SAMENVATTING VAN DE KENMERKEN VAN HET PRODUCT JK/SPC/20160905 1
1. NAAM VAN HET PRODUCT RheDQuin 375 IE oplossing voor injectie RheDQuin 1000 IE oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Humaan anti-d immunoglobuline bereid uit plasma van humane donoren. Het product bevat 100-180 gram eiwit per liter. De eiwitfractie bestaat uit ten minste 90% immunoglobuline G (IgG). Het maximale IgA-gehalte is 6 g/l. RheDQuin wordt geleverd in afvullingen van 1000 IE (ten minste 400 IE humaan anti-d immunoglobuline per ml) en 375 IE (ten minste 150 IE humaan anti-d immunoglobuline per ml). Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie voor intramusculair gebruik. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Preventie van Rh(D) immunisatie in Rh(D)-negatieve vrouwen Antepartum profylaxe o Geplande antepartum profylaxe o Antepartum profylaxe na zwangerschapscomplicaties zoals: abortus/dreigende abortus, extra-uteriene graviditeit of mola hydatidosa, intrauterien foetaal overlijden (IUFD), transplacentaire bloeding (TPH) ten gevolge van antepartum bloeding (APH), amniocentese, chorionbiopsie, verloskundige handelingen zoals externe versie, invasieve ingrepen, cordocentese, stomp buiktrauma of foetale therapeutische interventie. Postpartum profylaxe o Bevalling van een Rh(D)-positieve (D, D zwak, D partieel ) baby of van een baby waarvan de rhesus (D)-factor onbekend is Behandeling van Rh(D)-negatieve personen na een incompatibele transfusie met Rh(D)- positief bloed of andere producten die rode bloedcellen bevatten, zoals bloedplaatjesconcentraat. Tevens na orgaan- of weefseltransplantatie van vooral nier- of botweefsel van een rhesus(d)-positieve donor. 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering De dosis anti-d immunoglobuline moet vastgesteld worden aan de hand van de maat van blootstelling aan Rh(D) positieve erytrocyten en in de wetenschap dat 0.5 ml Rh(D) positief erytrocytenconcentraat of 1.0 ml Rh(D) positief bloed geneutraliseerd wordt door ongeveer 50 IE anti-d immunoglobuline. Dosering JK/SPC/20160905 2
a) 1000 IE RheDQuin wordt in de volgende situaties toegediend aan rhesus (D)-negatieve vrouwen: 1. na bevalling van een rhesus (D)-positief kind. N.B.: in geval van foetomaternale bloeding groter dan 20 ml moet naast de standaard dosis van 1000 IE voor elke ml foetaal bloed meer dan 20 ml 50 IE RheDQuin extra worden toegediend; 2. na uitwendige versie van stuitligging; 3. na amniocentese vanaf de 26 e week van de zwangerschap; 4. na spontane of geprovoceerde abortus vanaf week 20; 5. als antenatale profylaxe tijdens 30 e week; 6. bij navelstrengpunctie. b) 375 IE RheDQuin wordt in de volgende situaties toegediend aan rhesus (D)-negatieve vrouwen: 1. na abortus voor de 20 e week; 2. na amniocentese voor de 26 e week van de zwangerschap; 3. na beëindiging van extra-uteriene graviditeit; 4. bij mola hydatidosa; 5. bij chorion-villusbiopsie. c) bij de volgende indicaties of bij verdenking van een grote foetomaternale bloeding dient de dosis op geleide van de hoeveelheid foetaal bloed in de maternale circulatie te worden vastgesteld: 1. na grote transplacentaire bloeding (stomp buiktrauma); 2. sectio caesarea, meerling zwangerschap, intra uteriene vruchtdood, manuele placentaverwijdering, na bevalling van anemische baby, bij fundus expressie. Ad c): De hoeveelheid foetaal bloed in de maternale circulatie wordt door middel van de Kleihauertest of een andere geschikte test zoals flowcytometrische detectie van rhesus-d positieve erytrocyten geschat. De dosering RheDQuin is 50 IE per ml foetaal bloed of 100 IE per ml foetale erytrocyten. Ad a), b) en c): 1. na bevalling van een rhesus (D) positief kind dient altijd 1000 IE RheDQuin te worden gegeven, dus ook als reeds tijdens de zwangerschap na een voorval of ingreep RheDQuin werd toegediend. 2. RheDQuin is alleen geïndiceerd in rhesus (D)-negatieve vrouwen die nog geen rhesus(d) antistoffen hebben gevormd. d) 1. Na het transfunderen van incompatibele rhesus (D) positieve erytrocyten is de aanbevolen dosis 100 IE/ml getransfundeerde erytrocyten. Over de dosis dient overleg met een specialist in bloedtransfusie plaats te vinden. Controle op de aanwezigheid van rhesus(d) positieve erytrocyten dient om de 48 uur plaats te vinden en verdere anti-d immunoglobuline toegediend te worden totdat deze controle negatief wordt. In het geval dat meer dan 300 ml incompatibel rhesus (D) positief erythrocytenconcentraat getransfundeerd is, is een maximum dosis van 15000 IE voldoende. Het gebruik van een alternatief intraveneus product wordt aanbevolen omdat het meteen in het plasma terecht komt. Als er geen intraveneus product beschikbaar is, wordt aangeraden om de toediening van een groot volume over enkele dagen te spreiden. 2. na toediening van rhesus (D)-positieve trombocyten aan een rhesus (D)-negatieve persoon. Dosis: 375 IE RheDQuin e) Na transplantatie van een rhesus (D)-positieve nier of rhesus (D)-positief botweefsel in eenrhesus (D)-negatieve persoon dient 375 IE RheDQuin toegediend te worden. Het toedienen moet zo snel mogelijk, maar uiterlijk 48 uur na de bevalling, het voorval of de ingreep, plaatsvinden. Wanneer RheDQuin op een later tijdstip wordt toegediend, is het twijfelachtig of de behandeling nog tot het gewenste resultaat zal leiden. Desondanks wordt JK/SPC/20160905 3
aangeraden het product alsnog toe te dienen tot 14 dagen na de bevalling of ingreep. Daarna heeft toediening geen zin meer. Wijze van toediening RheDQuin dient langzaam, diep intramusculair, te worden toegediend. Het verdient de voorkeur het product op lichaamstemperatuur te brengen alvorens het toe te dienen. In het geval dat een groot volume toegediend moet worden (>2 ml bij kinderen of > 5 ml bij volwassenen) dan is het aanbevolen om dit te verdelen over twee injecties op verschillende plaatsen. Als er een contra-indicatie is voor intramusculaire toediening (ernstige trombocytopenie of hemorragische diathese), kan de injectie subcutaan worden toegediend als er geen intraveneus product beschikbaar is (zie rubriek 4.4 Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik ). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het product of één van de bestanddelen. Overgevoeligheid voor humane immunoglobulinen. Voor meer informatie met betrekking tot overgevoeligheid, zie sectie 4.4. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Het product is niet geschikt voor intraveneuze toediening. Het product is niet bestemd voor toediening aan Rh(D) positieve personen of aan personen die reeds tegen het Rh(D)-antigen geïmmuniseerd zijn. Zorg ervoor dat RheDQuin niet in een bloedvat wordt toegediend vanwege het risico op shock. Na het toedienen van anti-d immunoglobuline zijn overgevoeligheidsreacties zeldzaam maar allergische reacties kunnen zich voordoen. Bij patiënten met een ernstige trombocytopenie of hemorrhagische diathese kan worden overwogen het product subcutaan toe te dienen. Opgemerkt dient te worden dat niet onderzocht is of de werking van het product bij subcutane toediening gegarandeerd is. In zeldzame gevallen kan humaan anti-d immunoglobuline een daling van de bloeddruk gepaard met een anafylactische reactie geven, zelfs bij patiënten die eerdere behandelingen met humaan immunoglobuline goed konden verdragen. Bij het vermoeden van het optreden van een allergische of anafylactische reactie dient de toediening direct gestaakt te worden. In geval van shock moet de huidige medische standaardtherapie voor de behandeling van shock in acht genomen worden. De patiënt moet gedurende ten minste 20 minuten na toediening onder observatie worden gehouden. Bij patiënten die een hoge dosering van anti-d immuunglobuline toegediend hebben gekregen na het toedienen van incompatibele Rh(D) positieve erytrocyten is er risico op hemolytische reacties. Om die reden dient er nauwkeurige klinische controle plaats te vinden, hemolyse parameters bepaald te worden (urine controle op chromaturie (verkleuring van de urine) en hemoglobinurie; reticulocytentelling in het bloed; serum controle van haptoglobine, bilirubine, LDH, hemoglobine) en nierfunctie gecontroleerd te worden. JK/SPC/20160905 4
RheDQuin moet na de bevalling toegediend worden aan de moeder, niet aan het kind. Mocht dit toch gebeuren dan zullen de rhesus (D)-positieve erytrocyten van het kind gesensibiliseerd worden met het toegediende RheDQuin, waardoor hemolyse kan optreden. Na spontane abortus kan foetomaternale transfusie en immunisatie optreden. Wanneer echter geen instrumentatie (curettage) plaatsvindt, is dit risico vóór week 10 van de zwangerschap dermate gering dat aan de rhesus (D)-negatieve vrouw in dit geval geen RheDQuin toegediend hoeft te worden. Bij instrumentatie, alsmede ná week 10 dient toediening van RheDQuin wel plaats te vinden. Toediening van RheDQuin in week 30 beïnvloedt de laboratoriumdiagnostiek ten aanzien van de rhesus (D) serologie. De antistofscreening bij de moeder wordt positief en bij het kind wordt de antiglobulinetest positief, terwijl geen afbraak van rode bloedcellen optreedt. Dit is slechts een tijdelijk fenomeen. De toediening van het product in week 30 dient daarom te geschieden nadat bloed is afgenomen voor de screening van rhesus (D)-antistoffen. Trombo-embolie Het gebruik van immunoglobulinen is in verband gebracht met arteriële en veneuze tromboembolische voorvallen zoals myocardinfarct, beroerte, diepe veneuze trombose en longembolie. Hoewel er geen trombo-embolische voorvallen zijn waargenomen bij RheDQuin, dienen patiënten voldoende gehydrateerd te zijn vóór gebruik van immunoglobulinen. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met reeds bestaande risicofactoren voor trombotische voorvallen (zoals gevorderde leeftijd, hypertensie, diabetes mellitus in combinatie met een voorgeschiedenis van vaatziekte of trombotische episodes, patiënten met verworven of erfelijke trombofiele aandoeningen, patiënten met langdurige periodes van immobilisatie, ernstig hypovolemische patiënten, patiënten met ziekten waarbij de viscositeit van het bloed toeneemt) vooral wanneer hogere doses RheDQuin worden voorgeschreven. Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de eerste symptomen van trombo-embolische voorvallen zoals kortademigheid, pijn in en het opzwellen van een ledemaat, focale neurologische uitvalsverschijnselen en pijn op de borst. Patiënten dienen geadviseerd te worden om onmiddellijk contact met hun arts op te nemen zodra een van deze symptomen zich voordoet. Standaard maatregelen ter preventie van infecties door het gebruik van uit menselijk bloed of plasma bereide geneesmiddelen omvatten selectie van donors, het testen van individuele donaties en plasma pools voor specifieke markers van infectie en het toepassen van effectieve productie stappen voor de inactivatie/verwijdering van virussen. Desondanks, wanneer uit menselijk bloed of plasma bereide geneesmiddelen worden toegediend kan de mogelijkheid op overdracht van besmettelijke agentia niet volledig worden uitgesloten. Dat geldt ook voor onbekende of opkomende virussen en andere pathogenen. De genomen maatregelen worden als effectief beschouwd tegen omhulde virussen zoals het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) en hepatitis C-virus (HCV) en het niet-omhulde virus hepatitis A-virus. De maatregelen kunnen van gelimiteerde waarde zijn voor niet-omhulde virussen zoals parvovirus B19. Geruststellend is de klinische ervaring dat er geen overdracht is van het hepatitis-a-virus of parvovirus B19 met immunoglobulinen. Er wordt eveneens aangenomen dat het gehalte aan antistoffen een belangrijke bijdrage levert aan de virale veiligheid. Het wordt geadviseerd om elke keer dat RheDQuin aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het chargenummer van het product te registreren om een link te behouden tussen de patiënt en de charge van het product. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Verzwakt levende vaccins JK/SPC/20160905 5
Actieve immunisatie met levende virusvaccins (bijv. mazelen, bof of rode hond) moet worden uitgesteld tot ten minste 3 maanden na de laatste toediening van anti-d immunoglobuline, omdat de doeltreffendheid van het levende virusvaccin verzwakt kan zijn. Als anti-d immunoglobuline binnen 2-4 weken na levende virusvaccinatie toegediend moet worden, kan de doeltreffendheid van de vaccinatie verzwakt zijn. Indien dat toch noodzakelijk is, dient drie maanden na toediening van RheDQuin te worden gerevaccineerd. Storing van serologisch onderzoek Na een injectie met immunoglobulinen kan de tijdelijke stijging van de titer van de verschillende passief overgedragen antistoffen in het bloed van de patiënt leiden tot misleidende positieve resultaten bij serologisch onderzoek. Passieve overdracht van antistoffen gericht tegen erytrocytenantigenen zoals A, B Rh(D), kan verstoring veroorzaken bij de serologische testen van anti-erytrocyten antistoffen bijvoorbeeld bij de antiglobuline test (Coombs test) in Rh(D) positieve neonaten van moeders die antenataal anti-d profylactisch hebben ontvangen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Dit product is bestemd voor gebruik tijdens zwangerschap. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn geen aanwijzingen dat immunoglobulinen de rijvaardigheid of het vermogen om machines te gebruiken nadelig kunnen beïnvloeden. 4.8 Bijwerkingen Er zijn geen robuuste data uit klinische studies over de frequentie van bijwerkingen. De volgende bijwerkingen zijn gerapporteerd: MedDRA Standaard Systeem/Orgaanklassen Immuunsysteemaandoeningen Bijwerking Overgevoeligheidsreacties, anafylactische reacties inclusief shock* Frequentie Zelden Aandoeningen van het zenuwstelsel Hoofdpijn Zelden Hartaandoeningen Tachycardie Zelden Bloedvataandoeningen Hypotensie Zelden Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid, braken Zelden Aandoeningen van de huid en het subcutane weefsel Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Huidreactie, erytheem, pruritis Artralgie Koorts en exantheem Malaise, rilling Zelden Zelden Zelden Onbekend*** Op injectieplaats: pijn en gevoeligheid**, zwelling, erytheem, verharding, warmte, pruritis, huiduitslag Onbekend*** * Voor een toelichting, zie sectie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik ** Dit kan worden verminderd door de grotere doseringen over verschillende toedieningsplaatsen te verdelen. JK/SPC/20160905 6
*** Onbekend: kan niet worden opgemaakt uit de beschikbare data Zie rubriek 4.4 voor veiligheid met betrekking tot overdraagbare agentia. Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via: Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl. 4.9 Overdosering De gevolgen van een overdosering zijn niet bekend. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: immuun sera en immunoglobulinen Anti-D immunoglobuline ATC code: J06BB01 Humaan anti-d immunoglobuline bevat voornamelijk immunoglobuline G (IgG) met een specifiek hoog gehalte aan antilichamen tegen het rhesus (D) antigeen van humane erythrocyten. Wanneer rhesus (D) positieve erythrocyten in de circulatie van een rhesus (D) negatief persoon terechtkomen, treedt een primaire immuunreactie op. Gedurende de zwangerschap en vooral tijdens de geboorte kunnen foetale rode bloedcellen in de circulatie van de moeder terechtkomen. Wanneer de moeder Rh(D)-negatief is en de foetus Rh(D)-positief, kan de vrouw worden geϊmmuniseerd tegen het Rh(D)-antigeen en kan zij anti-rh(d)-antilichamen aanmaken die de placenta passeren en een Rh(D)-hemolytische reactie in de pasgeborene veroorzaken. Passieve immunisatie met anti-d immunoglobulinen voorkomt in meer dan 99% van de gevallen dat de Rh(D)-negatieve vrouw wordt geϊmmuniseerd, wanneer het anti Rhesus (D) immunoglobuline in voldoende mate en vroeg genoeg worden toegepast na de blootstelling aan Rh(D)-positieve foetale rode bloedcellen. Het werkingsmechanisme waardoor anti-d immunoglobuline de immunisatie door Rh(D) positieve rode cellen onderdrukt is onbekend. Deze onderdrukking kan samenhangen met de klaring van rode bloedcellen uit de circulatie voordat deze de immunologisch actieve plaatsen bereiken, of kan worden veroorzaakt door een meer complex mechanisme waarbij zowel de antigeen-herkenning alsmede de antigeen-presentatie door specifieke cellen op bepaalde plaatsen een rol speelt, in de aan- of afwezigheid van antilichamen. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Na intramusculaire toediening wordt het aan de patiënt toegediende immunoglobuline geleidelijk afgegeven uit het intramusculaire depot aan de circulatie. De maximale spiegel wordt na twee tot drie dagen bereikt. De halfwaardetijd van humaan anti-d immunoglobuline is 3-4 weken. De halfwaardetijd kan per persoon verschillen. IgG en IgG-complexen worden afgebroken in de cellen van het reticulo-endotheliale systeem. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek JK/SPC/20160905 7
Immunoglobulinen zijn normale bestanddelen van het menselijk lichaam. Bij dieren is onderzoek naar de toxiciteit bij eenmalige toediening niet relevant, aangezien bij hogere doses overdosering optreedt. Onderzoek naar de toxiciteit bij herhaalde toediening en de toxiciteit voor embryo/foetus is niet uitvoerbaar vanwege de inductie van en de storing door antistoffen. Er is geen onderzoek gedaan naar de effecten van het product op het immuunsysteem van het pasgeboren kind. Aangezien klinisch onderzoek geen aanwijzingen voor oncogene en mutagene effecten van immunoglobulinen opgeleverd heeft, wordt experimenteel onderzoek, met name bij heterologe soorten, niet noodzakelijk geacht. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Glycine, water voor injecties. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. Na aanprikken van de flacon dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag Bewaren in de koelkast (2 C 8 C). Niet bevriezen. De container in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 375 IE en 1000 IE in kleurloze, glazen flacons (glastype I) afgesloten met een broombutylrubberen stop, verzegeld door een aluminium kap. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Het verdient de voorkeur het product op lichaamstemperatuur te brengen alvorens het toe te dienen. Tijdens de bewaarperiode kan een lichte troebeling of een kleine hoeveelheid neerslag ontstaan. Voor het klinisch gebruik vormt dit geen beletsel. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd volgens lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sanquin Plasma Products B.V. Plesmanlaan 125 1066 CX Amsterdam Tel: +31 20 512 3355 Nederland JK/SPC/20160905 8
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN RVG 16928 (375 IE) RVG 16929 (1000 IE) 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 26 mei 1997 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 02 September 2016 JK/SPC/20160905 9