GERT E. SCHUITEMAKER Opmars ebola- en MERS-virus Wéér geen onderzoek naar vitamine C Vooroordelen in de wetenschap De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) zit met twee dossiers in de maag: de ebola-crisis in West-Afrika en de MERS-uitbraak in het Midden-Oosten. Alles wordt in het werk gesteld om de mensheid te beschermen, zo lijkt het. Maar waarom wordt wéér geen acht geslagen op de universele virusremmer vitamine C? Het ebola-virus wordt algemeen beschouwd als het gevaarlijkste acute virus uit de moderne geschiedenis. Deze zin dateert uit 1996. Hij werd opgeschreven door de Britse arts en wetenschapsjournalist Frank Ryan in Virus X, een boek dat ook is vertaald in het Nederlands (ondertitel: De terugkeer van dodelijke epidemieën). 1 De klassieker leest als één langgerekte waarschuwing. In zekere zin voorspelde Ryan al de SARS-uitbraak van 2003. En hij belooft meer: een toekomstig virus ( virus X ) dat de dodelijkheid van ebola paart aan de infectieroute van een verkoudheid of griep. Zo n pandemie zou even catastrofaal kunnen zijn als een kernoorlog, aldus Ryan. Intussen grijpt ebola om zich heen in West-Afrika. Hulporganisatie Artsen zonder Grenzen (AzG) kwam begin september met een onheilstijding: de 166 ORTHO 5-2014

wereld verliest het gevecht tegen ebola. 2 Tijdens een bijeenkomst bij de Verenigde Naties in New York wond Joanne Liu van AzG er geen doekjes om: De ergste ebola-uitbraak in de geschiedenis duurt nu al zes maanden en het lukt de wereld niet om deze een halt toe te roepen. Inmiddels heeft de VS het voortouw genomen in de strijd tegen ebola. verspreiden. De lucht in vliegtuigen is extreem droog, en virussen hebben de neiging om te gedijen in lage luchtvochtigheid, vertelt Holst. Slijmvliezen drogen uit en zijn dan veel minder effectief in het blokkeren van infecties. Osterhaus over MERS-virus Het komt slecht uit dat Saudi-Arabië en de omliggende regio op dit moment met een ander probleem kampen: het Middle East Respiratory Syndrome -virus (MERSvirus). Deze ziekteverwekker behoort net als SARS tot de coronavirussen. Het MERS-virus bestaat al langer bij dromedarissen, maar wordt inmiddels overgedragen van dier op mens en ook van mens op mens. Een pandemie dreigt. Dr. Margaret Chan, directeur-generaal van de WHO, omschreef al in mei 2013 het MERS-virus als een bedreiging voor de hele wereld. 3 Viroloog dr. Ab Osterhaus beschouwt MERS zelfs als het gevaarlijkste virus dat de wereld op dit moment rijk is. 4 Alle aandacht gaat nu uit naar ebola, maar in potentie kan MERS meer slachtoffers maken, aldus Osterhaus afgelopen augustus. 4 Het virus verspreidt zich via dromedarissen en daarvan zijn er veel in de wereld. Wel moet aangetekend dat Osterhaus in het Erasmus MC werkt aan een vaccin tegen MERS, zodat niet valt uit te sluiten dat dit zijn visie enigszins kleurt. Jaarlijkse Hadj naar Mekka Toch is hij niet de enige Nederlandse onderzoeker die zich grote zorgen maakt over de verspreiding van het MERS-virus. Voormalig huisarts dr. Peter Holst publiceert al vele jaren over zoönosen (humane infecties door ziekteverwekkers afkomstig van dieren). Deze zomer verscheen van zijn hand het gratis e-book Beware the Dromedary Camel Flu. 5 Daarin ventileerde hij onder meer zijn zorgen over de Hadj, de jaarlijkse pelgrimstocht naar Mekka die dit jaar in de eerste helft van oktober plaatsvindt. De Hadj trekt traditioneel ruim twee miljoen moslims, uit meer dan 180 landen. Onder andere in de vliegtuigen waarmee ze huiswaarts keren, kunnen ze volgens Holst de ziekte helpen In vitro en in vivo onderzoek met vitamine C? Samengevat: de wereld worstelt met serieuze virale bedreigingen. Het dwingt de WHO en onderzoekers wereldwijd alles uit de kast te halen. Er wordt gewerkt aan vaccins tegen MERS en ebola. In het laboratorium zijn al diverse bestaande medicijnen getest op het MERS-virus. 6 Maar het is de vraag of ze in dieren en uiteindelijk ook in mensen een virusremmend effect hebben. Er is een experimenteel medicijn voor ebola, maar ook hiermee is nog een lange weg te gaan. Tegelijk kun je je afvragen of wel álles uit de kast wordt gehaald. Het veilige, goedkope en mogelijk effectieve vitamine C ligt nog altijd ongemoeid in de ondersta la, waar het al jarenlang ligt. Experimenteel is vastgesteld dat vitamine C een groot spectrum van virussen kan inactiveren of remmen, zowel in het laboratorium (in vitro) als in dierproeven. 7 Al in 1971 toonden Japanse wetenschappers bij volwassen mensen aan dat 20 gram natriumascorbaat intraveneus 99% van vele typen virussen binnen twintig minuten onschadelijk kan maken. 8 Dr. Raxit Jariwalla en Steve Harakeh concludeerden in 1997: Er is nu veel bewijs dat vitamine C een groot spectrum van virussen zowel in vitro kan inactiveren of remmen als in vivo tegen virale infecties kan beschermen. 7 Ze voegden hieraan toe: Bovendien is voor vitamine C aangetoond dat deze vitamine de immuunfunctie kan herstellen, zowel in een virale als in een niet-virale omgeving, die gepaard gaat met een immuundeficiëntie. In vitro studies hebben antivirale effectiviteit aangetoond tegen het poliovirus, herpesvirussen, hondsdolheid, hepatitis, mazelen en het griepvirus. Ook is gerapporteerd dat in vivo dezelfde virusziekten onder controle zijn gebracht. Artsen zonder Grenzen: de wereld verliest het gevecht tegen ebola. ORTHO 5-2014 167

Oproep tot verder onderzoek De Finse wetenschapper dr. Harri Hemilä heeft, in navolging van Linus Pauling, veel gepubliceerd over de betekenis van vitamine C bij griep en verkoudheid. Hemilä stelde in 2003, na het uitbreken van SARS, dat vitamine C een mogelijkheid biedt als behandeling. 9 Hij wees op de vele functies die vitamine C in het immuunsysteem vervult, zoals activering van de fagocyten, transformatie van de T-lymfocyten en de productie van interferon. Hij haalde een vergeten onderzoek uit 1979 aan, waarin vitamine C de weerstand van cultures van kippenembryo s deed toenemen. Veroorzaker van deze infectie was een avian coronavirus. Een ander, meer recent onderzoek liet zien dat vitamine C kuikens beschermde tegen hetzelfde virus. Hemilä noemde humane studies bij diverse luchtwegenaandoeningen van virale aard en sloot af met de opmerking: Dat vitamine C mogelijk ernstige luchtwegeninfecties kan beïnvloeden, lijkt verder onderzoek te rechtvaardigen, vooral in het licht van de recente SARS-epidemie. Maar dat onderzoek kwam er niet. Waarom eigenlijk? Raxit Jariwalla zei al in dit verband: Het ontbreekt aan belangstelling vanuit de doorsnee wetenschappelijke kringen en het ontbreekt aan fondsen. 10 Volgens dr. Steve Hickey, coauteur van het boek Ascorbate, the Science of Vitamin C, is het uitblijven van grote studies naar de antivirale potentie van vitamine C te verklaren door de belangen van de farmaceutische industrie: Gunstige uitkomsten zouden voor fabrikanten van veel geneesmiddelen catastrofale gevolgen hebben. 11 De geringe wetenschappelijke belangstelling voor vitamine C wordt onder andere geïllustreerd door de eerder genoemde Osterhaus. In 2005 typeerde hij in het Reformatorisch Dagblad de discussie over de rol van vitamine C bij virale infecties als langdurig en controversieel. 12 Osterhaus: Er zijn wel studies gedaan, maar die lieten geen effect zien van hoge doses. Pauling en verkoudheid Zo n uitspraak is snel gedaan, maar waarop is deze eigenlijk gebaseerd? Voor een antwoord keren we eerst terug naar 1970, het jaar waarin Linus Pauling Vitamin C and the Common Cold publiceerde. 13 Verschillende ervaringen en ontmoetingen legden de basis voor dit boek, waaronder Paulings kennismaking met chemicus Irwin Stone in 1966. Een jaar hierna publiceerde Stone een artikel waarin hij wees op de voordelen van hoge doses vitamine C. 14 Als voetnoot vermeldde hij dat hij al tien jaar elke dag tenminste 3 tot 5 gram (3000-5000 mg) vitamine C nam. Hij claimde dat hij in die periode nooit ziek was geweest, zelfs niet verkouden. De 66-jarige Pauling besloot voortaan 3 gram vitamine C per dag te nemen. Hij hoopte vooral te voorkomen dat hij opnieuw last zou krijgen van zware verkoudheden. Zijn vrouw volgde zijn voorbeeld. Beiden merkten een betere gezondheid en sterke afname van verkoudheid. Pauling was onder de indruk en besloot meer onderzoek te doen. Dit resulteerde in Vitamin C and the Common Cold. Pauling beschreef hierin de preventieve én therapeutische effecten van vitamine C bij verkoudheden, waarbij hij verwees naar de bestaande onderzoeken. Al sinds 1940 waren namelijk studies uitgevoerd naar het effect van vitamine C op verkoudheden. Vitamin C and the Common Cold werd een bestseller en bekroond met de Phi Beta Kappa Award, voor het beste wetenschappelijke boek van 1970. Het werd uitgebracht in negen talen, maar bekritiseerd door wetenschappers en het medische establishment. Een tegenreactie liet niet lang op zich wachten. Kort na verschijning dook de niersteen-mythe op. Deze werd gepubliceerd in een medisch-farmaceutisch tijdschrift: een hoge vitamine C-inname zou nierstenen veroorzaken. 15 De media pikten het nieuwtje op, dat een paar jaar later door nieuw onderzoek werd ontzenuwd. In 1985 zou Pauling in een interview met ORTHO melden dat deze affaire was georkestreerd door de farmaceutische industrie. 16 In 1971 liet Pauling zijn controversiële boek volgen door een meta-analyse van vier placebo-gecontroleerde studies over verkoudheid. 17 Zijn conclusie: het is zeer onwaarschijnlijk dat de afname van ziekteverschijnselen in de vitamince C-groepen alleen is toe te schrijven aan toeval. Ondeugdelijke reviews toonaangevend Maar hiermee was het laatste woord niet gezegd. In 1975 zouden twee invloedrijke reviews en een klinische studie verschijnen die tot op de dag van vandaag de 168 ORTHO 5-2014

toon zetten. Dr. Thomas Chalmers analyseerde de resultaten van zeven placebo-gecontroleerde studies over vitamine C en verkoudheid die hij acceptabel van opzet vond. 18 Hij concludeerde dat vitamine C geen effect heeft op verkoudheid. De wetenschappers Michael Dykes en Paul Meier kwamen in een andere review tot een vergelijkbare conclusie. 19 In hetzelfde nummer van de Journal of the American Medical Association (JAMA) publiceerden dr. Thomas Karlowski en anderen (onder wie opnieuw Chalmers) een klinische studie over vitamine C bij verkoudheid. 20 In deze trial waren capsules met lactose gebruikt als placebo. De smaak van lactose is gemakkelijk te onderscheiden van ascorbinezuur. Sommige van de deelnemers gaven toe de capsules te hebben geproefd. De onderzoekers suggereerden op basis hiervan dat het duidelijke effect ten gunste van vitamine C niets anders was dan een placebo-effect. Een interpretatie die kritiekloos werd overgenomen door Dykes en Meier en zo een eigen leven ging leiden. Pauling beet in 1976, en ook later nog, van zich af. 21 Maar dit kon niet voorkomen dat beide reviews en de trial in de jaren die volgden veelvuldig zouden worden aangehaald in artikelen, boeken en richtlijnen. 22 Vooral het werk van Chalmers werd een primaire bron in belangrijke handboeken over infectieziekten en voeding. In 1987 baseerde The American Medical Association (AMA) haar official statement over vitamine C ( Er is geen betrouwbaar bewijs dat hoge doses ascorbinezuur verkoudheden kunnen voorkomen of hun duur verkorten ) volledig op Chalmers. 23 Beide genoemde reviews werden in The US nutritional recommendations van 1980 en 1989 gebruikt om de toepassing van hoge doses vitamine C bij verkoudheid te ontraden. 22 Harri Hemilä: misleidend Kortom: de uitspraak van Ab Osterhaus over vitamine C illustreert dat hij zijn klassieken kent. Maar kent hij ook het werk van onderzoeker Harri Hemilä van de Universiteit van Helsinki? Daar lijkt het niet op. Hemilä veegde midden jaren negentig de vloer aan met de twee reviews uit 1975 en toonde aan dat de klinische studie van Karlowski e.a. op misleidende wijze is geanalyseerd In 1995 publiceerden Hemilä en Herman een gedetailleerde analyse van de Chalmers-review. 24 Het werd een opsomming van tekortkomingen. Zo had Chalmers de gebruikte doseringen van vitamine C genegeerd en nam hij in zijn meta-analyse een studie op waarin de proefpersonen een dagdosis kregen van 25 tot 50 milligram. Ook vermeldde Chalmers waarden die niet in overeenstemming waren met de oorspronkelijk gepubliceerde resultaten. Hemilä en Herman berekenden op basis van gegevens uit dezelfde studies dat vitamine C (1 tot 6 gram per dag) de duur van de verkoudheden met 21% bekortte in vergelijking met placebo. Hun conclusie: Het huidige idee dat vitamine C geen effect heeft op verkoudheid lijkt grotendeels gebaseerd op een foutieve review van twee decennia geleden. In 1996 nam Hemilä op vergelijkbare wijze beide reviews en de Karlowski-studie op de korrel. 25 Hemilä liet bijvoorbeeld weinig heel van de placebo-effect - verklaring van Karlowski e.a., die eenvoudigweg in strijd is met hun onderzoeksgegevens. In vergelijking met de placebogroep verminderde een dagdosis van 3 gram vitamine C de duur van de verkoudheden met 6 tot 9% in de Karlowski-studie. Een dagdosis van 6 gram bekortte de duur met 17%, zodat een lineair dosisafhankelijk effect zichtbaar was tot 6 gram per dag. De onderzoeksresultaten suggereerden dat hoge doses vitamine C verkoudheidssymptomen substantieel kunnen verlichten. Ik was optimistisch Midden jaren negentig ging Hemilä er nog vanuit dat De Finse wetenschapper dr. Harri Hemilä heeft bijzonder veel gepubliceerd over de betekenis van vitamine C bij tal van virusziekten. ORTHO 5-2014 169

zijn kritische analyse zou leiden tot nieuw onderzoek naar vitamine C, zo liet hij ons onlangs weten in een telefoongesprek. Ik had aangetoond dat drie invloedrijke publicaties onjuist waren, aldus Hemilä. Ik nam aan dat meer onderzoek zou plaatsvinden. Ik was optimistisch dat meer belangstelling zou ontstaan voor vitamine C. Maar ik heb me vergist. Volgens de Fin zijn verschillende verklaringen te geven voor het uitblijven van nieuw onderzoek. Een zeer belangrijke verklaring, die nog steeds in belang toeneemt, is dat medisch onderzoek wordt gedaan door de farmaceutische industrie. Zij hebben uiteraard weinig interesse in dit soort onderwerpen. Een ander probleem is dat de specialisten op het gebied van infectieziekten vooroordelen hebben ten aanzien van vitamine C. Hierbij speelt mee dat veel vitamineenthousiastelingen de mogelijke voordelen overdrijven. De desinteresse voor vitamine C blijft lastig te verteren voor Hemilä. Als we denken aan het bewijs dat vitamine C effectief is bij verkoudheid, moeten we ons realiseren dat verkoudheden worden veroorzaakt door veel verschillende virussen, waaronder coronavirussen. Het is dus heel goed mogelijk dat vitamine C effect heeft op verschillende soorten virussen. Dat was de achtergrond voor mijn opmerkingen over SARS in 2003. Die opmerkingen zijn weer actueel geworden met de komst van het nieuwe coronavirus MERS. Intussen ziet Hemilä met lede ogen aan dat Chalmers en Karlowski e.a. nog altijd worden geciteerd in wetenschappelijke publicaties. Een voorbeeld: in 2009 werd vitamine C voor de zoveelste keer afgeserveerd als onwerkzaam bij verkoudheid op basis van de Karlowski-trial. 26 Het werk van Chalmers werd nog in 2010 in PloS Medicine aangehaald als een belangrijke systematische review. 27 Infectie van de mens met het MERS-virus is typisch een zoönose, namelijk besmetting afkomstig van dieren, in dit geval van de dromedaris. Praktisch ebola-advies De wereld lijkt verdeeld in wetenschappers die de antivirale potentie van vitamine C op voorhand ontkennen en wetenschappers die de belofte van vitamine C uitdragen en willen onderzoeken. Tot de tweede groep behoort de al eerder genoemde Steve Hickey, die afgelopen augustus samen met Hilary Roberts en Damien Downing een advies publiceerde voor mensen die de kans lopen op ebola of zich hierover zorgen maken. 28 Vóór publicatie legde hoofdredacteur Andrew W. Saul van de Orthomolecular Medicine News Service (OMNS) het concept voor aan een vijftiental reviewers. Het resultaat is een doortimmerd artikel, met veel praktische adviezen. Zolang geen symptomen worden ervaren, adviseren de auteurs een preventieve dosis van minimaal 10 gram vitamine C, verdeeld over de dag in te nemen: Het idee is om laag te beginnen, met laten we zeggen 500 tot 1000 mg viermaal daags. Deze inname kan worden opgevoerd tot dichtbij darmtolerantie. Bij toegenomen winderigheid en zachte ontlasting kan de dosis iets worden verlaagd, tot een redelijk comfortabel niveau. Bij het eerste signaal van een infectie - zich onwel voelen, jeukende keel, vermoeidheid enzovoort - dient de dosis onmiddellijk te worden opgevoerd. Bij een mild signaal kan bijvoorbeeld elk half uur 5 gram worden geslikt, of zelfs vaker. Bij een sterk signaal dient meteen een hoge dosis te worden genomen: zoveel als het lichaam tolereert. Hierna elk half uur 5 gram. De regel is om zoveel te nemen als je kunt zonder over de tolerantiedrempel te gaan: je zult waarschijnlijk te weinig te nemen, zelfs als je serieus probeert om een enorme dosis te nemen, aldus de auteurs. Om zich te ontdoen van een verkoudheid kan al iets van 20 tot 60 gram per dag nodig zijn. Bij griep kan de dagelijkse behoefte 100 gram zijn. Omdat het verschilt van persoon tot persoon, en van ziekte tot ziekte, is de enige manier om erachter te komen te experimenteren. Welke vorm van vitamine C? Hickey, Roberts en Downing geven hierbij de voorkeur aan het voordelige ascorbinezuur. De goedkoopste vorm is het poeder, opgelost in water. Een goede 170 ORTHO 5-2014

elektronische weegschaal is in dat geval onmisbaar voor een nauwkeurige dosering. Ook zijn rietjes nodig voor de inname, om het tandglazuur te beschermen. Wanneer een dynamische flow (dynamic flow) van ascorbinezuur door het lichaam stroomt (dus zoveel als het lichaam tolereert) en extra bescherming gewenst is, kan liposomaal vitamine C worden toegevoegd aan de behandeling. Neem gerust net zoveel liposomaal vitamine C als ascorbinezuur. Verdeel ook deze inname over de dag, tot darmtolerantie. In het ideale geval krijgen geïnfecteerden vitamine C intraveneus. Het vereist wel een continu infuus (geen injecties). Mensen die al behoorlijk ziek zijn, kunnen sowieso het vitamine C niet meer oraal innemen. De auteurs waarschuwen voor een mythe rond liposomaal vitamine C: Liposomaal vitamine C is niet effectiever dan IV voor de bestrijding van acute infecties. Deze suggestie is onwetenschappelijk en wordt niet ondersteund door data. Suiker, koolhydraten en tabaksgebruik doorkruisen de behandeling. Vooral roken genereert te veel vrije radicalen: Eenmaal besmet met ebola, zal roken de vitamine C verhinderen om je in leven te houden. Andere voedingssupplementen kunnen de behandeling ondersteunen, zoals alfaliponzuur (1-2 gram per dag). De keus voor vitamine C bij ebola is volgens de auteurs geen ingewikkelde: De klinische meldingen over vitamine C bij virale infecties geven aan dat je, wanneer je de juiste dosis neemt, zult overleven. Antimicrob Agents Chemother. 2014; 58(8):4875-84 7. Jariwalla RJ, Harakeh S. In Vitamin C in Health and disease. Ed: Packer L, Fuchs J. Marcel and Dekker, Inc., New York 1997:163-182 8. Murata A, Kitagawa K, Saruno R. Inactivation of bacteriophages by ascorbic acid. Agricultural and Biological Chemistry 1971; 35:294-296 9. Hemila H. Vitamin C and SARS coronavirus. J Antimicrob Chemother 2003; 52:1049-50 10. Schuitemaker GE. Vogelpestvirus komt naderbij. ORTHO 2005; 4:150-154 11. Hickey S, Roberts H. Ascorbate, the Science of Vitamin C. 2004 12. van Hengel, W. Vitamine C tegen polio. Reformatorisch Dagblad, 14 juni 2005 13. Pauling L. Vitamin C and the Common Cold. Freeman, 1970 14. Stone I. The genetic disease, Hypoascorbemia. A fresh approach to an ancient disease and some of its medical implications. Acta Geneticae Medicae et Gemellologiae 1967;16(1):52-60 15. The Medical Letter on Drugs and Therapeutics. 25 december 1970 16. Schuitemaker G. Linus Pauling. Interview met de tweevoudig Nobelprijswinnaar. Ortho 1985; 2:3-11 17. Pauling L. The significance of the evidence about ascorbic acid and the common cold. Proc Natl Acad Sci USA 1971; 68:2678 18. Chalmers TC. Effects of ascorbic acid on the common cold. An evaluation of the evidence. Am J Med 1975; 58:532 19. Dykes MHM, Meier P. Ascorbic acid and the common cold. Evaluation of its efficacy and toxicity. JAMA 1975; 231:1073 20. Karlowski TR, Chalmers TC, [..], Lynch JM. Ascorbic acid for the common cold. A prophylactic and therapeutic trial. JAMA 1975; 231:1038 21. Pauling L. Ascorbic acid and the common cold: evaluation of its efficacy and toxicity. Part I. Medical Tribune 1976; 17(12):18-9; Part II. Medical Tribune 1976; 17(13):37-8 22. http://www.mv.helsinki.fi/home/hemila/chalmers1975citedby.htm 23. Council of Scientific Affairs, American Medical Association. Vitamin preparations as dietary supplements and as therapeutic agents. JAMA 1. Ryan F. Virus X. De terugkeer van dodelijke epidemieën. Utrecht: Het Spectrum, 1997 2. AzG: wereld verliest strijd tegen ebola. Medisch Contact, 3 september 2014 3. Chan M. Closing remarks at the Sixty-sixth World Health Assembly Geneva, Switzerland; 27 May 2013; www.who.int 4. Rozendaal S. Hoe vleermuizen de ebola-ziekte kunnen overbrengen. Elsevier, 22 augustus 2014 5. Holst P. Beware the Dromedary Camel Flu. Bookstore Apple en BOL. com, 7 July 2014 6. de Wilde AH, Jochmans D, [..], Snijder EJ. Screening of an FDAapproved compound library identifies four small-molecule inhibitors of Middle East respiratory syndrome coronavirus replication in cell culture. 1987; 257:1929-36. Extract 24. Hemilä H, Herman ZS. Vitamin C and the common cold: a retrospective analysis of Chalmers review. J Am Coll Nutr 1995; 14:116-123 25. Hemilä H. Vitamin C supplementation and common cold symptoms: problems with inaccurate reviews. Nutrition 1996; 12:804-809 26. Hemilä H. Vitamin C for the common cold should not be rejected on the basis of old and erroneous articles. JACI 2009; 124:859 27. Hemilä H. Vitamin C and the common cold: early systematic reviews and the justification for new trials. PLoS Med 2010 [e-letter 27 October 2010] 28. Hickey S, Roberts H, Downing D. Can Vitamin C Cure Ebola? Orthomolecular Medicine News Service, 20 augustus, 2014. http://bit. ly/1rl1din [benaderd op 27 september, 2014] ORTHO 5-2014 171