Bioinformatica het probleem Inleiding Medisch Technische Wetenschappen Bioinformatica Deel 1 Michael Egmont-Petersen Watisdebetekenis [in brede zin] van het menselijk genome? Welke structuur hebben de genen (erfelijk materiaal)? Wat is de link tussen structuur en functie? Bioinformatica is een discipline die helpt deze vragen te beantwoorden: Het toepassen van informatica om DNA-structuren te ontrafelen en te koppelen aan eigenschappen van levende organismen Literatuur: TK. Attwood, DJ. Parry-Smith, Introduction to Bioinformatics, Longman, Harlow, 1999. R. Durbinet al.biological Sequence Analysis, Cambridge University Press, Cambridge, 1998. SL Salzberg et al. Computational Methods in Molecular Biology, Elsevier, Amsterdam, 1998. Encyclop edia Britannica, 2001. 1 2 Elementaire celbiologie Celbiologie Onderscheid tussen structuur en functie : Genotype: de genetische organisatie van een organisme (een cel, of meerdere cellen) Fenotype: alle observeerbare kenmerken van en organisme (vorm, grootte, gedrag, ) die resulteren van interactie tussen genotype en omgeving Celbiologie Belangrijke begrippen: Nucleus, ribosoom, DNA, RNA, Celmembraan, Cytoplasma, slechts eukaryoten (met celkern) Anatomie Fysiologie Replicatie De nucleus (kern) is 6 micrometer in diameter, 6 x 10-6 meter, maar bevat 1.8 meter DNA 3 Structuur Functie 4 1
Begrippen uit de celbiologie DNA (deoxyribonucleic acid) Molecuul dat genetische informatie codeert RNA (Ribonucleic acid) Molecuul dat genetische informatie naar de ribosomen overbrengt Het alfabet DNA/RNA bouwstenen 4 bouwstenen in DNA: A, C, G, T. 4 bouwstenen in RNA: A, C, G, U. thymine in DNA is vervangen door uracil in RNA Nucleotides (adenine, guanine, cytosine, thymine) Coderen samen de erfelijke informatie van het DNA Drie naburige nucleotides wordt een codon genoemd. Een codon codeert voor een aminozuur Intron, redundante informatie in DNA Exon, het gedeelte van het DNA dat voor proteïnes codeert Bouwstenen van enzymen 20 Aminozuren: Alanine, Arginine, Asparagine, Aspartic acid, Cysteine, Glutamic acid, Glutamine, Glycine, Histidine, Isoleucine, Leucine, Lysine, Methionine, Phenylalanine, Proline, Serine, Threonine, Tryptophan, Tyrosine, Valine. Aminozuren zijn covalent gebonden door peptiden om proteïnes te vormen Aminozuur Fundamentele bouwstenen van DNA en proteïnes 20 aminozuren in de menselijke cellen 5 6 Proteïne DNA-dubbelspiraal Proteïne Molecuul bestaande uit een of meer aminozuren in een specifieke volgorde Voorbeelden van proteïnes zijn: (sommige) hormonen, enzymen en antistoffen Enzym, molecuul dat werkt als katalysator bij chemische reacties (snelheid) zonder dat het zelf deelneemt Antistof, molecuul dat vreemde stoffen (bacteriën, virus) opspoort en mogelijkerwijs vernietigt Hormoon, signaalmolecuul dat fysiologische processen reguleert tussen cellen 7 8 2
DNA II Primaire structuur, DNA Sequentie van de 4 bases (nucleotides) A (adenine) G (guanine) C(cytosine) T (thymine) DNA III DNA ladder (strand) bestaat uit suikermoleculen verbonden door fosfaatmoleculen DNA-ladder A T C T G G A C 9 James Dewey Watson won in 1962 de Nobelprijs in Geneeskunde door de ontdekking hiervan adenine en thymine komen even vaak voor in het DNA als guanine en cytosine Ontrafeld met röntgen kristallografie 10 Structuurbegrippen uit celbiologie I Dubbel Helix Primaire structuur, DNA Sequentie van de 4 nucleotides Primaire structuur, proteïnes Volgorde van aminozuren Elke aminozuur bestaat uit een sequentie van 3 nucleotides Secundaire structuur, proteïne Door de chemische ladingen kunnen de atomen niet in een rechte lijn liggen Zij vormen een spiraal dubbelhelix.de ruimtelijke structuur van de aminozuren is de secundaire structuur. Er bestaan ook tertiaire en quartaire structuurbegrippen 11 12 3
RNA en Organellen messenger RNA (mrna),rnadiedeinformatie van een DNA molecuul uit de celkern overdraagt naar een ribosoom Elk codon in mrna codeert voor een aminozuur Ribosoom, moleculair complex in cytoplasma verantwoordelijk voor het omzetten van mrna in proteïnes ribosoom RNA, bestanddeel van ribosoom die mrna kan lezen Mitochondria, organellen die dienen als energiefabrieken voor de cel. Produceren ATP = brandstof voor de cel Celmetabolisme I De cel een chemische fabriek Energie voor de cel komt door stofwisseling bekend als hydrolyse van ATP (adenosine triphosphate). Het hydrolyse proces heeft energie nodig hiervoor worden suikermolecules afgebroken. De mitochondria zijn de krachtcentrales. Zij zijn verantwoordelijk voor (netto) productie van ATP d.m.v. suiker (Hydrolyse) ATP + Suiker Suiker-6-PO 4 +ADP+Energie Een reeks enzymen bepalen of er energie wordt vrijgemaakt ÿ of opgeslagen 13 14 Mitochondria Cel metabolisme II Het omzetten van suiker en water in energie (ATP) is een chemisch procédé Sommige stappen zijn reversibel, andere niet Voorbeeld: Omzetten van tussenproduct ADP in ATP 15 16 4
RNA en celmetabolisme De RNA moleculen hebben twee functies: Sommige moleculen fungeren als katalysator in chemische reacties in de celkern Andere RNA moleculen zijn "messenger RNA welke als mal dienen voor synthese (productie) van proteïnes Transcriptie Bijtranscriptie wordt DNA in mrna vertaald Productie van proteïnes Celkern DNA Kopie van DNA RNA RNA verlaat kern Ribosoom 17 18 Translatie (proteïnesynthese) Ribosoom in vergroting messenger RNA wordt gesynthetiseerd door speciale enzymen die een RNA keten maken waarbij een strand van het DNA helix als mal fungeert Na het verlaten kern, wordt een mrna molecuul opgevangen door een ribosoom Ribosomen lezen het messenger RNA en vertaalt dit in proteïnes De volgorde van nucleotides wordt gedecodeerd, drie per keer (codon) door het ribosoom Elkcodon specificeert een bepaalde aminozuur 19 20 5
Cel cyclus Celreplicatie Mitose Cellen hebben een levencyclus Tijdens fase G1 (G0) groeit de cel (reguliere stofwisseling) Synthese begint in fase S met replicatie van DNA (DNA Polymerase een template enzym) Vervolgens worden in fase G2 extra proteienes aangemaakt (voor 2 cellen) In fase M vindt de deling plaats Nobelprijs 2001: Hartwell, Hunt en Nurse voor het ontdekken van De twee nieuwe cellen zijn identiek,afgezien van mutaties Duurtminutentoturen "key regulators of the cell cycle" 21 22 Celreplicatie Meiose Meiose celreplicatie bij voortplanting Twee verschillende donorcellen smelten samen (eicel en zaadcel) Donorcellen hebben een enkel chromosoom Donorcellen maken een conglomeraat van hun DNA een gefuseerde cel Vervolgens repliceert deze gefuseerde cel door mitose Mutaties in de donorcellen zijn meestal schadelijk ÿ genetische afwijkingen Mutaties vormen ook de kiem voor evolutie Celdood: apoptose, geprogrammeerde dood van enkele cellen necrose, massieve dood van meerdere cellen Samenvatting celbiologie De cel is een chemische fabriek Een cel wordt gescheiden van zijn omgeving door een celmembraan De cel bevat cytoplasma en een celkern Het cytoplasma bevat energiecentrales (mitochondria), proteïnefabrieken (ribosomen) en eenheden voor afvalverwerking (lysosomen en proteasomen) De celkern bevat het erfelijke materiaal het DNA Destofwisseling (metabolisme) in de cel bestaat uit ingewikkelde chemische reacties De stofwisseling wordt gecontroleerd door proteïnes enzymen dieuitaminozuren zijn samengesteld Het DNA wordt door transcriptie vertaald in mrna die de celkern verlaat en voor proteïnesynthese zorgt in de ribosomen Celreplicatie gebeurt via celdeling (mitose) en voortplanting (meiose) 23 24 6