Samenvatting Vraagstelling Op verzoek van de minister van Sociale Zaken en Werkgelegenheid leidt de Commissie Gezondheid en Beroepsmatige Blootstelling aan stoffen (GBBS) van de Gezondheidsraad gezondheidskundige advieswaarden af voor stoffen in lucht waaraan mensen beroepsmatig blootgesteld kunnen worden op de werkplek. Deze advieswaarden vormen vervolgens de basis voor grenswaarden vast te stellen door de minister waarmee de gezondheid van werknemers beschermd kan worden. In het voorliggende rapport bespreekt de commissie de gevolgen van blootstelling aan arseen en anorganische arseenverbindingen en presenteert zij concentratieniveaus in de lucht (HBC-OCRV) die samenhangen met een extra kans op overlijden aan kanker van 4 per 1.000 en 4 per 100.000 door beroepsmatige blootstelling. De conclusies van de commissie zijn gebaseerd op wetenschappelijke publicaties die vóór 3 september 2012 zijn verschenen. Fysische en chemische eigenschappen Arseen (As; CAS nr. 7440-38-2) is een in de natuur voorkomend, grijs vast metalloïde met een molecuulgewicht van 74,92. Elementair arseen sublimeert bij 613 C, heeft een erg lage dampspanning en een log P octanol/water van 0,680. Samenvatting 11
Arseenverbindingen kunnen voorkomen als drie- en vijfwaardige verbindingen. Arseen trioxide (CAS nr. 1327-53-3), de belangrijkste arseenverbinding met betrekking tot blootstelling voor werkers, heeft een molecuulgewicht van 197,84, een smelttemperatuur van 312 C, een kooktemperatuur van 465 C, een erg lage dampspanning en een log P octanol/water van -0,310. Gebruik Arseen en anorganische arseenverbindingen worden gebruikt als houtconserveringsmiddelen, als bestrijdingsmiddel in de landbouw (vooral in het verleden), als droogmiddel van katoen, in halfgeleiders, bij de fabricage van glas, bij de productie van niet-ijzerhoudende metaalmengsels en als medicatie voor mensen en dieren. Monitoring Voor monitoring van arseen en arseenverbindingen in omgevingslucht zijn gevalideerde meetmethoden beschikbaar (NIOSH methoden 5022, 7300, 7900 en 7901 en OSHA methode ID-105). Er bestaan verschillende methodes voor biologische monitoring van arseen en arseenverbindingen, deze methoden zijn echter niet door NIOSH of OSHA gevalideerd. Grenswaarden Voor blootstelling aan de combinatie van alle anorganische arseenverbindingen gedurende gemiddeld een achturige werkdag (tgg 8 uur) geldt in Nederland een wettelijke grenswaarde van 0,05 mg As/m 3. Bovendien geldt in Nederland een grenswaarde van 0,1 mg As/m 3 voor kortdurende blootstelling (tgg 15 minuten) aan de combinatie van alle anorganische arseenverbindingen. De huidige wettelijke grenswaarden voor wateroplosbare anorganische arseenverbindingen in Nederland zijn 0,025 (gemiddeld over een achturige werkdag; tgg 8 uur) en 0,05 mg As/m 3 (tgg 15 minuten). Er is momenteel geen Europese norm vastgesteld door de SCOEL. In Duitsland is een TRK (Technische Richtkonzentration) voor 8 uur en 15 minuten vastgesteld (0.1 respectievelijk 0.4 mg/m 3 ). In het Verenigd Koninkrijk, Denemarken en Zweden zijn grenswaarden (tgg 8 uur) vastgesteld van respectievelijk 0,1 mg/m 3, 0,01 mg/m 3 en 0,03 mg/m 3. De grenswaarde (tgg 8 uur) in de Verenigde Staten is 0,01 mg/m 3. NIOSH beveelt een 15 minuten waarde aan van 0,002 mg/m 3 voor anorganische arseenverbindingen. 12 Arsenic and inorganic arsenic compounds
Kinetiek en toxisch werkingsmechanisme Arseen en arseenverbindingen worden snel opgenomen na orale blootstelling. Opname na inhalatie van arseen partikels is afhankelijk van de oplosbaarheid en omvang van de partikels. De dermale opname verloopt veel trager. Na opname vindt een verdeling plaats over alle organen. Arseen passeert gemakkelijk de placenta. Het metabolisme wordt gekarakteriseerd door twee afwisselende reacties: reductie van vijfwaardige naar driewaardige arseenverbindingen en een oxidatieve reactie waarbij driewaardige verbindingen overgaan in vijfwaardige en (een) methylgroep(en) krijgen. Arseen en arseen metabolieten worden voornamelijk uitgescheiden via de urine. Verschillende studies tonen aan dat arseen uitgescheiden kan worden via de moedermelk. Driewaardig arseen reageert met sulfhydryl groepen in eiwitten en inactiveert verschillende enzymen. De mitochondriën in het bijzonder zijn gevoelig voor arseen. Vijfwaardig arseen kan werken als een fosfaat analoog en mogelijk verschillende biologische processen beïnvloeden, zoals ATP-productie, botvorming en DNA-synthese (ontkoppeling van de oxidatieve fosforylering). Effecten bij mensen Er is relatief weinig informatie beschikbaar betreffende de lokale effecten van arseen. Arseen trioxide is een corrosieve stof en kan schade veroorzaken aan de huid, ogen en luchtwegen. Er zijn geen gevallen van sterfte bij mensen beschreven na acute inhalatoire blootstelling aan anorganische arseenverbindingen, zelfs niet bij hoge blootstellingniveau s (1-100 mg As/m 3 ) die voorheen gevonden werden op werkplekken. Acute orale inname van grote hoeveelheden arseen kan effecten veroorzaken in het maagdarmkanaal en in het cardiovasculaire- en zenuwstelsel met uiteindelijk de dood als gevolg. Verder zijn beenmergdepressie, haemolyse, leververgroting en melanose waargenomen. Arseen en arseenverbindingen worden als niet-stochastisch genotoxische verbindingen beschouwd. Er worden voornamelijk chromosoomafwijkingen waargenomen. Remming van DNA repair enzymen, hypo- en hypermethylering van DNA en oxidatieve schade door reactieve zuurstofradicalen zijn de belangrijkste genotoxische werkingsmechanismen van arseen. Chronische blootstelling aan arseen in drinkwater kan huid-, lever-, long-, blaas-, en nierkanker en overmatige verhoorning en pigmentatie van de huid veroorzaken. Verhoogde risico s voor long- en blaaskanker en voor huideffecten Samenvatting 13
zijn geassocieerd met een arseen blootstellingcategorie van 50 µg/l in drinkwater. Arseen blootstelling via drinkwater kan verschillende perifere vasculaire aandoeningen veroorzaken. Of enkel arseenblootstelling de extreme vasculaire aandoening, blackfoot disease, kan veroorzaken, is niet bekend. Of arseen andere nadelige gezondheidseffecten (hypertension, diabetes, cerebrovascular disease) kan veroorzaken is minder duidelijk. Beroepsmatige inhalatoire blootstelling aan arseen kan longkanker veroorzaken. Er zijn meerdere studies waar verhoogde risico s zijn waargenomen bij relatief lage cumulatieve blootstellingen in smelterij cohorten in Zweden (Zweden, Rönnskär; arseen blootstellingcategorie < 250 µg/m 3 jaar) en de Verenigde Staten (Tacoma; arseen blootstellingcategorie < 750 µg/m 3 jaar). Studies tonen aan dat roken een synergistisch effect heeft op het optreden van longkanker door arseen blootstelling. Verschillende studies zijn uitgevoerd om te onderzoeken of arseen reproductietoxische eigenschappen heeft. Er werd geen duidelijk verband tussen inhalatoire blootstelling aan arseen en reprotoxische effecten waargenomen. Echter, studies naar orale blootstelling aan arseen via drinkwater laten zien dat arseen niet uitgesloten kan worden als een causale factor voor reprotoxische effecten (spontane abortus, neonatale en postnatale sterfte, vroeggeboorten en verlaagde geboortegewichten) (zie Annex K). Effecten bij dieren Natrium arseniet and natrium arsenaat zijn niet sensibiliserend. Verder is er relatief weinig informatie aanwezig met betrekking tot lokale effecten van arseen en arseenverbindingen. In een ontwikkelingstudie trad 100% sterfte op in groepen van 10 zwangere ratten na 1 dag blootstelling aan arseen trioxide 100 mg/m 3 (76 mg As/m 3 ). De acute dermale dosering van calcium arsenaat en lood arsenaat die 50% sterfte veroorzaakte in ratten is 2.400 mg/kg bw ( 400 mg As/kg bw). Orale letale doseringen variëren van 15 tot 960 mg As/kg lichaamsgewicht/dag. Arseen veroorzaakt chromosoomafwijkingen in vivo en in vitro. In een recente studie werd een verhoogde incidentie waargenomen van long, lever, maagdarm en huid tumoren in vrouwelijke muizen die via drinkwater blootgesteld waren aan 500 µg As V /l * gedurende twee jaar. * vijfwaardig arseen (As v ) itt driewaardig arseen (As III ) 14 Arsenic and inorganic arsenic compounds
In studies met muizen, ratten en hamsters werden reprotoxische effecten waargenomen (o.a. verlaagde geboortegewichten, foetale misvormingen en foetale sterfte) na inhalatoire, orale en parenterale toediening van relatief hoge arseen doseringen die gewoonlijk toxisch (en vaak bijna fataal) waren voor de moederdieren. Er zijn geen reprotoxische effecten waargenomen in ratten na inhalatoire blootstelling (20 mg As/m 3 ) en orale blootstelling (8 mg As/kg lichaamsgwicht/dag). Er zijn weinig gegevens beschikbaar over immunologische effecten van arseen en arseenverbindingen in dieren. Evaluatie en advies Carcinogeniteit van arseen is het kritische effect. Omdat er voldoende adequate humane gegevens beschikbaar zijn betreffende arseen en arseenverbindingen zal voor het afleiden van de gezondheidskundige advieswaarde uitgegaan worden van de humane data. Arseen en arseenverbindingen worden als kankerverwekkend beschouwd voor mensen (classificatie categorie 1A, zie Annex I en J). Longkanker is het kritische effect na inhalatoire blootstelling. Er is voldoende kwantitatieve informatie beschikbaar over blootstelling aan arseen afkomstig van een drietal cohorten van werknemers in kopersmelterijen (Tacoma, Washington (USA), Anaconda, Montana (USA) and Rönskär (Zweden)) om de blootstellings-respons relatie kwantitatief te kunnen evalueren. Arseen en anorganische arseenverbindingen hebben een non-stochastisch genotoxisch werkingsmechanisme (zie Annex I). De commissie besluit om voor arseen concentratieniveaus in de lucht af te leiden die samenhangen met een kans op 4 extra sterfgevallen door kanker per 1.000 en 4 per 100.000 (HBC-OCRV). De commissie beoordeelt de kwaliteit van een viertal epidemiologische studies over long- en respiratoire kanker in werknemers van bovengenoemde kopersmelterijen (Lubin et al. 2000 1, 2008 2, Järup et al. 1989 3 en Enterline et al. 1995 4 ) en de geschiktheid voor kwantitatieve risicobeoordeling. Uiteindelijk selecteert de commissie de studie van Lubin et al. 2000 1 voor de afleiding van risicogetallen (HBC-OCRV). De commissie berekent op grond van de gegevens uit deze studie dat de concentratie van arseen in lucht, die samenhangt met een extra kans op overlijden aan kanker van 4 per 1.000 (4x10-3 ), bij 40 jaar beroepsmatige blootstelling, gelijk is aan 28 µg arseen/m 3 Samenvatting 15
4 per 100.000 (4x10-5 ), bij 40 jaar beroepsmatige blootstelling, gelijk is aan 0,28 µg arseen/m 3. Het afleiden van een Short Term Exposure Limit (STEL) of ceiling value wordt niet nodig geacht op basis van de beschikbare informatie. Een huidnotatie wordt niet nodig geacht. 16 Arsenic and inorganic arsenic compounds