DATUM AANPASSING VERSIE

Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 721e vergadering van het 27 j anuari 2011 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 28 oktober 2010 te Utrecht DATUM AANPASSING VERSIE 14-02-2011 Eerste versie openbaar verslag 1 11-01-2012 Helemaal aangepast, behalve agendapunt 3.2.a en 3.3.b 2 17-10-2012 Helemaal aangepast definitief 1.1 Opening 1.1.a Conflicts of Interest 1.2 Vaststellen agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(co)rapp of NL=RMS) 3.1.a Ondero linagliptin Indicated in the treatment of type 2 diabetes mellitus to improve glycaemic control: when diet and exercise alone do not provide adequate glycaemic control and when metformin is inappropriate. in combination with metformin when diet and exercise plus metformin alone do not provide adequate glycaemic control. in combination with a sulphonylurea when diet and exercise plus a sulphonylurea alone do not provide adequate glycaemic control and when metformin is inappropriate. in combination with a sulphonylurea and metformin when diet and exercise plus dual therapy with these agents do not provide adequate glycaemic control. in combination with a thiazolidinedione, when the thiazolidinedione alone with diet and exercise, does not provide adequate glycaemic control in patients for whom use of a thiazolidinedione is considered appropriate. De productnaam is tussentijds gewijzigd in Trajenta. 3.1.b Revatio Sildenafil citrate Treatment of patients with pulmonary arterial hypertension classified as WHO functional class II and III, to improve exercise capacity. Efficacy has been shown in primary pulmonary hypertension and pulmonary hypertension associated with connective tissue disease. 3.1.c Gluality Saxagliptin + Metformin Gluality is indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycaemic control in adult patients aged 18 years and older with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on their maximally tolerated dose of metformin alone or those already being treated with the combination of saxagliptin and metformin as separate tablets. De productnaam is tussentijds gewijzigd in Komboglyze. 721e Collegevergadering 28 oktober 2010- pagina 1

3.1.d 3.1.e 3.1.f 3.1.g Angiotensin II (type-1) receptor antagonists Art 5(3) procedure The main indication is treatment of patients with essential hypertension Qlaira estradiol valeraat en dienogest To add the indication Treatment of heavy and/or prolonged menstrual bleeding in women without organic pathology who desire oral contraception Agendapunt vervallen Cetor Humaan p.d. C1-ESTERASEREMMER, C1-INH Cetor is intended for use in cases of congenital and acquired C1-inhibitor deficiency in the pre-operative prophylaxis and acute treatment of angioedema. 3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC G03A = hormonal contraceptives for systemic use in de Decentrale Procedure 3.2.b Novapurine Mercaptopurine monohydrate Novapurine is indicated for the treatment of acute lymphoblastic leukaemia (ALL). It may be utilised in induction and consolidation phases of therapy of ALL. Novapurine is particularly indicated, however, for the continuous phase of therapy. De productnaam is tussentijds gewijzigd in Mercaptopurine Nova Laboratories. 3.3 Producten Nationaal 3.3.a Haemofiltration Formula E2 in clear-flex vigerende indicatie: Alle vormen van hemofiltratie ter vervanging van het ultrafiltraat dat verwijderd wordt gedurende de behandeling. 3.3.b Classificatie afleverstatus voor een product met ATC M01A = antiinflammatory and antirheumatic products, non-steroids in de Nationale Procedure 3.3.c Kaloba Pelargonium sidoides EPS 7639 Traditioneel kruidengeneesmiddel bij verkoudheid. De toepassing is uitsluitend gebaseerd op langdurige gebruikservaring. 3.3.d Vitango Rhodiola rosea WS 1375 Traditioneel kruidengeneesmiddel bij symptomen van stress en overbelasting, zoals vermoeidheid, overspannenheid en nervositeit. De toepassing is uitsluitend gebaseerd op langdurige gebruikservaring. 3.3.e Paracetamol Accord 1000 mg, bruistablet paracetamol Voor de behandeling van lichte tot matige pijn en/of koorts bij volwassenen en adolescenten vanaf 16 jaar en met een lichaamsgewicht > 50 kg. 3.3.f Nurofen voor Kinderen suikervrije suspensie, ibuprofen 100 mg/5 ml ibuprofen Voor een kortstondige symptomatische behandeling van lichte tot matige pijn. Voor een kortstondige symptomatische behandeling van koorts. 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in kader geneesmiddelebewaking 4.1.a PhVWP-verslag 18-20 oktober 2010 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking 5 Verslagen voor intern gebruik 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 Wetenschappelijke Adviezen 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.2.a Guideline on Setting Specifications for related Impurities in Antibiotics 6.2.b Guideline on the Investigation of Drug Interactions 721e Collegevergadering 28 oktober 2010- pagina 2

6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 6.4.a Risicogestuurde Beoordeling van Geneesmiddelen: nieuwe aanpak actualisaties van geneesmiddelendossiers 6.4.b Rapportage pilot phase ARIBA (A RIsk Based approach to Assessment) 6.4.c Voorstel om de indicatie in 4.1 te optimaliseren 6.5 Paediatric Investigation Plans (PIP s) 7 Agenda s voor intern gebruik 8 Rondvraag 9 Sluiting 10 Ter kennisneming 721e Collegevergadering 28 oktober 2010- pagina 3

Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 721e Collegevergadering en heet alle aanwezigen we lkom. Een speciaal welkom is er voor de heer Dijkers, voorzitter van Lareb. Tevens een speciaal welkom voor de heer Mladenovic (klinisch beoordelaar bij FT-3) die voor het eerst bij een Collegevergadering aanwezig is. Agendapunt 1.1.a Conflicts of Interest Er zijn geen meldingen van Conflicts of Interest. Agendapunt 1.2 Vaststelling Agenda De agendavolgorde is gewijzigd. Na agendapunt 3.2.b wordt agendapunt 6.4.c besproken. Vervolgens worden agendapunten 6.3.a en 6.3.b besproken en daarna wordt de agenda weer gevolgd, met agendapunt 3.3.a en verder. Met inachtneming van deze wijzigingen wordt de agenda vastgesteld. Agendapunt 1.3.a Concept verslag van 718 e Collegevergadering d.d. 16 september 2010 Voorafgaand aan de Collegevergadering is met een aantal personen gesproken over de kwaliteit van de Collegeverslagen. Vastgesteld is dat de kwaliteit nog steeds verbetert en dat er een goede dynamiek in de vooruitgang zit, maar er zal continu aandacht geschonken blijven worden aan de kwaliteitsverbeteringen. Er is een aantal opmerkingen gemaakt ten aanzien van het verslag. Met inachtneming van deze opmerkingen wordt het verslag goedgekeurd. Agendapunt 1.3.b Dit agendapunt is vervallen Agendapunt 1.3.c Actiepuntenlijst De actiepuntenlijst is besproken. Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Berichten van verhindering De heren Jansen, Taminiau, Peeters, Van Dissel en Schellekens hebben zich afgemeld. Ook mevrouw Van Zwieten heeft zich afgemeld. Verhuisdatum CBG Er is in overleg met de Rijksgebouwendienst een verhuisdatum overeengekomen: 1 december 2011. Geprobeerd zal worden deze datum te vervroegen. Evaluatie rapporteurschappen Vanochtend is er een succesvolle evaluatie rapporteurschappen geweest voor die Europese aanvragen waarbij Nederland is opgetreden als Rapporteur of C o- Rapporteur. Voor de volgende bijeenkomst zullen alle Collegeleden uitgenodigd worden. Project Collegevergaderingen Nieuwe Stijl De eerder gemaakte notitie met betrekking tot de Collegevergaderingen en de toekomstige behuizing van het CBG zal als basis dienen voor het hernieuwde project. Uitspraak rechtbank NSIAD s: dhr. Kortekaas CBG Eerder was het bezwaarschrift van dhr. Kortekaas door het CBG niet ontvankelijk verklaard omdat hij niet als belanghebbende kan worden aangemerkt. Dit besluit is door de rechtbank bekrachtigd. De rechter heeft zich echter niet gebaseerd op de argumentatie van de individuele beroepsbeoefenaar die niet als belanghebbende kan worden aangemerkt, maar op het argument van de eige n verantwoordelijkheid van de patiënt bij het gebruik van met name AV-middelen. 721e Collegevergadering 28 oktober 2010- pagina 4

Update juridische procedures Similasan: op 27 oktober heeft een rechtszaak gediend ten aanzien van de weigering van Similasan op kwaliteitsgronden. Een uitspraak wordt in dece mber verwacht. Oralgen Pollen: op 1 november dient het hoger beroep bij de Raad van State. Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd. 721e Collegevergadering 28 oktober 2010- pagina 5

Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL=(co)rapp of NL=RMS) Agendapunt 3.1.a Ondero (linagliptin) 5 mg, filmomhulde tabletten Indicated in the treatment of type 2 diabetes mellitus to improve glycaemic control: when diet and exercise alone do not provide adequate glycaemic control and when metformin is inappropriate. in combination with metformin when diet and exercise plus metformin alone do not provide adequate glycaemic control. (...) Centrale Procedure RVG: 107883 ATC -code = A10BH05 Zaaknummer = 163488 Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Duitsland De productnaam is tussentijds gewijzigd in Trajenta. Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. In de 719 e Collegevergadering zijn de dag 80 rapporten van Rapporteur besproken, thans worden de dag 80 rapporten van de Co-Rapporteur besproken. Module 3, chemisch farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch De Co-Rapporteur heeft nieuwe vragen gesteld, enkele daarvan betreffen de farmacokinetiek waarover klinisch voldoende bekend is. Deze vragen kunnen vervallen. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de other concern ten aanzien van het mogelijk ontstaan van idiosyncratische reacties onterecht niet is opgenomen in het Rapporteur s rapport. Deze zal alsnog worden toegevoegd. Module 5, klinisch farmacologisch De Co-Rapporteur heeft in tegenstelling tot de Rapporteur het verschil in effect bij Aziaten en Europeanen benadrukt. Vanuit de farmacokinetiek wordt opgemerkt dat er verschillen bestaan, maar dat deze niet erg groot zijn. Bij Aziaten wordt een groter effect gemeten maar is er geen placebo respons zichtbaar. Opgemerkt wordt dat in het rapport van de Co-Rapporteur de vergelijking met andere gliptines ontbreekt, die wel in het Rapporteur s rapport is opgenomen. Het middel heeft een matig effect (in de orde van grootte van andere middelen), met een acceptabel bijwerkingen profiel. Ook het College is van mening dat het huidige product vergeleken dient te worden met de bestaande middelen. Vanuit de farmacokinetiek zal een wijziging worden doorgevoerd ten aanzien van de formulering van de interactie met potente inhibitors. Vanuit farmacovigilantie wordt opgemerkt dat het protocol van de postmarketing studie ingeleverd moet worden. Het College blijft negatief ten aanzien van dit product. Er zijn meerdere major objections geformuleerd ten aanzien van de effectiviteit. Het rapport van de C o - Rapporteur leidt niet tot een gewijzigd inzicht.. 721e Collegevergadering 28 oktober 2010- pagina 6

Agendapunt 3.1.b Revatio (sildenafil citrate) filmcoated tablets, 20 mg Treatment of patients with pulmonary arterial hypertension classified as WHO functional class II and III, to improve exercise capacity. Efficacy has been shown in primary pulmonary hypertension and pulmonary hypertension associated with connective tissue disease. Centrale Procedure RVG: 72754 ATC -code = G04BE03 Zaaknummer = 142639 Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Spanje Het betreft de 2 e ronde van een type II variatie via de centrale procedure, voor de uitbreiding van de indicatie met kinderen in de leeftijd van 1 tot 17 jaar met pulmonale arteriële hypertensie. Module 3, chemisch farmaceutisch Het belangrijkste bezwaar bestond uit het feit dat de tabletten moeten worden opgelost in een specifieke stroop, waarbij het onbekend was of deze stroop algemeen verkrijgbaar zou zijn. De firma heeft inmiddels gemeld dat de stroop in diverse landen geleverd wordt, waarmee het bezwaar is komen te vervallen. Module 5, klinisch farmacologisch Van de oorspronkelijke drie major objections heeft de firma inmiddels de bezwaren met betrekking tot de inclusie van de patiënten en de werkzaamheid bij kinderen onder de 7 jaar weggenomen. Er resteert alleen nog een major objection met betrekking tot de bewegingstest bij kinderen tussen de 7 en 17 jaar oud. Deze major objection kan komen te vervallen als de firma de correlatie kan aangeven tussen de resultaten van de cardio pulmonary exercise test en de resultaten van de hemodynamische data. De huidige zorgen zijn voornamelijk gebaseerd op de juiste validatie van het eindpunt. Tevens wordt aangegeven dat de six minute walk test de voorkeur heeft boven andere testen. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de ingediende studies in Nederland waarschijnlijk nooit zouden zijn goedgekeurd door de medisch ethische commissie. Vooral voor wat betreft de onderzoeksopzet zou in Nederland het gebruik van placebo bij kinderen niet worden goedgekeurd. Er zouden wel diverse doseringen met elkaar kunnen worden vergeleken, maar het gebruik van placebo niet. Ook zou waarschijnlijk de herhaling van de test niet na twaalf weken zijn gedaan, maar na zes maanden. Het College is negatief ten aanzien van de uitbreiding van de indicatie voor kinderen in de leeftijd van 1 tot 17 jaar met pulmonale arteriële hypertensie. Er is een major objection geformuleerd ten aanzien van de validatie van het eindpunt. 721e Collegevergadering 28 oktober 2010- pagina 7

Agendapunt 3.1.c Gluality (saxagliptin en metformin) filmomhulde tabletten Indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycaemic control in adult patients aged 18 years and older with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on their maximally tolerated dose of metformin alone or those already being treated with the combination of saxagliptin and metformin as separate tablets. Centrale Procedure RVG: 108095, 108097 ATC -code = A10BD10 Zaaknummer = 168309, 168311 Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Noorwegen De productnaam is tussentijds gewijzigd in Komboglyze. Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch farmaceutisch Er zijn geen major objections, er ontbreken alleen enkele dissolutiestudies. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch Opgemerkt wordt dat het dossier slecht gedocumenteerd is. De firma heeft de onderzoeken met deze combinatie volgens de richtlijnen uitgevoerd, maar heeft de farmacokinetiek en farmacodynamiek onvoldoende onderbouwd. Alleen bedenkingen met betrekking tot het nieuwe product zullen worden geformuleerd. Bedenkingen met betrekking tot de losse componenten of het reeds goedgekeurde gecombineerde gebruik van de losse componenten worden niet geformuleerd. Er zal nog overlegd worden met de klinisch beoordelaar of er voldoende klinische resultaten zijn om de bedenking over de reproductietoxiciteitsstudies te laten vervallen. Module 5, klinisch farmacologisch De geclaimde indicatie is in de eerste plaats een substitutie indicatie voor patiënten die reeds eenmaal daags 5 mg saxagliptin hebben, met tweemaal daags metformine. De andere indicatie is een add-on indicatie voor patiënten die onvoldoende reageren op tweemaal daags metformine. Voor wat betreft de substitutie indicatie is er een major objection geformuleerd vanwege het ontbreken van een vergelijking tussen de 2x2,5 mg en de 1x5 mg saxagliptin. Bij twee eerdere pre-submission meetings is al aangegeven dat de vergelijking tussen de 2x 2,5 en 1x5 mg aangeleverd diende te worden, dit heeft de firma niet gedaan. Voor wat betreft de add-on indicatie is superioriteit aangetoond ten opzichte van placebo, maar de onderbouwing is erg zwak. Ook gegevens ten aanzien van verdraagzaamheid of een verbeterd bijwerkingenpatroon tussen de twee doseringen ontbreken. Vanuit het College wordt opgemerkt dat in het rapport de vragen duidelijker geformuleerd moet worden, zodat er geen verschillende interpretaties mogelijk zijn. Het College is negatief ten aanzien van de combinatie saxagliptin en metformine. Er zijn meerdere major objections geformuleerd, o.a. ten aanzien van het ontbreken van de vergelijking tussen de 2x2,5 mg en de 1x5mg saxagliptin. 721e Collegevergadering 28 oktober 2010- pagina 8

Agendapunt 3.1.d Angiotensin II (type-1) receptor antagonists Art 5(3) procedure (diversen: candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan, valsartan ) Diverse farmaceutische vormen en sterktes Treatment of patients with essential hypertension ( ). Centrale Procedure RVG: diversen ATC -code = C09CA Zaaknummer = 164960 Rapporteur = Italië, Co-Rapporteur = Nederland, Denemarken, Spanje, Verenigd Koninkrijk Het betreft de 1 e ronde van een arbitrageprocedure volgens artikel 5.3 via de centrale procedure. Naar aanleiding van de bevindingen van een meta-analyse waarbij een verhoogd risico op kanker werd gerapporteerd voor angiotensine II (type-1) receptor antagonisten (14 juni 2010 gepubliceerd in The Lancet), de bespreking daarvan in de Pharmacovigilance Working Party en de CHMP in juni 2010, is een artikel 5.3 arbitrageprocedure gestart. In de laatste drie grote studies, waarbij voorafgaand aan de studie kanker als eindpunt gedefinieerd was, werd consistent een signaal gezien voor longkanker en in mindere mate voor prostaatkanker. Juist voor deze groep producten komt het signaal zeer onverwacht. Angiotensine II remmers laten pre-klinisch nooit carcinogeniteit zien, vaak zelfs een vermindering. Daarnaast is het moeilijk een mechanisme te bedenken. Er is alleen een theoretisch mechanisme denkbaar, dat als de angiotensine I receptor geblokkeerd wordt de angiotensine II receptor groeibevorderend kan zijn. Dit blijkt echter niet uit de praktijk. De komende maanden worden er nog twee meta-analyses verwacht en ook de FDA heeft inmiddels de diverse firma s om nadere informatie gevraagd. Voorgesteld wordt de procedure vooralsnog voort te zetten en de te verwachten informatie mee te nemen in de eindconclusie. Het signaal is serieus, maar is thans nog moeilijk te interpreteren. Het College benadrukt dat communicatie naar artsen en patiënten over dit soort signalen zorgvuldig dient te worden afgewogen, zeker omdat er nog verder onderzoek gedaan moet worden en er meer dan 800,000 gebruikers in Nederland zijn. Wel zal er een document opgesteld worden dat de visie van het College weergeeft en gebruikt kan worden om het publiek en de pers bij vragen te informeren. Het mogelijk verhoogde risico op kanker is een serieus signaal. Het College is het eens met het voorstel om de procedure voort te zetten en de uitkomsten van de twee nog te verwachten meta-analyses en de nadere informatie (die de FDA heeft opgevraagd) mee te nemen in de eindconclusie. 721e Collegevergadering 28 oktober 2010- pagina 9

Agendapunt 3.1.e Qlaira (estradiol valeraat en dienogest) film-coated tablets To add the indication Treatment of heavy and/or prolonged menstrual bleeding in women without organic pathology who desire oral contraception. Wederzijdse Erkennings Procedure RVG: 101491 ATC -code = G03A Zaaknummer = 140496 Reference Member State = Nederland De type II variatie voor uitbreiding van de indicatie is al eerder positief afgerond. De firma vraagt ook één jaar extra data-exclusiviteit voor deze nieuwe indicatie en dat is nog niet beoordeeld. Het product Qlaira is ingeschreven na november 2005 en zou daarmee voldoen aan de wetgeving om in aanmerking te komen voor deze verlenging. Dezelfde firma heeft echter eenzelfde product met dezelfde actieve stof: Climodeen. Climodeen is ingeschreven in 2000. Omdat Qlaira behoort tot dezelfde Global Marketing Authorisation als Climodeen, moet de start van de data-exclusiviteit periode berekend worden op basis van de inschrijving van Climodeen (2000). De firma komt hiermee niet in aanmerking voor een jaar extra data-exclusiviteit. Het College besluit dat de firma niet in aanmerking komt voor een jaar extra dataexclusiviteit voor deze nieuwe indicatie. Qlaira behoort tot dezelfde Global Marke ting Authorisation als Climodeen, welke sinds 2000 ingeschreven is. 721e Collegevergadering 28 oktober 2010- pagina 10

Agendapunt 3.1.f Dit agendapunt is vervallen. Agendapunt 3.1.g Cetor (humaan p.d. C1-ESTERASEREMMER, C1-INH) poeder voor oplossing voor intraveneuze injectie 500 E/flacon Cetor is intended for use in cases of congenital and acquired C1-inhibitor deficiency in the preoperative prophylaxis and acute treatment of angioedema. Wederzijdse Erkennings Procedure RVG: 19303 ATC -code = B02AB03 Zaaknummer = 157916 Reference Member State = Nederland Cetor is sinds 1997 in Nederland geregistreerd en enkele maanden geleden is een wederzijdse erkenningsprocedure gestart. In deze procedure is geen overeenstemming bereikt, vervolgens is een CMDh arbitrageprocedure gestart. Het betreft een dossier met als wettelijke basis 10.a ( well-established-use ) voor: congenital and acquired C1-inhibitor deficiency in the acute treatment of angioedema and pre-operative prophylaxis. Module 5, klinisch farmacologisch Eén van de lidstaten heeft de indicatie preoperatieve profylaxe afgewezen vanwege het ontbreken van data in het dossier. Er bestaan veel richtlijnen die het gebruik aanbevelen, maar er zitten geen data in het dossier. De firma heeft inmiddels data kunnen aanleveren uit andere dossiers, welk e een voldoende onderbouwing geven voor de indicatie preoperatieve profylaxe. Daarnaast is er bezwaar gemaakt tegen het gebruik bij kinderen onder de 6 jaar. Voorgesteld is de dosering voor kinderen gelijk te houden aan het product Berinert (zelfde werkzame stof), dat al een aantal jaren geregistreerd is. Tevens zal de firma een opmerking plaatsen dat er weinig data beschikbaar zijn over kinderen tussen de 2 en 6 jaar en heeft de firma toegezegd na goedkeuring van de procedure een prospectieve studie te gaan doen. Het College is het eens met dit voorstel. Vanuit het College wordt opgemerkt dat ook een vergelijking met icatibant kan worden gemaakt voor wat betreft het gebruik bij kinderen. Idealiter zou een vergelijkende studie met icatibant worden vereist. Dit zou ook interessant zijn vanwege het grotere gebruiksgemak van icatibant. Het College besluit dat er voldoende onderbouwing gegeven is voor de indicatie preoperatief gebruik Tevens besluit het College dat de indicatie in kinderen onder de 6 jaar gehandhaafd blijft en akkoord te gaan met het voorstel van de firma om een prospectieve studie in kinderen vanaf 2 jaar uit te gaan voeren. 721e Collegevergadering 28 oktober 2010- pagina 11

Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen) Agendapunt 3.2.a Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk. Agendapunt 3.2.b Novapurine (mercaptopurine monohydrate) oral suspension, 100 mg/5 ml Novapurine is indicated for the treatment of acute lymphoblastic leukaemia (ALL). It may be utilised in induction and consolidation phases of the rapy of ALL. Novapurine is particularly indicated, however, for the continuous phase of therapy. Centrale Procedure RVG: 108076 ATC -code = L01BB02 Zaaknummer = 168005 Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Frankrijk De productnaam is tussentijds gewijzigd in Mercaptopurine Nova Laboratories Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Het is een aanvraag voor een drank op basis van artikel 10.3, met Puri-Nethol (tabletten) als referentieproduct. Module 5, klinisch farmacologisch De Co-Rapporteur heeft twijfels over de bioequivalentie van de drank ten opzichte van de tablet. Volgens de Rapporteur is dat een betrekkelijk probleem omdat bij de dosering wordt geadviseerd de dosis te titreren op basis van de respons (de hematologische parameters en de toxiciteit) waarmee een andere dosis uitkomt op dezelfde werkzaamheid. Het College is het eens met de visie van de Rapporteur. Het is geen bioequivalentiestudie, maar een farmacokinetische studie. Het betreft immers een aanvraag op basis van artikel 10.3. Vanuit het College wordt opgemerkt dat het cruciaal is dat de voorschrijvers worden geïnformeerd over het gebrek aan bioequivalentie tussen de drank en de tabletten. Een Risk Management Plan lijkt hier het aangewezen middel en de firma zal gevraagd worden zelf met een voorstel te komen als onderdeel van de registratie. De firma moet een duidelijk bewustzijn creëren bij het overzetten van patiënten van de tabletten naar deze drank en bij het initiëren van de behandeling. Een opmerking in de SmPC is hiervoor onvoldoende. Een tweede issue met betrekking tot dit product betreft de conserveermiddelen, specifiek de parabenen. Het College meent dat gezien het zeer geringe aantal toedieningen dit geen rol speelt. Afsluitend wordt aangegeven dat er een grote klinische behoefte bestaat aan deze toedieningsvorm en dus aan dit product. Het College is positief over dit product met deze toedieningsvorm. Er bestaat een duidelijk klinische behoefte aan het product. Wel zal de firma gevraagd worden om met een voorstel te komen voor risico-minimalisatie als onderdeel van de registratie.. 721e Collegevergadering 28 oktober 2010- pagina 12

Agendapunt 3.3 Producten Nationaal Agendapunt 3.3.a Haemofiltration Formula E2 in clear-flex (natrium-, kalium-, calcium-, en magnesiumchloride, natriumlactaat en glucose monohydraat) oplossing voor hemofiltratie Vigerende indicatie: alle vormen van hemofiltratie ter vervanging van het ultrafiltraat dat verwijderd wordt gedurende de behandeling. Nationale Procedure RVG: 16619 ATC -code = A09AA02 Zaaknummer = 104995 Het betreft de 2 e ronde van een variatie via de nationale procedure voor een uitbreiding van de indicatie en tevens een complete update van de SmPC. De aangevraagde indicatie betreft alle vormen van hemofiltratie ter v ervanging van het ultrafiltraat dat verwijderd wordt gedurende de behandeling: hemodiafiltratie; acuut en chronisch nierfalen; behandeling van vloeistofoverbelasting i.c.m. nierinsufficiëntie; verwijdering van te dialyseren toxische stoffen Module 5, klinisch farmacologisch Het betreft een substitutievloeistof bij hemofiltratie en hemodiafiltratie die intraveneus wordt toegediend. De voorgestelde nieuwe indicaties voegen niets toe en geven alleen maar meer verwarring ten opzichte van de bestaande indicatie. De Nederlandse beoordelaar stelt voor om de indicaties van de in 2009 herziene SmPC van MultiLac over te nemen: Voor gebruik bij patiënten met acuut nierfalen die continue hemofiltratie nodig hebben of een andere vorm van continue nierfunctievervangende therapie. Voor gebruik bij patiënten met chronisch nierfalen, bij wie een tijdelijke behandeling met een oplossing voor hemofiltratie geïndiceerd is, bijvoorbeeld tijdens verblijf op een intensive care. Voor gebruik bij patiënten bij wie continue nierfunctievervangende therapie geïndiceerd is als onderdeel van de behandeling van een vergiftiging met wateroplosbare, filtreerbare/dialyseerbare toxines. Het College is het eens met het voorstel de indicaties te harmoniseren met MultiLac. 721e Collegevergadering 28 oktober 2010- pagina 13

Agendapunt 3.3.b Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk. Agendapunt 3.3.c Kaloba (pelargonium sidoides EPS 7639) druppels, siroop, tabletten Traditioneel kruidengeneesmiddel bij verkoudheid. De toepassing is uitsluitend gebaseerd op langdurige gebruikservaring. Nationale Procedure RVG: 34174, 100738 en 100735 ATC -code = - - - Zaaknummer = 157444 Het betreft een aanvraag voor wijziging van de afleverstatus van UAD naar AV via de nationale procedure. Voorgesteld wordt de drie Kaloba-producten (druppels, siroop en tabletten) de AVafleverstatus toe te kennen. Er is sprake van een verwaarloosbaar risico. Dit kan worden geconcludeerd op basis van de veiligheidsgegevens van het product en op basis van de ervaring die in Duitsland is opgedaan met dit product. Tevens beperkt de wijze van gebruik (bij verkoudheid) de behandelingsduur. Dit resulteert in de AV - afleverstatus. Uit de discussie blijkt dat deze producten voldoen aan alle vijf de wettelijke criteria die in de Geneesmiddelenwet staan geformuleerd met betrekking tot de AVafleverstatus, maar dat niet alle vijf de criteria zijn genoemd in het rapport. Het rapport wordt op dit punt aangepast. Het C ollege besluit de drie Kaloba-producten (druppels, siroop en tabletten) de AVafleverstatus toe te kennen. 721e Collegevergadering 28 oktober 2010- pagina 14

Agendapunt 3.3.d Vitango (rhodiola rosea WS 1375) tabletten Traditioneel kruidengeneesmiddel bij symptomen van stress en overbelasting, zoals vermoeidheid, overspannenheid en nervositeit. De toepassing is uitsluitend gebaseerd op langdurige gebruikservaring. Nationale Procedure RVG: 101963 ATC -code = - - - Zaaknummer = 167109 Het betreft een aanvraag voor wijziging van de afleverstatus van UAD naar AV via de nationale procedure. Voorgesteld wordt de AV-afleverstatus niet toe te kennen. Het is onduidelijk of er al vijf jaar ervaring bestaat in de EU met dit middel zonder recept. Tevens is de indicatie zo breed geformuleerd dat er geen sprake is van kortdurend gebruik en daardoor kan mogelijk een onderliggend lijden gemaskeerd worden. Er is geen sprake van verwaarloosbaar risico. Er staat wel geformuleerd dat indien er binnen veertien dagen geen verbetering optreedt men naar de (huis)arts toe moet, maar dit betekent niet dat men met het gebruik van het product moet stoppen. Bovenstaande redenering leidt niet tot de AV-afleverstatus, waardoor de afleverstatus van dit geneesmiddel UAD blijft. Uit de discussie blijkt dat deze producten niet voldoen aan alle vijf de wettelijke criteria die in de Geneesmiddelenwet staan geformuleerd met betrekking tot de AVafleverstatus, maar dat niet alle vijf de criteria zijn genoemd in het rapport. Het rapport wordt op dit punt aangepast. Het College besluit de AV-afleverstatus niet toe te kennen. Er is geen sprake van een verwaarloosbaar risico en er bestaat onduidelijkheid over de ervaring met betrekking tot dit product zonder recept in de EU. De UAD -afleverstatus zal gehandhaafd blijven. 721e Collegevergadering 28 oktober 2010- pagina 15

Agendapunt 3.3.e Paracetamol Accord 1000 mg (paracetamol) bruistablet, 1000 mg Voor de behandeling van lichte tot matige pijn en/of koorts bij volwassenen en adolescenten vanaf 16 jaar en met een lichaamsgewicht > 50 kg. Nationale Procedure RVG: 103940 ATC -code = N02BE01 Zaaknummer = 67172 De aanvraag van het product is afgehandeld via de decentrale procedure. Het betreft hier de vaststelling van de afleverstatus via de nationale procedure. Voorgesteld wordt dit 1000 mg product de afleverstatus UA toe te kennen. Paracetamol 500 mg heeft een AV-status voor kleine verpakkingen en een UADstatus voor grotere verpakkingen. Gezien de hogere dosering van de 1000 mg bestaat een risico op het overschrijden van de maximale dagdosering. Door het toekennen van de UA-afleverstatus kan de apotheker wijzen op het verschil in sterkte en wijzen op eventuele alternatieven. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de meeste mensen goed toekunnen met de 500 mg en dat de 1000 mg makkelijk kan leiden tot overdosering. De veiligheid zou kunnen toenemen door de afleverstatus van deze dosering op UR te stellen. Anderzijds is het risico op verwisseling/overdosering het grootst als dit middel naast een paracetamol 500 mg bij de patiënt thuis ligt en dit wordt niet voorkomen door de UR-afleverstatus. Na een uitgebreide discussie gaat het College tot stemming over. Acht Collegeleden stemmen voor de afleverstatus UA en twee Collegeleden stemmen voor de afleverstatus UR. Het College is van mening dat er extra aandacht dient te komen voor de verpakking en de bijsluiter om overdosering te voorkomen. Het College besluit de paracetamol 1000 mg de UA-afleverstatus toe te kennen. Er zal extra aandacht worden besteed aan de verpakking en de bijsluiter om overdosering te voorkomen. 721e Collegevergadering 28 oktober 2010- pagina 16

Agendapunt 3.3.f Nurofen voor Kinderen suikervrije suspensie (ibuprofen) suspensie 100 mg/5 ml en 200mg/5ml Voor een kortstondige symptomatische behandeling van lichte tot matige pijn. Voor een kortstondige symptomatische behandeling van koorts. Nationale Procedure RVG: 104647, 104637 ATC -code = M01AE01 Zaaknummer = 80849, 81395 De aanvraag van het product is afgehandeld via de decentrale procedure. Het betreft hier de vaststelling van de afleverstatus via de nationale procedure. De UAD afleverstatus is aangevraagd. Er wordt toegelicht dat het twee verschillende suspensies betreft: een 2% suspensie voor kinderen van 3 maanden tot 12 jaar oud en een 4% suspensie voor kinderen vanaf 6 jaar oud. Door dit verschil in leeftijdsgroepen bestaan ook verschillen in de goedgekeurde doseringen, verschillen in de toe te dienen volumina per leeftijdsgroep en verschillen in de maximale dagdoseringen per product. Na een uitgebreide discussie besluit het College dat voor beide producten één afkappunt qua verpakkingsgrootte komt; onder een bepaalde verpakkingsgrootte krijgen beide producten de UAD afleverstatus en boven een bepaalde verpakkingsgrootte krijgen beide producten de UA afleverstatus. Deze verpakkingsgrootte wordt berekend op basis van de dosering voor de hoogste leeftijdsgrens van beide producten. Het is wel nodig dat er een duidelijk onderscheid gemaakt wordt tussen de twee suspensies. Het verschil komt niet duidelijk naar voren in de naamgeving en daar is in deze fase van de procedure niets meer aan te veranderen. Wel is bij de registratie de voorwaarde gesteld dat de twee producten onderscheidend dienen te zijn qua verpakking (andere opmaak en andere kleur), waardoor duidelijk zichtbaar is dat het verschillende producten betreft voor verschillende leeftijdscategorieën. Het College besluit voor de aangevraagde verpakkingsgroottes van zowel de 2% suspensie als de 4% suspensie de UAD-afleverstatus toe te kennen. 721e Collegevergadering 28 oktober 2010- pagina 17

Agendapunt 4.1 Geneesmiddelenbewaking Algemene opmerkingen ten aanzien van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen algemene opmerkingen. Agendapunt 4.1.a PhVWP-verslag 18-20 oktober 2010 Het College heeft kennisgenomen van het verslag van de PhVWP en de daarin besproken onderwerpen. Graag verwijst het College voor verdere informatie betreffende producten uit de centrale procedure naar het maandelijks rapport van de CHMP en voor alle overige producten naar het eigen verslag van de PhVWP. Yasmin Het door Nederland beoordeelde onderzoeksprotocol is door de Pharmacovigilance Working Party geaccepteerd met toevoeging van enkele commentaren. Valproaat Naar aanleiding van een publicatie over het gebruik tijdens zwangerschap hebben diverse lidstaten aangegeven een geharmoniseerde productinformatie tekst te willen. Nutrineal Er is een aantal cases van aseptische peritonitis gemeld. Vooralsnog word t dit door Denemarken als RMS onderzocht. Dit wordt gemarkeerd als zorgelijk punt. Gadolinium Het Verenigd Koninkrijk heeft een openbaar beoordelingsrapport (PAR) opgesteld over het risico op Nephrogenic systemic fibrosis (NSF) naar aanleiding van een eerdere referral. Andere landen kunnen ook gebruik maken van de PAR in het kader van verdere transparantie. Vanuit het College worden zorgen geuit over de mogelijke cumulatie bij herhaald gebruik van gadolinium. Er is vooralsnog geen sprake van nieuwe data o f van statistische onderbouwingen en analyses. Het beoordelingsrapport wordt volgende maand besproken in de PhVWP. Docetaxel Frankrijk heeft een signaal ontvangen dat er meer bijwerkingen gemeld zijn na een verandering van de formulering van docetaxel. Er zijn inmiddels vragen aan de firma gesteld en ook in Nederland is gekeken of er sprake is van een mogelijke toename van het aantal meldingen. Dat is niet het geval. Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd. Agendapunt 5 Verslagen voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen Er zijn geen aanvullende opmerkingen. De adviezen zijn ter kennisgeving aangenomen. 721e Collegevergadering 28 oktober 2010- pagina 18

Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen Agendapunt 6.2.a Consultation: Guideline on Setting Specifications for related Impurities in Antibiotics Het College vindt de nieuwe guideline vooralsnog geen verbetering. Het doel is om tot een consistente beoordeling te komen. Een guideline is daartoe geen goed middel, indien de guideline ertoe leidt dat er extra onnodige eisen aan de industrie worden gesteld. Tevens worden de geopperde grenzen voor kwalificatie niet onderbouwd. Agendapunt 6.2.b Guideline on the Investigation of Drug Interactions Het nieuwe document geeft een overzicht van de huidige mogelijkheden en eisen ten aanzien van interactiestudies. De recente praktijk lijkt echter weerbarstig, en bij een aantal producten als clopidogrel en protonpompremmers lijken relevante studies pas in een later stadium te zijn uitgevoerd. Vanuit het College wordt gevraagd of er een soort checklist gemaakt kan worden, zodat alle items die in de guideline staan aandacht krijgen in de studies. Vereiste geneesmiddelinteractiestudies zijn afhankelijk van de mogelijke klinische relevantie van deze interacties. Echter, de klinische relevantie wordt soms pas duidelijk op het moment dat een middel veel wordt gebruikt. Door een systemische benadering kan de klinische relevantie van een theoretisch risico worden bepaald. Ook wordt er een opmerking gemaakt over de onduidelijkheid welke statistische analyses gebruikt kunnen worden in welke situaties, bijvoorbeeld wanneer is er een plaats voor populatieanalyse in een geneesmiddelinteractiestudie. Uitkomsten van standaard farmacokinetiekprogramma s en populatiegebaseerde programma s kunnen verschillen, en nadere toelichting hierop in de Richtlijn is wenselijk. Biostatistiek is in de huidige versie echter niet meegenomen. Wel wordt op dit moment de voorkeur gegeven aan noncompartmentale farmacokinetische analyses. Vanuit het College wordt verder aangegeven dat de een brug van de interactiestudies naar de van statistiek naar modelling op dit moment ontbreekt. Nadere afstemming met de Biostatistiek groep is gewenst. Hierover wordt een opmerking gemaakt. Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk. Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) Agendapunt 6.4.a Risicogestuurde Beoordeling van Geneesmiddelen: nieuwe aanpak actualisaties van geneesmiddelendossiers Het betreft een voorstel voor een nieuwe aanpak van actualisaties van geneesmiddelendossiers, gebaseerd op de risk-based approach. Bij het risicogestuurd beoordelen worden de beschikbare middelen en capaciteit vooral besteed aan dossiers die bij voorbaat als riskant worden beschouwd en om binnen die dossiers vooral de riskante dossierdelen te beoordelen. Dit project beperkt zich niet tot de puur nationale registraties, maar betreft alle geneesmiddelen die in Nederland op de markt zijn, ongeacht de gevolgde registratieprocedure. Het betreft geen administratieve prioritering, maar een prioritering op basis van de volksgezondheid met duidelijke inhoudelijke en kwaliteitscriteria. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de theoretische onderbouwing van de risicoanalyse ontbreken. Het huidige document kan alleen gebruikt worden voor de prioritering van de productgroepen. Het is wellicht beter om te spreken van een beslisboom in plaats van een set van risicocriteria. Aanvullend wordt gevraagd naar de validatie van de zeven geformuleerde criteria. Op grond van de onderbouwing moet mogelijk het gewicht van de verschillende criteria aangepast worden. Het kan zijn dat de criteria onvoldoende discriminerend zijn. De voorstellen worden verder uitgewerkt en in januari of februari wordt een verder uitgewerkt voorstel aan het College gepresenteerd. 721e Collegevergadering 28 oktober 2010- pagina 19

Agendapunt 6.4.b Rapportage pilot phase ARIBA (A RIsk Based approach to Assessment) Het betreft de risicogestuurde beoordeling van Module 3, waarbij alleen bepaalde dossieronderdelen worden beoordeeld. In de pilot is gekeken naar de werkbaarheid van de methode, de kwaliteit van de rapporten en naar de efficiëntie. Geconcludeerd kan worden dat de methodologie wel geschikt lijkt voor nieuwe aanvragen, maar niet voor variaties vanwege de grote diversiteit en complexiteit. Voorgesteld wordt deze pilot te presenteren in Europa en vervolgens een Europese pilot te starten. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de schakel tussen de beoordeling van de risicofactoren en de daadwerkelijke productbeoordeling ontbreekt. Dit zal ook moeten worden vastgelegd. Er is in de huidige analyse wel aandacht besteed aan het kwantitatieve aspect van de vragen die gemist worden, maar een kwalitatief oordeel over de gemiste vragen ontbreekt. Daarnaast is de tijdwinst alleen aan het begin van de beoordeling gemeten. Er zou ook moeten worden gekeken naar de tijdwinst die behaald wordt door het niet te hoeven beantwoorden van de huidige hoeveelheid vragen. Ook wordt opgemerkt dat het voorstel de pilot uit te breiden naar Europa methodologisch stringenter moet worden aangepakt. De try -out moet dan worden verdeeld over een paar landen (5) en bijvoorbeeld 20-30 beoordelingen bevatten (op zowel de oude manier, als risicogestuurd) zodat een echte ver gelijking mogelijk is. Agendapunt 6.4.c Voorstel om de indicatie in 4.1 te optimaliseren Om de formulering van de indicatie in 4.1 van de SmPC te optimaliseren wordt het volgende voorgesteld: 1. Expliciete bespreking van de precieze formulering van een (nieuwe) indicatie tijdens collegevergaderingen. 2. Het consequenter toepassen van SmPC richtsnoer bij formuleren en bespreken van de indicatie (hiertoe zou aan de hand van die richtlijn een korte checklist kunnen worden gemaakt). 3. Het (vaker) inzetten van een panel voorschrijvende artsen bij het beoordelen van toepasbaarheid van een geformuleerde indicatie bij twijfel omtrent de juiste formulering. 4. Het lobbyen in Europa om tijdens CHMP vergaderingen blijvend aandacht voor de formulering van de indicatie te houden; niet alleen vanuit regulatoir compromis maar ook met klinische betrokkenheid als uitgangspunt.. Vanuit het College wordt opgemerkt dat gekozen kan worden voor meer generalistische indicaties volgend op conceptuele indicaties. Of per thera peutisch gebied te kiezen voor een standaard benadering van de rubriek 4.1 van de SmPC met een toelichting op de specifieke claims onder rubriek 5.1: eigenschappen. Opgemerkt wordt dat mogelijk een rol is weggelegd bij het wetenschappelijk advies. Er kan dan al aandacht besteed worden aan de specifieke claims en dit kan vervolgd worden bij de klinsiche studies. Agendapunt 6.5 Paediatric Investigation Plans (PIP s) Een rapport is zonder aanvullende opmerkingen ter kennisgeving aangenomen. Agendapunt 7 Agenda s voor intern gebruik Er zijn geen agenda s geagendeerd. Agendapunt 8 Rondvraag Het rapport met betrekking tot de evaluatie van de bruikbaarheid van de mini-pigs in de toxicologie zal volgende week worden verspreid onder de autoriteiten. De conclusies zullen ook aan het College worden gezonden. 721e Collegevergadering 28 oktober 2010- pagina 20

Agendapunt 9 Sluiting De voorzitter bedankt de aanwezigen en sluit de vergadering. 721e Collegevergadering 28 oktober 2010- pagina 21

Presentielijst Collegeleden Prof. dr. H.G.M. Leufkens Dr. A.A.M. Franken Mw. prof. dr. J.M.W. Hazes Prof. dr. Y.A. Hekster Prof. dr. A.W. Hoes Prof. dr. G.J. Mulder Directie / Secretariaat Drs. A.A.W. Kalis Mw. drs. A.G. Kruger-Peters Drs. F.W. Weijers Prof. dr. P.A. de Graeff Farmacotherapeutische groep I Dr. A.J.A. Elferink Dr. J.J.M.C. de Groot Farmacotherapeutische groep II Mw. D.M. Bergamin-Egenberger Mw. dr. E.G.J. Carrière Mw. dr. N.E. van Egmond-Schoemaker Mw. dr. A.N. El-Gazayerly Mw. drs. I.A.M.J Leentjens Farmacotherapeutische groep III Dhr. D. Dezentje Dr. M. Maliepaard Dhr. Z. Mladenovic Farmacotherapeutische groep IV Dr. H.S. Hiemstra Mw. drs. C.J. Jonker Ir. M. Kooijman Geneesmiddelenbewaking Dr. M.E. van der Elst Dr. F.A. Sayed Tabatabaei Botanicals en Nieuwe Voedingsmiddelen Drs. E. van Galen Dr. J.M. van der Nat Prof. dr. C. Neef Drs. C.F.H. Rosmalen Prof. dr. J.H.M. Schellens Prof. dr. A.F.A.M. Schobben Prof. dr. P.A.B.M. Smits Mr. D.S. Slijkerman Mw. dr. C.C. Gispen-de Wied Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Dr. ir. J.H. Ovelgönne Mw. W. Pragt Dr. M. van Teijlingen Dr. H.A.I.M van Leusden Mw. dr. ir. A.M.G. Pasmooij Mw. ir. H. Stevenson Drs. A.I.M. Wesseling Mw. drs. P.M. Prent Dr. A.H.G.J. Schrijvers Mw. I.B.B. Walsh Dhr. R van Leusen Mw. dr. A.C.G. Voordouw Mw. dr. S.M.J.M. Straus Lareb Dr. F.W. Dijkers Voorlichting en Communicatie RIVM KCF 1 Dhr. B.J. Klijn Mw. dr. M. Weda RIVM BMT/FTB 2 RIVM BMT/BTG 3 Dr. J.W. van der Laan Dr. R.M. van der Plas Drs. W.J. de Waard Voor het verslag: Mw. drs. V.A. Geluk Mw. J.M.M.G. Brouwers 1 Centrum voor Kwaliteit van Chemisch-Farmaceutische Producten Chemisch Farmaceutische Beoordeling 2 Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie Farma/Toxicologische Beoordeling 3 Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie Biotechnologische Geneesmiddelen 721e Collegevergadering 28 oktober 2010- pagina 22