Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/39795 holds various files of this Leiden University dissertation Author: Gast, Karin Title: Insulin resistance and atherosclerosis : the role of visceral fat Issue Date: 2016-06-01
Nederlandse samenvatting
In 2013 hadden wereldwijd 2,1 miljard volwassenen overgewicht, gedefinieerd als een body mass index (BMI) van 25 kg/m 2 of hoger [1]. Dit aantal komt overeen met een wereldwijde prevalentie van 36,9% in mannen en 38% in vrouwen, gestandaardiseerd naar leeftijd op basis van de Wereldgezondheidsorganisatie standaardpopulatie [2]. In Nederland had in datzelfde jaar 45,4% van de mannen en 37,8% van de vrouwen overgewicht. Vrouwen hadden vaker obesitas, gedefinieerd als een BMI van 30 kg/m 2 of hoger, dan mannen (11,1% versus 9,1%) [3]. Overgewicht is een groot probleem voor de volksgezondheid, omdat het een risicofactor is voor het ontstaan van type 2 diabetes en hart- en vaatziekten [8]. Glucosemetabolisme en atherosclerose Observationele studies hebben aangetoond aan dat mensen met type 2 diabetes een 2- tot 3-maal verhoogd risico op hart- en vaatziekten hebben [12, 13]. Het optreden van een myocard- of herseninfarct is het gevolg van een geleidelijke proces van atherosclerose (aderverkalking). Ook type 2 diabetes is het eindresultaat van een geleidelijk ziekteproces. Voordat type 2 diabetes gediagnosticeerd wordt, zijn lichaamscellen vaak al jaren resistent voor het hormoon insuline [15] en dit leidt tot een verhoogde afgifte van insuline. Wanneer deze hyperinsulinemie niet meer kan compenseren voor insulineresistentie (i.e. bètaceldysfunctie), leidt dit tot hyperglykemie en uiteindelijk tot type 2 diabetes. Insulineresistentie, hyperinsulinemie en hyperglykemie kunnen dus beschouwd worden als een voorstadium van type 2 diabetes en kunnen jaren onopgemerkt aanwezig zijn. Het is echter onbekend of insulineresistentie, hyperinsulinemie en hyperglykemie risicofactoren zijn voor atherosclerose en hart- en vaatziekten voordat type 2 diabetes is gediagnosticeerd. In Hoofdstuk 2 van dit proefschrift werd dit onderzocht met een meta-analyse, waarin 65 studies werden geïncludeerd. In dit hoofdstuk observeerden wij dat in mensen zonder diabetes verhoogde nuchtere concentraties van glucose en insuline en de Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR), een maat voor insulineresistentie, samenhangen met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. Experimentele studies in dieren bevestigen dat zowel insulineresistentie, hyperinsulinemie als hyperglykemie atherosclerose kunnen veroorzaken [16-18]. De nadelige effecten van hyperglykemie op de vaatwand lijken alléén aanwezig te zijn in een vroeg stadium van atherosclerose, terwijl de nadelige effecten van hyperinsulinemie en met name insulineresistentie op de vaatwand zowel in een vroeg als laat stadium van atherosclerose aanwezig kunnen zijn [16]. Dit vormde de basis voor onze hypothese dat bij deze drie blootstellingen het risico op hart- en vaatziekten het hoogst zou zijn voor insulineresistentie. In een gestandaardiseerde meta-analyse kon de sterkte van het verband tussen bloedspiegels van glucose, insuline en de HOMA-IR met ischemische hartziekten onderling vergeleken worden. In overeenstemming met onze hypothese nam het risico op ischemische hartziekte met 46% toe bij een toename van één standaarddeviatie in HOMA-IR vergeleken met een toename van 21% voor nuchtere glucose- en 4% voor nuchtere N 145
insulineconcentratie. De studies die geïncludeerd werden in de meta-analyse hadden echter geen onderscheid gemaakt tussen de afzonderlijke bijdragen van HOMA-IR, hyperinsulinemie en hyperglykemie op het risico van hart- en vaatziekten. Het verband tussen HOMA-IR en ischemische hartziekte weerspiegelt waarschijnlijk de som van de directe effecten van insulineresistentie op de vaatwand en van hyperglykemie en hyperinsulinemie, welke gevolgen zijn van insulineresistentie. Om deze reden kon niet met zekerheid geconcludeerd worden dat insulineresistentie belangrijker is dan hyperglykemie of hyperinsulinemie in de etiologie van hart- en vaatziekten. Ook op subklinisch niveau van atherosclerose werd in verschillende studies gerapporteerd dat bij mensen zonder type 2 diabetes zowel insulineresistentie [20, 21] als hyperglykemie [21-23] samenhangen met intima-mediadikte van de A. carotis communis, een maat voor atherosclerose. Echter in deze studies was ook geen onderscheid gemaakt tussen de afzonderlijke bijdragen van insulineresistentie en hyperglykemie. Het is belangrijk om dit onderscheid te maken om de etiologie van atherosclerose te ontrafelen en om gerichte interventies te starten. In Hoofdstuk 3 werd dit onderzocht in de Nederlandse Epidemiologie van Obesitas (NEO) studie, een groot cohortonderzoek bij 6.671 mannen en vrouwen tussen de 45 en 65 jaar. Daarnaast onderzochten we in hoeverre verbanden tussen insulineresistentie en hyperglykemie enerzijds en intima-mediadikte anderzijds verklaard konden worden door obesitas. Insulineresistentie en hyperglykemie bleken slechts zwak gerelateerd te zijn aan de intima-mediadikte. Dit suggereert dat insulineresistentie en hyperglykemie afzonderlijk niet veel bijdragen aan het ontstaan van atherosclerose bij mensen zonder diabetes en dit zou ook kunnen verklaren waarom glucoseverlaging in patiënten met pre-diabetes niet leidt tot een lagere incidentie van hart- en vaatziekten, zoals gevonden is in gerandomiseerde studies [122]. Een belangrijke observatie was dat middelomtrek, een maat voor buikvet, voor een groot deel de geobserveerde verbanden van insulineresistentie en hyperglykemie met intima-mediadikte verklaarde. Dit ondersteunt dat een stapeling van vetweefsel in en rondom de buik een gemeenschappelijke oorzaak is van insulineresistentie, hyperglykemie en atherosclerose. Visceraal vet Mensen met een grote hoeveelheid buikvet hebben een verhoogd risico op type 2 diabetes en hart- en vaatziekten [26-33]. Dit verhoogde risico wordt toegeschreven aan een grotere hoeveelheid visceraal vet: vet rondom de organen in de buik [38]. Middelomtrek is een maat voor buikvet, maar kan echter niet gebruik worden om onderscheid te maken tussen visceraal vet en onderhuids buikvet. In de NEO studie werd naast de middelomtrek de hoeveelheid visceraal vet en onderhuids buikvet met magnetic resonance imaging (MRI) gemeten. Op deze manier konden we verbanden onderzoeken tussen visceraal en onderhuids buikvet met insulineresistentie en insulinesecretie (Hoofdstuk 4) en met atherosclerose (Hoofdstuk 5). We 146
observeerden dat mannen minder totaal lichaamsvet hadden dan vrouwen, maar wel tweemaal zoveel visceraal vet. Daarnaast varieerde de hoeveelheid visceraal vet sterk tussen mensen met dezelfde hoeveelheid totaal lichaamsvet of met dezelfde middelomtrek. Wij vonden dat visceraal vet bijdroeg aan insulineresistentie en atherosclerose, bovenop het aandeel van totaal lichaamsvet. Deze resultaten suggereren dat visceraal vet een rol speelt bij het ontstaan van insulineresistentie én atherosclerose. Mogelijke mechanismen die dit kunnen verklaren zijn de verhoogde uitscheiding van vrije vetzuren [69] en pro-inflammatoire adipokines [70] door visceraal vet. Daarnaast worden deze vrije vetzuren en adipokines direct afgevoerd in de naastgelegen poortader waardoor de lever blootgesteld kan worden aan deze verhoogde concentraties [71, 72]. Dit kan tot vetopslag in de lever leiden. Vetopslag in de lever kan leiden tot een verminderde insuline gestimuleerde glucoseopname, glycogeensynthese, glucoseverbranding en uiteindelijk type 2 diabetes [50, 51, 267]. Daarnaast hangt vetopslag in de lever, in de afwezigheid van overmatig alcoholgebruik, ook samen met een dikkere vaatwand en een hoger risico op hart- en vaatziekten [268]. Echter, de afzonderlijke bijdragen van visceraal vet, levervet en totaal lichaamsvet op het ontstaan van insulineresistentie, atherosclerose, diabetes en hart- en vaatziekten zijn nog onduidelijk en dit zal onderzocht worden in toekomstige analyses van de NEO studie. Visceraal vet en geslachtsverschillen Een onverwachte bevinding in Hoofstuk 4 en 5 was dat bij mannen de verdeling van het vet niet belangrijk lijkt in relatie tot insulineresistentie en atherosclerose. Bij vrouwen echter hing met name visceraal vet sterk samen insulineresistentie en atherosclerose. De reden waarom sommige vrouwen vet visceraal opslaan, is onbekend. Mogelijk spelen geslachtshormonen of pro-inflammatoire factoren hierin een rol. Recente studies hebben aangetoond dat in premenopauzale vrouwen triglyceriden onder invloed van oestrogeenconcentraties met name worden opgeslagen in subcutaan vetweefsel rondom de billen en heupen, en dat dit beschermt tegen type 2 diabetes. Na de menopauze verschuift de opslag van triglyceriden naar vetweefsel in de buik, waarschijnlijk onder invloed van afnemende oestrogeenconcentraties [39, 188, 189]. In postmenopauzale vrouwen hangen testosteronconcentraties samen met een grotere hoeveelheid visceraal vet [190] en een verhoogd risico op type 2 diabetes [191]. Observationele studies rapporteren echter tegenstrijdige resultaten met betrekking tot testosteron- en oestradiolconcentraties op het ontstaan van hart- en vaatziekten [274-278]. Toekomstige cohortstudies waar geslachtshormonen en pro-inflammatoire factoren gemeten worden, zijn nodig om de sterkte, richting en onderliggende mechanismen tussen visceraal vet en het ontstaan van type 2 diabetes en hart- en vaatziekten op te helderen. N 147
De NEO studie In dit proefschrift werden in Hoofdstuk 3 tot en met 6 de uitgangsmetingen van de NEO studie gebruikt. De NEO studie is een prospectieve cohortstudie van 6.671 mensen tussen de 45 en 65 jaar, voornamelijk deelnemers met overgewicht of obesitas (BMI van 27 kg/m 2 of hoger). Alle deelnemers vulden een uitgebreide vragenlijst in en ondergingen verschillende metingen, waaronder antropometrie, bloedafname en een intima-mediadikte meting. In Hoofstuk 6 onderzochten we de reproduceerbaarheid van de intima-mediadikte meting in mensen met overgewicht. Onze hypothese was dat in mensen met overgewicht, meer vet in de nekregio mogelijk zou leiden tot een slechtere reproduceerbaarheid van de intima-mediadikte meting. We onderzochten de overeenstemming van twee intima-mediadikte metingen tussen twee dezelfde observatoren en twee verschillende observatoren. We toonden een goede intra-observator overeenstemming, en een matige inter-observator overeenstemming. In tegenstelling tot onze hypothese was er geen verband tussen BMI en de reproduceerbaarheid van de intima-mediadikte meting. Dit suggereert dat er geen systematische fout in de intimamediadikte meting zit en dat de intima-mediadikte meting valide te gebruiken is als maat in de NEO studie. In Hoofdstuk 7 worden de sterke en zwakke punten van het onderzoek in dit proefschrift besproken. Een sterk punt van de NEO studie is de gedetailleerde metingen in een grote studiepopulatie. Waar veel epidemiologische onderzoek gebaseerd is op vragenlijstonderzoek in combinatie met zelfgerapporteerd gewicht en BMI, onderscheidt de NEO studie zich van andere grote epidemiologische studies door de precieze metingen van het buikvet en glucosemetabolisme. Het observationele karakter van onze onderzoeken in Hoofdstuk 2 tot en met 5 en de dwarsdoorsnedeanalyses die wij gebruiken in Hoofdstuk 3 tot en met 5 bemoeilijken de causale interpretatie van onze resultaten. In Hoofdstuk 7 wordt hierop gereflecteerd en een aantal alternatieve verklaringen voor onze resultaten gegeven. Evengoed hebben onze resultaten meer kennis verschaft over de verbanden tussen obesitas, insulineresistentie, hyperglykemie en atherosclerose. Conclusies en interpretaties De resultaten van dit onderzoek benadrukken het belang van een gezond gewicht en met name een gezonde middelomtrek voor de preventie van type 2 diabetes en hart- en vaatziekten. Er wordt voorspeld dat wereldwijd de prevalentie van overgewicht onder volwassenen zal stijgen naar bijna 60% in 2030 [4]. In de Verenigde Staten zal dit naar verwachting leiden tot 5,5 tot 6,8 miljoen extra diabeten en 5,4 tot 6,8 miljoen extra gevallen van ischemische hartziekten en beroerte [9]. Interventies die leiden tot een daling van de prevalentie van overgewicht en de daaraan verbonden ziekten zijn hard nodig. 148
Allereerst is het belangrijk om mensen te identificeren die een verhoogd risico hebben om obesitas gerelateerde ziekten te ontwikkelen. De resultaten van dit proefschrift onderstrepen dat middelomtrek in de eerstelijnszorg gebruikt moet worden om mensen met een verhoogd risico te identificeren en, indien nodig, het effect van interventies te evalueren. Ondanks dat vele eerdere studies het belang van het meten van middelomtrek hebben aangetoond [26-33, 280], is dit nog steeds geen routine in de eerstelijns zorg [281]. Daarnaast toonden wij aan dat de hoeveelheid visceraal vet varieert bij mensen met dezelfde middelomtrek. Metingen die op een eenvoudige manier onderscheid kunnen maken tussen visceraal en onderhuids buikvet zouden risicostratificatie in de klinische praktijk verder kunnen verbeteren. Onze resultaten suggereren dat visceraal vet, met name in vrouwen kan leiden tot insulineresistentie en atherosclerose. Toekomstig onderzoek is nodig om onderliggende mechanismen te ontrafelen zodat vrouwen met een hoog risico op cardiometabole ziekte tijdig geïdentificeerd kunnen worden en gerichte interventies toegepast kunnen worden. Gewichtsverlies kan worden bereikt met verschillende soorten interventies zoals een dieet, toename van lichaamsbeweging, gebruik van medicatie of een chirurgische ingreep; echter behoud van gewichtsverlies op de lange termijn is vaak niet succesvol. Of deze interventies het cardiometabole risicoprofiel verbeteren, lijkt gerelateerd te zijn aan de mate van het verlies van visceraal vet [141, 142]. Regelmatige lichaamsbeweging leidde bijvoorbeeld niet tot gewichtsverlies, maar wel tot een verminderde middelomtrek, minder visceraal vet en een verbeterd cardiometabool profiel [287]. Factoren in het dieet, zoals bijvoorbeeld verschillende typen vet, hebben ook invloed op de hoeveelheid visceraal vet [288]. Ondanks deze veelbelovende resultaten, moet eerst beantwoord worden in hoeverre de relatie tussen visceraal vet en cardiometabole gezondheid causaal is en vervolgens of een reductie in visceraal vet ook leidt tot een verminderd risico op type 2 diabetes en hart- en vaatziekten. Deze vragen zouden beantwoord kunnen worden door grote gerandomiseerde studies die het effect van de kwaliteit van het dieet en specifieke patronen van lichaamsbeweging op visceraal vetopslag onderzoeken. Daarnaast moet in deze studies onderzocht worden of een reductie in visceraal vet ook leidt tot een verminderd risico op type 2 diabetes en hart- en vaatziekten. In de tussentijd, zullen grote prospectieve cohortstudies met directe metingen van visceraal vet, zoals de NEO studie, bijdragen aan het begrip hoe buikvet tot ziekte leidt. N 149