Begeleidende tekst MOTORISCH 2 (niet exhaustief) P. Janssen 1 Het verband tussen M1 neuronen en de spieren De klassieke manier om M1 neuronen te stimuleren bestaat erin een microelectrode aan te brengen op het oppervlak van de hersenen van een proefdier en een kleine hoeveelheid (enkele microampere) electrische stroom aan te brengen. Afhankelijk van de plaats van de electrode kan men op die manier contracties uitlokken van het contralateraal deel van het lichaam. De primaire motorische cortex is per definitie dat deel van de motorische cortex waar de drempel om contracties uit te lokken het laagst is. De laatste jaren is het mogelijk geworden om de motorische cortex bij de mens te stimuleren door electrische velden te induceren door middel van snel veranderende magnetische velden die opgewekt worden in spoelen aangebracht op de schedel (transcraniele magnetische stimulatie of TMS). Vroeger dacht men dat de primaire motorische cortex kon gezien worden als een groot schakelbord, waarbij elke schakel (elk groepje van neuronen) een bepaalde spier of een klein aantal dicht bij elkaar gelegen spieren controleert. Experimenten met intracorticale microstimulatie (waarbij een microelectrode in de hersenen wordt gebracht) hebben aangetoond dat dit niet correct is: dezelfde spieren die vanop een bepaalde plaats gestimuleerd worden, kunnen ook gestimuleerd worden vanop andere plaatsen binnen M1. Bovendien worden bijna altijd verschillende spieren gestimuleerd vanop een bepaalde plaats in M1 (slide 16). Neuronen die dicht bij elkaar gelegen zijn in M1 hebben vaak wel hetzelfde effect op het gewricht (bijvoorbeeld flexie van de elleboog). Er is dus ook een columnaire organisatie in M1. 1
2 De rol van de premotorische gebieden De output van de premotorische cortex gaat naar de primaire motorische cortex, maar ook direct naar de motorneuronen in het ruggemerg. Een letsel van de premotorische cortex resulteert in complexere deficits dan een letsel van de primaire motorische cortex: een proefdier dat voedsel moet vastnemen dat zich achter een doorzichtige plaat bevindt, zal er direct naar reiken en tegen de plaat botsen, alsof het de visuospatiale informatie niet kan gebruiken om zijn gedrag aan te passen. De premotorische gebieden zijn cruciaal voor het plannen van de beweging. Intern gegenereerde bewegingen (zoals aangeleerde sequenties van vingerbewegingen) worden gecontroleerd door de supplementaire motorische cortex, bewegingen in reactie op externe stimuli worden voornamelijk gecontroleerd door de laterale premotorische cortex (PMv en PMd). Premotorische neuronen vertonen dikwijls set-gerelateerde activiteit. Dit is activiteit die persisteert in het interval tussen de instructie-stimulus (die aangeeft welke beweging zal moeten gemaakt worden) en het go-signaal (dat aangeeft dat de beweging op dat moment moet gemaakt worden). Om zinvolle bewegingen te kunnen maken moet de sensoriele informatie worden vertaald in motorische commando s, dit zijn sensorimotorische transformaties. Om te reiken naar een voorwerp moet de plaats van het voorwerp en de afstand tot het subject worden berekend en ook de startpositie van de arm. Om een voorwerp te grijpen moeten de vorm en de grootte van het voorwerp vertaald worden in motorische commando s om eerst de vingers voldoende te spreiden zodat ze rond het voorwerp zullen passen, en in tweede instantie de vingers te sluiten rond het voorwerp. Reiken wordt dus bepaald door parameters die niet intrinsiek zijn aan het object (plaats en afstand), grijpen wordt wel bepaald door de intrinsieke eigenschappen van het object. Reiken en grijpen worden gemedieerd door aparte, parallelle circuits in de hersenen. Gedurende een reikbeweging antwoorden neuronen in MIP (in de mediale bank van de intraparietale sulcus) en in PMd om de locatie van het object te signaleren. Tijdens grijpbewegingen zijn het neuronen in area AIP en in PMv die actief zijn. Deze neuronen zijn ook selectief voor het type grijpbeweging (bijvoorbeeld power grip vs precision grip). 2
Een speciaal type neuronen in PMv zijn de spiegelneuronen. Deze neuronen reageren wanneer het proefdier een bepaalde grijpbeweging maakt, maar ook wanneer het proefdier iemand anders dezelfde beweging ziet maken. Men neemt aan dat deze neuronen cruciaal zijn om de acties van anderen te herkennen en te interpreteren, m.a.w. een bepaalde betekenis kunnen geven aan de acties van anderen. Autisme wordt in verband gebracht met een dysfunctie van het spiegelneuron systeem. Bij de mens kan dit systeem ook belangrijk zijn bij imitatie van gedrag. 3 De basale ganglia 3.1 Projecties De basale ganglia zijn de belangrijkste subcorticale component van een groep circuits die de thalamus en de cortex met elkaar verbinden. Elk circuit ontstaat in een bepaald gebied van de cerebrale cortex, welke projecteert naar aparte onderdelen van de basale ganglia en de thalamus. De thalamische output projecteert terug naar die gebieden in de (frontale) cortex waaruit het circuit ontstaat. Het skeletomotorisch circuit ontstaat in de premotorische gebieden en in de primaire motorische cortex, het oculomotorisch circuit ontstaat in de frontal eye fields en supplementary eye fields, het prefrontaal circuit in de dorsolaterale prefrontale en de laterale orbitofrontale cortex, en het limbisch circuit in de gyrus cinguli en de mediale orbitofrontale cortex. Letsels van de basale ganglia veroorzaken dus niet alleen motorische deficits, maar ook emotionele en cognitieve stoornissen (bijvoorbeeld bij de ziekte van Huntington). De directe pathway van het skeletomotorisch circuit verloopt van het striatum naar het intern deel van de globus pallidus (GPi), en vandaar naar de thalamus en terug naar de cortex. De indirecte pathway verloopt van het striatum naar het extern deel van de globus pallidus (GPe), vandaar naar de nucleus subthalamicus, naar de GPi en zo naar de thalamus en de cortex. Alle verbindingen tussen de verschillende onderdelen van dit circuit zijn inhibitorisch, behalve de projectie van de nc subthalamicus naar de GPi. Dopamine afkomstig van de substantia nigra pars compacta stimuleert de directe pathway (via D1 receptoren in het striatum) waardoor de thalamus gedisinhibeerd wordt, en 3
inhibeert de indirecte pathway (via D2 receptoren) waardoor de inhibitie van de thalamus door de indirecte pathway wegvalt. Het algemeen effect van dopamine vrijzetting is dan ook facilitatie van de beweging. 3.2 Electrofysiologie De belangrijkste output kern is het intern segment van de globus pallidum (GPi). Single-cell registraties in de GPi tijdens het uitvoeren van bewegingen geven inzicht in de rol van de motorische circuits door de basale ganglia. Vlak voor de start van de beweging ziet men eerst veranderingen in activiteit in de motorische cortex, en pas daarna in de basale ganglia, wat suggereert dat de informatieverwerking in de basale ganglia thalamocorticale circuits een serieel proces is dat geinitieerd wordt in de cortex. Vele GPi neuronen hebben in rust een hoge spontane activiteit. Gedurende het uitvoeren van bewegingen (zoals flexie van de pols) neemt die activiteit nog toe in de meeste GPi neuronen, maar in een klein aantal GPi neuronen daalt de activiteit. Fasische vermindering in activiteit kan een rol spelen in de disinhibitie van de thalamus zodat op die manier de gewilde beweging gefaciliteerd wordt. Neuronen die fasische verhoging van activiteit vertonen zouden dan het tegengestelde effect hebben, namelijk meer inhibitie van thalamocorticale neuronen en inhibitie niet-gewilde (antagonistische) bewegingen. Waarom bestaat er dan zowel een directe als een indirecte pathway? Een mogelijkheid is dat de signalen die geassocieerd zijn aan een gewilde beweging via beide pathways convergeren op dezelfde neuronen in de GPi. Op die manier zou de beweging zowel gefaciliteerd als afgeremd worden (= scaling van de snelheid of de amplitudo van de beweging). Een andere mogelijkheid is dat de twee pathways verschillende neuronen in de GPi bereiken, zodat de gewilde beweging wordt gestimuleerd en tegelijk alle nietgewilde bewegingen worden onderdrukt (focussen van neurale activiteit). Op elk niveau in het skeletomotorisch circuit (cortex, striatum, pallidum) wordt de activiteit van een groot aantal neuronen (30-50%) gemoduleerd door de richting van beweging van de arm. Deze neuronen zijn richtingsselectief. In het putamen en de GPi vertonen de neuronen ofwel richtingsselectieve antwoorden, ofwel set-gerelateerde activiteit (d.i. activiteit die verhoogt na een instructiestimulus en die persisteert tot aan de 4
executie van de beweging) zoals in de premotorische gebieden. In de GPi zijn het de neuronen die input krijgen van de SMA die set-gerelateerde activiteit vertonen, terwijl de neuronen die input krijgen van M1 richtingsselectieve activiteit vertonen. Er zijn dus verschillende subcircuits binnen het skeletomotorisch circuit aanwezig. 4 Het cerebellum 4.1 Algemene organisatie Het cerebellum krijgt twee soorten afferente input: mosvezels en klimvezels. Mosvezels zijn afkomstig van de hersenstam en het ruggemerg en brengen sensoriele informatie en informatie afkomstig van de cortex naar het cerebellum. Ze vormen excitatorische synapsen op de dendrieten van korrelcellen in de granulaire laag. De axonen van deze korrelcellen cellen vormen de parallelle vezels, die parallel aan de folia lopen in de moleculaire laag over een grote afstand waardoor ze grote aantallen Purkinje cellen kunnen stimuleren. Klimvezels komen van de nucleus olivaris inferior en brengen somatosensoriele en visuele informatie, en informatie van de cerebrale cortex. Elke Purkinje neuron krijgt maar 1 klimvezel input. Elke actiepotentiaal in de klimvezel genereert een lange spannings-afhankelijke calcium conductantie in het soma en de dendrieten van de Purkinje cel, wat een lange depolarisatie veroorzaakt: een zogenaamde complex spike. Parallelle vezels daarentegen produceren een korte postsynaptische potentiaal of simple spike waarbij spatiale en temporele summatie noodzakelijk is om de Purkinje cel te laten antwoorden. Mosvezels en klimvezels antwoorden verschillend op sensoriele stimulatie en gedurende motorische activiteit. De spontane activiteit in de mosvezels produceert een constante stroom van simple spikes in de Purkinje cellen, waarvan de frekwentie beinvloed wordt door sensoriele (somatosensorieel, vestibulair) stimulatie. Ook motorische activiteit leidt tot een sterke verandering in de frekwentie van de simple spikes (tot honderden spikes per seconde). Vandaar dat de frekwentie van de simple spikes in staat is om de duur en de sterkte van sensoriele stimulatie of van centraal gegenereerd gedrag kan coderen. 5
Klimvezels daarentegen hebben zeer lage spontane activiteit, waarvan de frekwentie slechts in kleine mate beinvloed wordt door sensoriele stimulatie of gedurende bewegingen. De frekwentie van complex spikes (1-3 spikes per seconde) kan dus geen voldoende informatie leveren over sensoriele stimuli of bewegingen. Klimvezel activiteit kan long-term depression (LTD) induceren in de synapsen van de parallelle vezels die op hetzelfde moment actief zijn. Wanneer klimvezels en parallelle vezels gelijktijdig gestimuleerd worden (slide 51) zal na deze conditionering de Purkinje cel response op stimulatie van parallele vezels gedurende lange tijd onderdrukt zijn. Volgens de theorie van Marr en Albus leveren de klimvezels een error signaal tijdens bewegingen, waardoor parallelle vezels die gelijktijdig actief zijn onderdrukt worden zodat de foute bewegingen onderdrukt worden en de correcte bewegingen (dus zonder error signaal) overblijven. Klimvezels kunnen inderdaad verschillen detecteren tussen de verwachte en de eigenlijke sensoriele input. Het cerebellum is bovendien belangrijk bij motorisch leren (zie cerebrocerebellum). 4.2 De rol van het spinocerebellum Een van de symptomen die ontstaan na letsels van het spinocerebellum is hypotonie, die veroorzaakt wordt door verminderde activiteit in rubrospinale en corticospinale neuronen (dysfacilitatie van neuronen in de motorische cortex omdat de excitatorische invloed van de nc interpositus wegvalt), met als gevolg verminderde excitabiliteit van deze motorneuronen en reductie in spiertonus. Experimentele letsels van de nc interpositus veroorzaken ook dysmetrie (fouten in de timing, de richting en de amplitudo van de beweging), ataxie (slechte coordinatie van de beweging in de verschillende gewrichten), terminale tremor en pendulaire reflexen. Inactivatiestudies hebben aangetoond dat het spinocerebellum op een feedforward manier tussenkomt in de coordinatie van de beweging. Wanneer een rhesus aap getraind wordt om een joystick vast te houden in een bepaalde positie en krachten te weerstaan die deze joystick uit positie proberen te brengen, zien we dat een kracht die de elleboog in extensie brengt een rekreflex veroorzaakt in de biceps met een korte latentie. De arm zal snel en precies 6
teruggebracht worden in zijn oorspronkelijke positie. De precisie van deze beweging hangt af van de gelijktijdige contractie van de triceps, waardoor overshoot van de elleboog voorkomen wordt. De activatie van de triceps gebeurt in normale omstandigheden vlak na deze van de biceps, op een moment dat de elleboog nog steeds in extensie gebracht wordt (slide 56). Dit is dus een anticiperende of feedforward respons. Wanneer men bij zo n proefdier tijdelijk de nc interpositus en de nc dentatus inactiveert door afkoeling, vertoont de elleboog een oscillatie na de perturbatie. Dit komt omdat de triceps geen anticiperende contractie vertoont, maar pas samentrekt wanneer de spier uitgerokken wordt door de biceps contractie (en dus tijdens de overshoot). De vertraagde triceps contractie is een feedback respons op de flexie van de elleboog. De triceps contractie zal nu samen met de elasticiteit van de arm ervoor zorgen dat de arm te veel in extensie wordt gebracht, waardoor een nieuwe flexierespons wordt opgewekt in de biceps, etc. Hetzelfde mechanisme kan de pendulaire reflexen verklaren die soms bij patienten gezien worden met cerebellaire letsels. 7