Klinische les Onverklaarde anemie bij mannen: denk aan hypogonadisme Hendrik W.P.C. van de Meerendonk, G.S. (Sophie) Mijnhout en Paul H.P. Groeneveld KLINISCHE PRAKTIJK Isala klinieken, afd. Interne geneeskunde, Zwolle. Drs. H.W.P.C. van de Meerendonk, aios interne geneeskunde (thans: Universitair Medisch Centrum Groningen); dr. G.S. Mijnhout, internistendocrinoloog; dr. P.H.P. Groeneveld, internist-infectioloog. Contactpersoon: drs. H.W.P.C. van de Meerendonk (hvandem@hotmail.com). Dames en Heren, Anemie komt frequent voor in de dagelijkse praktijk. Vaak kan de onderliggende oorzaak worden achterhaald, al is dit bij een aanzienlijk aantal patiënten niet het geval, ondanks uitgebreid onderzoek. 1 Voor erytropoëse is een aantal factoren van belang die wij hier eerst zullen bespreken. Doorgaans worden deze factoren alleen op indicatie onderzocht, stap voor stap. Bouwstoffen Noodzakelijke bouwstoffen voor de erytropoëse zijn onder andere ijzer, vitamine B 12 en foliumzuur. IJzer is nodig voor de productie van hemoglobine, waarin het gebonden is aan heemgroepen die betrokken zijn bij het zuurstoftransport van longen naar weefsels en organen. Een ijzertekort, zoals bij bloedverlies in de tractus digestivus, resulteert in een microcytaire anemie. Stoornissen in de ijzerinbouw worden onder andere gezien bij ontstekingsprocessen. Vitamine B 12 en foliumzuur zijn nodig voor een adequate DNA-synthese in het beenmerg; deficiënties leiden tot een macrocytair bloedbeeld. Groeifactoren Erytropoëtine wordt aangemaakt door de nieren en is de belangrijkste en bekendste groeifactor in de erytropoëse. Een tekort aan dit hormoon, zoals bij patiënten met een nierinsufficiëntie, leidt tot een normocytaire anemie. Ook het schildklierhormoon heeft een stimulerende werking op de aanmaak van erytrocyten en een deficiëntie, zoals bij patiënten met hypothyreoïdie, kan eveneens resulteren in een normocytaire anemie. Beenmerg Erytropoëse vindt plaats in het beenmerg en verschillende factoren hebben een remmende werking op het beenmerg, zoals cytostatica en maligniteiten. Ook kan de uitrijping van erytrocyten verstoord zijn door bijvoorbeeld het myelodysplastisch syndroom of leukemie. In aanvulling op analyse van de erytropoëse kan worden gekeken of er sprake is van hemolyse. Als na dit onderzoek geen oorzaak voor een anemie is gevonden, dient verder gezocht te worden. In deze klinische les beschrijven wij 2 mannelijke patiënten bij wie uiteindelijk een verrassende verklaring voor hun anemie werd gevonden. Patiënt A, een 56-jarige man met in de voorgeschiedenis een myocardinfarct en een metabool syndroom, werd door de huisarts verwezen in verband met een lang bestaande lichte anemie. Hij had geen specifieke lichamelijke klachten. Bij lichamelijk onderzoek viel een stevig 1
KLINISCHE PRAKTIJK postuur op met een gewicht van 106 kg bij een lengte van 180 cm (BMI: 33 kg/m 2 ). Laboratoriumonderzoek toonde een normocytaire anemie (Hb: 8,1 mmol/l). Er was geen voedingsdeficiëntie, en chronische inflammatie, hypothyreoïdie, hemolyse en nierinsufficiëntie werden uitgesloten (tabel). Een thoraxfoto en echografie van het abdomen waren niet-afwijkend. Eerder was al beenmergonderzoek verricht vanwege de anemie; dit liet een goede ijzervoorraad en -inbouw zien met normale uitrijping van de rode bloedcellen. Omdat opnieuw geen verklaring voor de anemie werd gevonden, werd de anamnese verder uitgediept. Hieruit bleek dat patiënt minder spontane ochtenderecties, een verminderd libido en seksuele disfunctie had. Dit klinische beeld werd bevestigd door verlaagde concentraties totaal en vrij testosteron, passend bij hypogonadotroop hypogonadisme (zie de tabel). Bij een secundaire vorm van hypogonadisme moet worden gedacht aan een hypofysetumor. Daarom werd een MRI-scan van de hypofyse verricht, die niet-afwijkend was. De prolactinewaarde was niet verhoogd, waarmee een prolactinoom werd uitgesloten. De concentratie prostaatspecifiek antigeen (PSA) was niet-afwijkend en bij rectaal toucher werden geen afwijkingen aan de prostaat gevoeld. Daarop werd TABEL Laboratoriumuitslagen van patiënt A en B* bepaling patiënt A patiënt B referentiewaarden Hb 8,1 7,2 8,5-11,0 mmol/l hematocriet 0,38 NB 0,41-0,51 l/l MCV 94 98 80-100 fl leukocyten 8,1 6,7 4,0-10,0 x 10 9 /l trombocyten 346 228 150-400 x 10 9 /l ferritine 459 123 30-350 µg/l vitamine B 12 254 241 150-700 pmol/l foliumzuur 23,6 29,3 5,0-40,0 nmol/l LDH 181 187 < 250 U/l bilirubine 1 NB < 17 µmol/l haptoglobine NB 1,83 0,30-2,00 g/l creatinine 76 93 65-105 µmol/l TSH 0,95 0,66 0,40-4,00 mu/l vrij T 4 12,2 16,6 14,0-20,0 pmol/l totaal testosteron 4,4 7,5 10,0-30,0 nmol/l vrij testosteron 119 NB 175-750 pmol/l LH 6,4 29,2 1,0-8,0 U/l FSH 5,2 72,9 < 10,0 U/l prolactine 174 NB < 450 mu/l PSA 0,40 0,85 < 60 jaar: < 3,5 µg/l; < 80 jaar: < 6,5 µg/l MCV = mean corpuscular volume ; LDH = lactaatdehydrogenase; LH = luteïniserend hormoon; FSH = follikelstimulerend hormoon; NB = niet bepaald * Afwijkende uitslagen zijn in rood weergegeven. gestart met transdermale testosteronsuppletie. Na enkele maanden was de Hb-waarde gestegen naar 9,0 mmol/l, had hij weer frequent erecties en was zijn algehele conditie verbeterd. Patiënt B, een 75-jarige man, werd door de huisarts verwezen in verband met een lichte anemie die al 13 jaar aanwezig was. Hij was cardiaal belast, en had overgewicht en diabetes mellitus type 2 (DM2). Hij had geen specifieke klachten en anamnestisch waren er geen aanwijzingen voor gastro-intestinaal bloedverlies of andere alarmsymptomen. Laboratoriumonderzoek toonde een normocytaire anemie (Hb: 7,2 mmol/l); voedingsdeficiënties, nierinsufficiëntie, hemolyse en hypothyreoïdie werden uitgesloten (zie de tabel). Bij gebrek aan een goede verklaring voor de anemie werd een seksuele anamnese afgenomen, waaruit bleek dat hij minder spontane ochtenderecties had en dat zijn seksuele prestaties waren afgenomen. Hij had 3 kinderen en had nooit de bof of een trauma van de testes gehad. Hij was nooit blootgesteld aan chemotherapie en gebruikte geen medicatie die hypogonadisme kan veroorzaken. Bij lichamelijk onderzoek waren de testes niet-afwijkend en er waren geen aanwijzingen voor een prostaatcarcinoom (rectaal toucher en PSA-waarde waren niet-afwijkend). Bij endocrinologisch onderzoek was de concentratie van totaal testosteron verlaagd en van de gonadotrope hormonen verhoogd, passend bij primair hypogonadisme. Patiënt kreeg testosteronsuppletie, waarna de Hb-waarde in 3 maanden steeg naar 8,0 mmol/l en zijn seksuele functies en algehele conditie verbeterden. Beschouwing Deze casussen zijn goede voorbeelden van een onbegrepen anemie die uiteindelijk bleek te berusten op hypogonadisme. De precieze oorzaak van hypogonadisme bij deze patiënten bespreken we later. Eerst lichten we de aandoening toe en de relatie tussen testosteron en erytropoëtine. Hypogonadisme Primair hypogonadisme Door de fysiologische vermindering van testosteronproductie als gevolg van veroudering wordt primair hypogonadisme voornamelijk gezien bij oudere mannen. 2 De concentraties totaal en vrij testosteron zijn verlaagd in combinatie met verhoogde concentraties follikelstimulerend hormoon (FSH) en luteïniserend hormoon (LH). Deze gonadotrope hormonen proberen de testosteronproductie zo lang mogelijk te stimuleren en op een adequaat niveau te houden. Secundair hypogonadisme Mannen van middelbare 2
ook de afgifte van GnRH. Hierdoor geeft de hypofyse minder LH af. Bij insulineresistentie en adipositas worden ook meer inflammatoire cytokines gevormd die op hun beurt weer negatieve feedback aan de hypothalamus geven. De afgenomen testosteronproductie leidt tot een verminderde spiermassa en tot een toegenomen vetmassa door een versterkte opname van triglyceriden door adipocyten. Hierdoor ontstaat een vicieuze cirkel met een sterkere insulineresistentie, een hogere productie van inflammatoire cytokines en oestradiol, en een lagere productie van testosteron.4,5 Met enkele eenvoudige vragen kan worden uitgezocht inflammatoire cytokines GnRH hhypothalamus hl insulineresistentie oestradiol hypofyse LH adipoc adipocy adip adipocyten dippocyten ocyy opname triglyceriden aromatase aro omat om testosteron testes vetweefsel lipoproteïnelipaseactiviteit FIGUUR 1 Relatie tussen adipositas en hypogonadisme. Bij adipositas is er een verhoogde perifere omzetting van testosteron in oestradiol door aromatase. Oestradiol verandert de vetverdeling, maar remt ook de afgifte van gonadotrofine- releasing hormoon (GnRH), waardoor de hypofyse minder luteïniserend hormoon (LH) afgeeft. Bij insulineresistentie en adipositas worden meer inflammatoire cytokines gevormd die een negatieve feedback aan de hypothalamus geven. De verminderde testosteronproductie resulteert in een verminderde spiermassa en een toegenomen vetmassa door een versterkte opname van triglyceriden door adipocyten. Hierdoor ontstaat een vicieuze cirkel met een sterkere insulineresistentie, een hogere productie van inflammatoire cytokines en oestradiol, en een lagere productie van testosteron.4,5 3 K L I NI SCH E PR AK TI JK leeftijd met diabetes mellitus type 2, overgewicht of een combinatie van beide hebben vaker secundair hypogonadisme. Zo worden prevalentiecijfers tot 33% beschreven voor het vóórkomen van hypogonadisme bij patiënten met DM2.3 De pathofysiologie van secundair hypogonadisme is multifactorieel bepaald.4 De afgifte van gonadotrofine- releasing hormoon (GnRH) door de hypothalamus kan bijvoorbeeld op verschillende manieren worden geremd (figuur). Bij adipositas is er een verhoogde perifere omzetting van testosteron in oestradiol door aromatase. Oestradiol zorgt voor een veranderde vetverdeling, maar remt
KLINISCHE PRAKTIJK Leerpunten Anemie blijft regelmatig onverklaard, ook na uitsluiting van deficiënties, chronische ziekten, hemolyse en beenmergdisfunctie. Testosteron stimuleert de erytropoëse door potentiëring van het effect van erytropoëtine op de hematopoëtische stamcel; een testosterondeficiëntie kan daarom gepaard gaan met een anemie. Een testosteronbepaling dient s ochtends vroeg plaats te vinden, omdat vanwege een circadiaans ritme de bloedspiegels dan het hoogst zijn. Kernpunten in de seksuele anamnese bij het vaststellen of uitsluiten van hypogonadisme zijn: afname van het aantal ochtenderecties, slechtere kwaliteit van de erecties en een afgenomen libido. Secundair hypogonadisme komt vaak voor bij mannen van middelbare leeftijd met overgewicht en diabetes mellitus type 2; op hogere leeftijd is er meestal sprake van primair hypogonadisme. of een mannelijke patiënt klachten heeft die wijzen op hypogonadisme. De belangrijkste symptomen zijn seksueel van aard, zoals een vermindering van het aantal ochtenderecties, een slechtere kwaliteit van de erecties en een afgenomen libido. In mindere mate kan een patiënt last hebben van een verminderde lichamelijke conditie. 6 Relatie tussen testosteron en erytropoëtine Testosteron heeft meerdere effecten op het lichaam. De seksuele functie is hiervan de bekendste, maar testosteron stimuleert ook de botopbouw, spiermassa en erytropoëse. In proefdiermodellen is de relatie tussen de erytropoëse en testosteron onderzocht. 7 Toediening van testosteron aan muizen en ratten stimuleert de inbouw van ijzer in erytrocyten en laat het hematocriet stijgen. Dit komt mogelijk doordat testosteron de hematopoëtische stamcel gevoeliger maakt voor de effecten van erytropoëtine zonder dat de erytropoëtineproductie zelf verhoogd wordt. Bij mensen is slechts beperkt onderzoek gedaan naar deze relatie. In een prospectieve studie bij mensen ouder dan 65 jaar werd een verband gevonden tussen lage testosteronspiegels en het risico op anemie. 8 Resultaten van een niet-gerandomiseerde en niet-geblindeerde studie waarin het effect van testosteron bij 16 mannen met hypogonadisme werd onderzocht lieten zien dat het hematocriet steeg van licht verlaagde naar niet-afwijkende waarden. 9 Epicrise Patiënt A had secundair hypogonadisme door overgewicht en DM2, als onderdelen van het metabool syndroom. Alhoewel de oestradiolconcentratie niet werd bepaald, was deze waarschijnlijk verhoogd. Opvallend is dat hij zei al vele jaren geen lichamelijke klachten te hebben, maar dat de seksuele anamnese wel afwijkend was. Deze seksuele anamnese was de sleutel tot het vinden van de onderliggende oorzaak van de anemie, maar hiermee werden ook de wel degelijk aanwezige seksuele problemen aan het licht gebracht. Hij werd behandeld met transdermaal testosteron, maar gezien het beschreven pathofysiologische proces had ook gekozen kunnen worden voor een aromataseremmer, zoals letrozol, die de perifere omzetting van testosteron remt. 10 Er zijn echter geen goede gerandomiseerde klinische studies naar het gebruik van aromataseremmers voor de behandeling van secundair hypogonadisme verricht. Patiënt B was een oudere man met een normocytaire anemie door primair hypogonadisme. Omdat de testosteronproductie door de testikels hierbij verminderd is, kan deze vorm van hypogonadisme alleen behandeld worden met testosteronsuppletie. Door de behandeling verdween de anemie bij beide patiënten en ook verbeterden het seksueel functioneren en de algehele conditie. Dames en Heren, ondanks een uitgebreid onderzoek wordt lang niet altijd een bevredigende verklaring gevonden voor een anemie. Bij mannen speelt, naast erytropoëtine en schildklierhormoon, testosteron een belangrijke rol bij de aanmaak van erytrocyten. Hypogonadisme kan zich dus niet alleen uiten in seksuele disfunctie die niet altijd wordt gemeld door de patiënt, maar ook in een lichte anemie. Daarom is het raadzaam een seksuele anamnese af te nemen en aanvullend onderzoek te doen naar hypogonadisme als geen plausibele verklaring voor anemie bij een man wordt gevonden. Deze endocrinologische aandoening is goed te behandelen en dit gaat gepaard met een toegenomen kwaliteit van leven. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 4 mei 2012 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;155:A4633 > Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk 4
Literatuur 1 Guralnik JM, Eisenstaedt RS, Ferruci L, et al. Prevalence of anemia in persons 65 years and older in the United States: evidence for a high rate of unexplained anemia. Blood. 2004;104:2263-8. 2 Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, et al. Longitudinal effects of aging on serum Total and free testosterone levels in healthy men. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:724-31. 3 Dhindsa S, Prabhakar S, Sethi M, et al. Frequent occurrence of hypogonadotropic hypogonadism in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:5462-8. 4 Dandona P, Dhindsa S, Chaudhuri A, et al. Hypogonadotrophic hypogonadism in type 2 diabetes, obesity and the metabolic syndrome. Curr Mol Med. 2008;8:816-28. 5 Kapoor D, Malkin CJ, Channert KS, et al. Androgens, insulin resistance and vascular diasease in men. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;63:239-50. 6 Wu FC, Tajar A, Beynon J, et al. Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med. 2010;363:123-35. 7 Naets JP, Wittek M. The mechanism of action of androgens on erythropoiesis. Ann N Y Acad Sci. 1968;149:366-76. 8 Ferrucci L, Maggio M, Bandinelli S, et al. Low testosterone levels and the risk of anemia in older men and women. Arch Intern Med. 2006;166:1380-8. 9 Snyder PJ, Peachey H, Berlin JA, et al. Effects of testosteron replacement in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:2670-7. 10 Loves S, Ruinemans-Koerts J, de Boer H. Letrozole once a week normalizes serum testosterone in obesity-related male hypogonadism. Eur J Endocrinol. 2008;158:741-7. KLINISCHE PRAKTIJK 5