Geschiedenis 1975 Kinderen in de omgeving van Lyme, Connecticut kregen een gwrichtsontsteking van onbekende oorsprong. Neuroborreliose 1982 Een team van Willy Burgdorfer identificeert het veroorzakend agens: een spirocheetvormige bacterie van de Borrelia-soort. Deze zou later bekend staan als Borrelia burgdorferi. 1982 In 1982 werd de CDC begonnen met surveillance. Sindsdien is de tendens een jaarlijkse toename van gevallen geweest Borrelia burgdorferi onder lichtmicroscoop Scannende electronenmicroscopie Borrelia burgdorferi spirocheten in de middendarm van een nymfale I. scapularis teek Foto afkomstig van Willy Burgdorfer 1
Hertenteken Levenscyclus van de teek LYME-BORRELIOSE: Bulls-eye Een door teken overgebrachte infectie In 2000 waren inmiddels binnen het Borrelia burgdorferi sensu lato complex 10 verschillende Borreliasoorten beschreven. In het noordoosten van de VS komt vooral Borrelia burgdorferi sensu stricto voor. Deze wordt overgebracht door de Ixodus scapularis (hertenteek). In Europa komt vooral Borrelia garinii en Borrelia afzelii voor. Deze worden overgebracht door de Ixodes ricinus (schapenteek). In Europa en het nooroosten van de VS zijn alleen deze drie Borreliasoorten zijn in verband gebracht met ziekte bij mensen. Epidemiologie ZIEKTEBEELD LYME-BORRELIOSE In het Verenigd Koninkrijk was gedurende 1986-1992 de incidentie 0,06/100.000. Gedurende 1996-2000 was dat 0,32/100.000 De meeste meldingen vonden plaats in het derde kwartaal van elk jaar. In 1999 kwam Lyme-borreliose al heel algemeen voor in centraal Duitsland en was daar een van de frequentste bacteriële infecties. In de VS is de ziekte van Lyme de meest voorkomende door teken overgedragen ziekte. Vaak dermatologische manifestaties: - erythema migrans - borreliale lymfocytoma Multisysteemziekte er wordt een grote verscheidenheid aan klinische manifestaties waargenomen in verschillende orgaansystemen Ondanks snelle verspreiding van Bb door het hele lichaam voorkeur voor specifieke orgaansystemen door: - virulentie van de bacteriestam - organotropisme van de bacteriestam - grootte van inoculum - de immuniteit van de gastheer - coïnfectie met andere tick-borne organismen 2
NEUROBORRELIOSE Lyme-borreliose presenteert zich in drie stadia: - gelocaliseerde infectie (erythema chronicum migrans) - verspreide infectie, b.v. meningoradiculitis - persisterende chronische infectie zoals encefalomyelitis of - cerebrale vasculitis) - wanneer bij de ziekte het zenuwstelsel wordt betrokken - in Europa bij 10-50 % der gevallen - tegenwoordig in Europa en de VS de frequentste door geleedpotigen overgedragen infectie van het zienuwstelsel - talrijke en diverse manifestaties Stadium 2 van neuroborreliose De symptomen bestaan korter dan 6 maanden Bij bepaalde onderzoek 91% van totaal aantal patiënten - 37% pijnlijke spinale meningo(poly)radiculitis (Bannwarth's syndroom) van m.n. n. VII - 29% idem, maar met craniale radiculitis - 9% meningoradiculitis cranialis - 4% geïsoleerde meningitis - 3% erythema chronica migrans-associated mono/polyneuritis - 5% acute meningomyelitis of meningomyeloradiculitis - 4% meningoencepfalitis of meningoencefaloradiculitis Stadium 3 van neuroborreliose - de ziekte bestaat tussen 6 maanden en 9 jaar - bij minder dan 9% van totale aantal patiënten. - meestal een milde encefalopathie - 2% acrodermatitis chronica atroficans associated mono- of polyneuritis - 6% chronische progressieve encefalomyelitis, m.n. met spastisch-ataxische stoornissen en mictiestoornis - 1% cerebrovasculaire neuroborreliose Symptomen van neuroborreliose Elke hoofdpijn of psychiatrische stoornis in de loop van de ziekte zou een vroege manifestatie kunnen zijn. Elk onderdeel van het neurologiscvhe systeem kan erbij betrokken worden. De meest voorkomende van vroege neuroborreliose zijn: - meningitis met neuropathie van hersenzenuwen of perifere zenuwen verbonden met radiculalgia. Minder veel voorkomend zijn: - encefalitis en myelitis - neuropathieën en polyneuropathieën - encefalopathieën. Encefalomyelitis is de ernstigste vorm van neuroborreliose. Neurologische complicaties bij 2% der gevallen extrapyramidale stoornissen diffuse choreatische dyskinesieën tijdens de loop van milde encefalitis bij kinderen kan (zelden) opsoclonus-myoclonus optreden als parainfectieus proces of bij neuroblastoom epilepsie CVA dementia multipele sclerose amyotrofische lateraalsclerose blindheid progressieve supranucleaire paralysis (PSP) Multipele sclerose Gegevens suggereren klinische en neurologische analogieën met multipele sclerose Matrix metalloproteïnasen (MMP's) zijn gerelateerd aan chronische neurologische ziekten zoals MS en dementia senilis. Bb blijkt de expressie van MMP-2 door neurale kweken te induceren. Significant verhoogde concentraties van IgA RF en verhoogd gebruik van C(H)1 germline gen associated CRI's worden aangetroffen op IgM antilichamen in het serum. Dit wijst op de recrutering van autoreactieve B-lymfocyten bij sommige patiënten met de latere stadia van LD. 3
Psychiatrische symptomen kunnen ontstaan tijdens de acute fase van de ziekte en zelfs na verschillende jaren worden dikwijls begeleid door diverse neurologische syndromen kunnen in verband staan met het centraal zenuwstelsel, maar ook indirekt, zoals bij Lyme-artritis De meest voorkomende zijn: - encefalopathie - cognitieve stoornissen - dementie - depressie - angststoornissen Bevindingen bij autopsie hersenoedeem zonder focale veranderingen lymfocytaire infiltraten inflammatoire veranderingen in de nucleï en wortels van hersenzenuwen diffuse en nodulaire activatie van microglia diffuse astrocytose diffuse demyelinatie van cerebrale en cerebellaire witte stof multifocale, perivasculaire degeneratieve veranderingen in de witte stof spongiforme veranderingen cerebrale atrofie Precieze pathogenese niet begrepen in vitro bewijs voor de hechting van de bacterien aan neuronen, aan (oligodendro)glia en aan Schwann-cellen schade kan dus het gevolg zijn van een directe werking experimenteel bewijs voor productie van IL-6, TNF-alfa en stikstofoxyde door zenuwcellen tevens bij patienten mogelijk versterking van de ontstekingsreactie door persisterende of nieuw invaderende organismen schade door vasculaire veranderingen geïnduceerd door de infectie waarschijnlijk complexe interacties tussen bacterie en immuunmechanismen; mogelijk autoreactieve mechanismen Coïnfecties Ixodes-teken zijn dikwijls drager van meer dan één pathogeen er zijn coïnfecties van B. burgdorferi en andere organismen beschreven coïnfectie met het agens van human granulocytic ehrlichiosis is beschreven - koorts - spierpijn - hoofdpijn - specifiek bij HGE: pancytopenie en verhoogde levertransaminasen Bevindingen begin 2000 suggereerden dat onderhoudscycli van andere door teken overgedragen pathogenen verschillend kunnen zijn van die voor B. burgdorferi. LYME-BORRELIOSE: CO-INFECTIES Borrelia (bacterie) Babesia (protozoa) Ehrlichia (rickettsia) Bartonella (bacterie) Mycoplasma (L-vorm) Virussen (speciaal CMV,EBV) Diagnose blijft ietwat problematisch In de eerste plaats gebaseerd op beoordeling van het klinische beeld; belangrijkste klinische manifestaties zijn: - meningitis - fascialisparese - radiculitis - neuritis. Vervolgens bevestiging laboratoriumtesten. De CSF onthult: - lymfocytaire pleocytose - schade aan de bloodbrain-barrier - intrathecale synthese van specifiek Ig M, IgG en soms IgA - seroconversie tegen borreliale antigenen - detectie van borrelia-dna in de CSF door PCR - aanwezigheid van erythema migrans - isolatie van borrelia burgdorferi s.l. uit huid of CSF - (kweek) 4
Diagnose (vervolg) Bij meer dan 90% der patiënten met meningitis of openlijke inflammatoire encefalomyelitis kan intrathecale productie van specifieke antilichamen worden aangetoond. Minder consistent bij patiënten met een mildere encefalopathie Bb in de spirocheetvorm veranderen in cysten (sferoplast L-vormen) na 1-24 uur wanneer inoculated in spinale vloeistof. - serologische tests (met tweestaps benadering) Detectie van specifieke antispirochetale antilichamen geproduceerd in de subarachnoïdale ruimte met bevestiging van positieve resultaten. Intrathecale synthese van antilichamen begint drie tot vier weken na de eerste klinische symptomen. Ook deze methode heeft ook haar beperkingen. - IgM-klasse dominantie bij intrathecale productie - detectie van geactiveerd lymfocyten - andere antigenen detectie in CSF (ook na dissociatie van complexen) - monitoring van antilichaamtiters - monitoring van de effecten van adequate therapie Differentiaal diagnose Bovenstaande symptomen zijn niet-specifiek voor Lyme. in een Lyme-endemisch gebied werden evenveel oudere kinderen met virale meningitis opgenomen als met Lymemeningitis de aanwezigheid van hoofdpijn, nekpijn en malaise komt overeen Lyme-meningitis had bij opname duidelijk lagere temperaturen dan virale meningitis bij Lyme waren minder witte bloedcellen en een hoger percentage mononucleaire cellen bij Lyme was de duur van de symptomen duidelijk langer virale meningitis had geen papiloedeem, EM of neuropathie van een hersenzenuw Therapie Bij ongecompliceerde meningopolyneuritis, 2-3 weken oraal doxycycline, 200 mg/dag oraal doxycycline 300-400 mg/dag bij CZS oraal penicilline G, 20 mega units/dag oraal amoxicilline, 3 dd 500-1000 mg bij CZS parenteraal ceftriaxone, 2 g/d, 2-4 weken parenteraal cefotaxime, 2 g om de 8 uur, 2-4 weken penicilline is parenteraal minder prettig toe te dienen Corticosteroid-therapie (uiteraard plus antibiotica) bij pijn die niet reageert op pijnstilers, neuritis nervus opticus Bij vroege neuroborreliose snel verbetering over dagen tot weken. Bij chronische neuroborreliose over vele maanden. Soms onvoldoende succes Zelfs na succesvolle antibiotische therapie kunnen antilichamen gedurende maanden en jaren persisteren. Zonder klinische manifestaties is geen verdere AB nodig. De differentiatie tussen een persisterende immuunreactie en een persisterende infectie dient te worden gebaseerd op de klinische symptomen, niet-specifieke laboratoriumgegevens en de ontwikkeling van de antilichaamtiters. Bij een patiënt was de liquor in meerdere gevallen positief op complexed anti-b. burgdorferi antilichamen, B. burgdorferi nucleïnezuren en vrij antigeen. Nooit detecteerbare vrije antilichamen tegen Bb in serum of spinale vloeistof. Ondanks aggressieve antibiotische therapie herhaalde neurologische terugvallen. LYME-BORRELIOSE: Onjuiste diagnose 1. Bij iemand, waarbij 10 jaar eerder ALS was geconstateerd, bleken bloed en liquor zeer postief voor Bb. De diagnose kwam echter te laat. 2. Iemand met jarenlange ALS-klachten had een positieve RiBb-test. Ook op de intensive care wilde niemand hem antibiotica voorschrijven. Dat gebeurde pas na een rechterlijk bevel. De therapie sloeg aan, maar na 8 maanden kreeg hij een fataal hartinfarct. 3. Een 25-jarige golfspeler met ALS was er wel snel bij en is nu professioneel golfer. 4. Een collegestudent begon cognitieve problemen te krijgen moest de school verlaten. Na vier maanden antibiotica was hij in staat zijn actieve leven te hervatten. Een vroege diagnose en juiste behandeling zijn dus belangrijk. 5