Digoxine Geldt voor Monstermateriaal doelgroepen: neonaten, kinderen, volwassenen, dialysepatiënten, patiënten met lever- of nierfunctiestoornissen indicatiegebied: patiënten met hartfalen of supraventriculaire aritmieën kleine buis stolbloed; bepaling in serum Afnametijdstip 6-24 uur na laatste inname van digoxine (1) Bewaarcondities Inzending 2-8 C gedurende 24 uur (2), bewaring gedurende enkele uren bij kamertemperatuur heeft weinig tot geen invloed op de stabiliteit. Klinisch Farmaceutisch laboratorium / Klinisch Chemisch Laboratorium Interpretatie therapeutische concentratie: 0,8-2,0 g/l. toxiciteit: > 1,5 g/l (3) Inleiding Digoxine is een hartglycoside en wordt over het algemeen toegepast bij decompensatio cordis en bij bepaalde supraventriculaire ritmestoornissen zoals boezemfibrilleren. Digoxine wordt primair gedoseerd op het klinisch effect (pols, sinusritme en toxiciteit als bradycardie en misselijkheid). Controle van de digoxine-spiegels is zinvol, gezien de grote interindividuele variatie in de kinetiek en de smalle therapeutische breedte (5). Doseringsrichtlijnen Oraal(5).: oplaaddosering snelle digitalisatie prematuren < 1,5 kg prematuren 1,5-2,5 kg neonaten en kinderen tot 2 jaar kinderen 2-5 jaar kinderen 5-10 jaar volwassen en kinderen > 10 jaar 0,025 mg/kg per 24 uur in verdeelde doses 0,030 mg/kg per 24 uur in verdeelde doses 0,045 mg/kg per 24 uur in verdeelde doses 0,035 mg/kg per 24 uur in verdeelde doses 0,025 mg/kg per 24 uur in verdeelde doses 0,75-1,5 mg in 1 dosis of in verdeelde doses N.B. verdeelde doses = 50%, 25% en 25% van de totale oplaaddosering met tussenpozen van 4-8 uur ouderen (> 60-70 jaar) of maximaal 50 % oplaaddosis volwassenen in verdeelde doses nierfunctiestoornis met tussenpozen van 6 uur langzame digitalisatie volwassenen en kinderen > 10 jr. 0,25-0,75 mg per dag gedurende 1 week vervolgens overgaan op onderhoudsdosering TDM-monografie DIGOXINE versie 7-12-2004 (definitief) Pagina 1 van 6
onderhoudsdosering Prematuren neonaten en kinderen < 10 jr. volwassenen en kinderen > 10 jr. 20% van de 24-uurs-oplaaddosering 25% van de 24-uurs-oplaaddosering 0,125-0,5 mg per dag; soms 0,0625 mg of minder per dag, afhankelijk van nierfunctie Intraveneus(5).: oplaaddosering prematuren < 1,5 kg 0,020 mg/kg per 24 uur in verdeelde doses prematuren 1,5-2,5 kg 0,030 mg/kg per 24 uur in verdeelde doses neonaten en kinderen tot 5 jaar 0,035 mg/kg per 24 uur in verdeelde doses kinderen 5-10 jaar 0,025 mg/kg per 24 uur in verdeelde doses volwassen en kinderen > 10 jaar 0,5-1 mg in verdeelde doses N.B. verdeelde doses = 50%, 25% en 25% van de totale oplaaddosering met tussenpozen van 4-8 uur, inlooptijd 10-20 min onderhoudsdosering Prematuren neonaten en kinderen < 10 jr. Volwassenen en kinderen > 10 jr. 20% van de totale 24-uurs-oplaaddosering 25% van de totale 24-uurs-oplaaddosering 0,125-0,5 mg per dag Over het algemeen kan worden aangenomen dat verdubbeling van de dosering ongeveer leidt tot een verdubbeling van de spiegel en dat voor elk van de factoren: verminderde nierfunctie, gewicht < 70 kg en leeftijd ouder dan 70 jaar, de standaarddosering van 0,25 mg per dag met 1/16 milligram kan worden verminderd. In de praktijk wordt boven een leeftijd van 60-70 jaar de dosering gehalveerd (6). Kalium- en calciumhuishouding, schildklierafwijkingen, ouderen en neonaten: Een versterkt farmacodynamisch effect bij constante spiegel kan optreden bij hypokaliëmie, hypercalciëmie, hypothyreoidie en ouderen. Hier kunnen lagere doseringen zijn vereist. Een verminderd effect kan optreden bij hyperkaliëmie, hypocalciëmie, hyperthyreoidie en neonaten waardoor hogere doseringen vereist zijn (7). Hypoxie, hypercapnie en verhoogde cathecholamineactiviteit: Hypoxie, hypercapnie en verhoogde cathecholamineactiviteit verhogen de kans op digoxineintoxicatie. Hier kunnen lagere doseringen zijn vereist (7). Leverfunctiestoornissen/nierfunctiestoornissen: Digoxine wordt hoofdzakelijk renaal geklaard, daarom dient bij nierfunctiestoornissen de dosering verlaagd te worden. Dit geldt ook voor dialysepatiënten, aangezien dialyse nauwelijks digoxine uit het lichaam verwijdert. Bij leverfunctiestoornissen is het niet noodzakelijk de dosis aan te passen (7). Tien procent van de patiënten lijkt digoxine voor een groot deel via de gal te elimineren. Bij deze patiënten moet wellicht een hogere dosis worden toegediend (8). TDM-monografie DIGOXINE versie 7-12-2004 (definitief) Pagina 2 van 6
Spiegelafname Een spiegel kan 6-24 uur (ideaal 11-12 uur) na de laatste inname van digoxine afgenomen worden (1). Spiegels worden bepaald wanneer een patiënt voor het eerst wordt ingesteld, wanneer er sprake is van slechte respons, bij veranderde nierfunctie, te verwachten interacties of bij vermoeden van intoxicatie (11). Interpretatie resultaten De therapeutische serumconcentratie van digoxine voor atriumfibrilleren ligt in het algemeen tussen 0,8-2,0 g/l. Bij een aantal patiënten is een hogere serumconcentratie nodig om het therapeutisch effect te bereiken. De therapeutische serumconcentratie voor hartfalen lijkt tussen 0,4-0,6 µg/l te liggen. Bij een serumconcentratie hoger dan 2,0 g/l neemt de kans op bijwerkingen snel toe. Toxische verschijnselen treden in het algemeen op bij spiegels > 2,5 g/l (3), alhoewel uit ervaring blijkt dat sommige patiënten hoge spiegels toch goed kunnen verdragen. Daartegenover staat dat een belangrijk deel van de patiënten (ca 25%) toxiciteit ervaart bij serumconcentraties 1,5 2,0 g/l (16). Afhankelijk van de gebruikte analysemethode dient bij neonaten een therapeutisch spiegel te worden aangehouden tot 4,0 g/l i.v.m. een mogelijke vals positieve uitslag (4), veroorzaakt door de aanwezigheid van digoxin-like immunoreactive substances (DLIS). Ook zijn deze DLIS aanwezig in monsters van patiënten met lever- of nierfunctiestoornissen. Deze DLIS kunnen bij sommige immunoassays de analyse storen waardoor de spiegels hoger uitvallen (12). Sporten kan de serumconcentratie doen dalen aangezien de concentratie in de spieren door sporten wordt verhoogd. Achtergrondinformatie Digoxine wordt grotendeels onveranderd in de urine uitgescheiden via glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie(10). Een klein deel wordt in de lever of in de darm gemetaboliseerd tot minder actieve of inactieve metabolieten. Digoxine wordt hoofdzakelijk renaal geklaard (75%), verder via de lever (20%) en de gal (6%). Digoxine is een substraat voor het transporteiwit P-glycoproteine. Via dit transporteiwit wordt digoxine actief uit de enterocyten terug in het darmlumen gepompt. Ook vindt actieve tubulaire secretie via P-glycoproteine plaats. De onderhoudsdosering kan gebaseerd worden op de hoeveelheid digoxine die per dag wordt geëlimineerd. Dit kan worden berekend met de volgende formule: onderhoudsdosis (mg/dag) = oplaaddosis x (14 + 0,2 x creatinineklaring) x 0,01 Het farmacologisch effect van digoxine op de contractiekracht van een gedecompenseerd hart met sinusritme is minder dosis afhankelijk dan het effect op de kamerfrequentie bij boezemfladderen en -fibrilleren. Voor de behandeling van deze aritmieën is in het algemeen een hogere begindosis nodig. Snelle digitalisatie is geïndiceerd bij levensbedreigende ritmestoornissen (5). Toxiciteit Bij verdenking van overdosering van digoxine is opname aangewezen. Een overdosering in de toxische range valt te herkennen aan een aantal specifieke kenmerken: gastrointestinaal: misselijkheid, braken, buikpijn en diarree neurologische verschijnselen: verwardheid, geheugenverlies, moeheid TDM-monografie DIGOXINE versie 7-12-2004 (definitief) Pagina 3 van 6
cardiale verschijnselen: ritmestoornissen (ventriculaire ectopieen), bradycardie, AV-block Maatregelen: zorg ervoor dat de serum Kalium concentratie voldoende hoog is; dit vermindert de directe toxiciteit. Interacties De belangrijkste interacties zijn: kinidine, itraconazol, spironolacton, verapamil en in mindere mate de andere calciumantagonisten, verhogen de concentratie van digoxine door het verdelingsvolume te verminderen. antibiotica, m.n. erythromycine en amfotericine B verhogen de biologische beschikbaarheid. colestyramine, colestipol en antacida verlagen de absorptie van digoxine. lis- en thiazidediuretica kunnen hypokaliëmie veroorzaken en daarmee de toxiciteit van digoxine verhogen. Verder zijn de volgende interacties gemeld: Geneesmiddelen die de concentratie van digoxine kunnen verhogen: amiodaron, atorvastatine, azitromycine, bepridil, captopril, carvedilol, chloroquine, clarithromycine, ciclosporine, diclofenac, diltiazem, diprafenon, erythromycine, fluoxetine, hydroxychloroquine, ibuprofen, indometacine, itraconazol, kinine, kinidine, nefazodon, NSAID s, nicardipine, nifedipine, nisoldipine, nitrendipine, omeprazol, prazosine, propafenon, propantheline, spironolacton, tetracycline, tiapamil, trazodon, trimethoprim, verapamil Geneesmiddelen die de concentratie van digoxine kunnen verlagen: Geactiveerd kool, vloeibare antacida, chemotherapie, cisapride, colestyramine, colestipol, fenoldopam, fenytoïne, hydralazine, kaoline-pektine, metoclopramide, neomycine, penicillamine, rifampicine, sucralfaat, sulfasalazine, tetracycline, ticlopidine (5,13). Farmacokinetische parameters Tabletten F % CL (l/kg/uur) V (l/kg) t½, ß (uur) % eiwitbinding Tmax (uur) volwassenen 65-80 * 0.13 6-12 34-44 25 (9) 1-2 terminaal nierfalen 65-80 * 0.04 4-6 120 25 (9) 1-2 * biologische beschikbaarheid voor de elixer is 70-85% Populatiemodellen Tabletten Vd (l/kg) Kelm Kelr (uur -1 /ml/min) K12 K21 F Ka Literatuur algemeen 1,57 0.31 0.0288 0.0058 0.00045 0.00010 0.56 0.11 0.15 0.03 0.65 0.10 0.61 0.12 16 TDM-monografie DIGOXINE versie 7-12-2004 (definitief) Pagina 4 van 6
CL i.v. (l/h/kg) CL p.o. (l/h/kg) Vd (l/kg) i.v. Vd (l/kg) p.o. Literatuur prematuren <3 mnd, < 1,5 kg 0,045 0,053 3,5 4,2 14 prematuren <3 mnd, 1,5-2,5 kg 0,08 0,086 5,1-5,2 5,6-6,8 14 prematuren <3 mnd, >2,5 kg 0,102 0,134 5,1-5,2 5,6-6,8 14 neonaten 3-12 mnd 0,186 0,163-0,210 9,4 8,2-10,6 14 kinderen 1-5 jaar 0,222 0,253-0,229 11,2 12,8-11,5 14 kinderen 6-10 jaar 0,190 0,170 8,4-9,6 7,5-8,6 14 kinderen 11-20? jaar 0,162 0,149 8,4-9,6 7,5-8,6 14 volwassenen ca. 0,104 ca. 8,3 15 Literatuur 1. Nicholson PW, e.a. Ideal sampling time for drug analysis. Br J Clin Pharmacol 1980; 9: 467-470. 2. Abbott/Axsym System. Monografie Digoxine II 1997. 3. Abad-Santos, e.a. Digoxin level and clinical manifestations as determinants in the diagnosis of digoxin toxicity. Ther Drug Monitor 2000; 22: 163-168. 4. Stone J, e.a. Effect of endogenous digoxin-like substances on the interpretation of high concentrations of digoxin in children. J Pediatr 1990; 117: 321-5. 5. Informatorium Medicamentorum 2001: 390-2. 6. Touw DJ, e.a. Zin en onzin van bloedspiegelbepalingen. PW 2000; 32: 1178-1182. 7. Drugdex Drug evaluations :digoxin. Micromedex 2001. 8. Thomson, e.a. West Glasgow Hospitals NHS Trust, Digoxin monography. 9. Reetze-Bonorden P, e.a. Drug dosage in patiënts during continuous renal replacement therapy;pharmacokinetic and therapeutic considerations. Clin Pharmacokinetics 1993; 24: 362-79. 10. Mooradian AD. Digitalis. An update of clinical pharmacokinetics, therapeutic drug monitoring techniques and treatment recommendations. Clin Pharmacokinetics 1988; 15: 165-79. 11. Aronson JK. Indications for the measurement of plasma digoxin concentrations. Drugs 1983;26:230-42. 12. Azzazy HM, e.a. Multicenter study of Abbott AxSYM Digoxin II assay and comparison with 6 methods for susceptibility to digoxin-like immunoreactive factors. Clin Chem 1997; 43: 1635-40. 13. Stockley IH. Drug interactions, vijfde editie. Blackwell Science 1999. 14. Hastreiter, e.a. Maintenance digoxine dosage and steady-state plasma concentration in infants and children. J Paediatrics 1985;107 :140-146. 15. Goodman & Gillman s The Pharmacological Basis of Therapeutics, negende editie, McGraw Hill, 1996. 16. Reuning R, Sams R, Notari R. Role of pharmacokinetics in drug dosage adjustment. 1. Pharmacologic effects, kinetics and apparent volume of distribution of digoxin. J Clin Pharmacol 1973; 13: 127-141. TDM-monografie DIGOXINE versie 7-12-2004 (definitief) Pagina 5 van 6
Colofon Aan de totstandkoming van deze richtlijn hebben meegewerkt: drs. R. Brüggemann, apotheker; drs. S.M. Coenradie, apotheker; drs. M. van der Lee, apotheker, dr. C. Neef, ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog en dr. D.J. Touw, ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog. Onder auspiciën van de Commissie Analyse & Toxicologie van de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers, november 2004. TDM-monografie DIGOXINE versie 7-12-2004 (definitief) Pagina 6 van 6