Vetzuur- en cholesterolsynthese Vetzuursynthese De vetzuursynthese is niet het omgekeerde van de beta-oxidatie; Beta-oxidatie Vetzuursynthese Plaats Mitochondriale matrix Cytoplasma en glad ER Enzymen Losstaande enzymen Vetzuursynthase Energie FADH2 en NADH gevormd NADPH verbruikt Afbraak/opbouw Korte en lang ketens afbreken Vetzuursynthese stopt bij palmitaat ER vetzuurelongatie Acetyl-CoA geactiveerd tot malonyl-coa (fluxgenererend), eerst export van acetyl-coa naar cytoplasma via citraat-pyruvaatshuttle. Acetyl-CoA malonyl-coa word gekatalyseerd door het enzym acetyl-coa-carboxylase (ACC). Dit is een fluxbepalende stap en is dus sterk allosterische en fosforyleringafhankelijk geregeld. De fosforylering word geinactiveerd door AMP (veel aanwezig bij lage energy charge) een andere reciproke regeling van de vetzuursynthese en oxidatie is dat ACC de mitochondriale vetzuuropname remt. Hierdoor kan er bij een hoge aanwezigheid van ACC geen beta-oxidatie plaats vinden. ACP (acylcarrierprotein) is een onderdeel van de vetzuursythase, dat gezien kan worden als een flexibele arm.
Reductieve biosynthese van vetzuren De afsplitsing van CO2 in de eerste stap is voldoende om de condensatie exergonisch te maken. Al deze domeinen bevinden zich in het vetzuursynthase multifunctioneel enzym, waarbij alle tussenproducten covalent gebonden zijn aan het enzym. Er zijn hierbij 3 domeinen te onderscheiden; - Opladen en condensatie: malonyltransferase en condensing enzyme - Reductie eenheid: ketoacylreductase, dehydratase, enoylreductase en ACP arm - Loskoppeling: Thio-esterase Na 4 volledige cycli te hebben doorlopen ontstaat vanuit acetyl-coa het palmitoyl-acp dat herkt word door thioesterase Vetzuur elongatie en desaturatie de koolstofketen van palmitaat kan vervolgends nog verder verlengd worden in het glad ER door vetzuurelongatie, hierbij zijn o.a. malolyl-coa en langeketenvetzuurelongase 6 (ELOVL6) nodig. Ook kan de keten een cis-onverzadigde binding krijgen door desaturatie, waarbij o.a. het enzym SCD1 (steatoyl-coa-desaturase 1) bij nodig is. De mens bezit geen enzymen om onverzadigde bindingen te genereren die verder van de COO - terminus liggen dan het 9 de C-atoom. Dit is wel aanwezig in bvb linolenaat en is hierdoor een van de essentiele vetzuren. Ook is het belangrijk dat de dubbele bindingen cis-dubbele bindingen zijn, hierdoor is er een knik in de vetzuurketen die meer fluiditeit veroorzaakt in de membraan.
De novo cholesterolsynthese Cholesterol is een belangrijke onderdeel van de lipide membraan en bevinden zich in lipid rafts. Ook is cholesterol belangrijk voor de synthese van steroid hormonen, galzouten, vitamine D en andere afgeleiden. 3 fasen in de novo synthese 1. Synthese van IPPP, hiervoor zijn 3moleculen Acetyl-CoA, NADPH em ATP nodig 2. Polymerisatie tot squaleen 3. Ringvorming van squaleen en modificaties van zijketens tot cholesterol. Synthese van IPPP De synthese begint eerst met de condensatie van acetyl-coa tot HMG-CoA, dit gebeurt in het cytoplasma van de meeste cellen door HMG-synthase-1. (in tegenstelling tot ketogenese die in de mitochondriale matrix plaats vind in de lever en HMGsynthase-2 gebruikt) In de volgende stap vind de reductie plaats van HMG-CoA tot mevalonaat, deze reactie word gekatalyseerd door HMG-CoA-reductase. Dit enzym word sterk gereguleerd door de cholesterol concentratie in de membraan van het ER en regeld daarbij ook de de novo synthese. Dit is ook een belangrijke aangrijpingspunt voor Statinen. Vervolgends word mevalonaat twee maal gefosforyleerd en gedecarboxyleerd (CO2) tot IPPP. Polymerisatie van IPPP tot squaleen 6IPPP s polymeriseren tot squaleen (LEGO blokjes) dit gebeurd verder tot aan farnesyl pyrofosfaat (C15) waarbij de twee phosphaat groepen bij elkaar komen en deze worden afgesplitst tot vorming van squaleen (Domino blokjes) Ringvorming en zijketenmodificaties de sluiting van de ringen word gekatayseerd door squaleenoxidocyclase, hierbij word moleculair zuurstof verbruikt en 1NADPH. Synthese van andere isopredoïden De synthese vertrekt vanuit isopentenylpyrofosfaat. Deze stoffen spelen een rol in structuurelementen, ankerelementen en signaaltransductie.
Afstemming van flux van de novo synthese met opname van cholesterol Lipoproteïnen cholestrol is een zeer slecht wateroplosbaar molecuul, hiervoor zijn lipoproteine nodig, omdat deze de cholesteroldeeltjes verpakken in een mantel met een apolaire binnenkant(cholesterolesters) en een polaire buitenkant zodat deze gemakkelijker kunnen oplossen. Hierbij zijn er twee grote groepen van lipoproteine namelijk HDL (high density lipoprotein) en LDL (low density lipoprotein). LDL bestaat aan de buitenkant uit de polaire koppen van de lipidenmembraan en bevatten ook apoproteine B-100, deze apoproteine zorgt voor de verpakking en de bestemming via receptorgemedieerde endocytose. Chylomicronen zijn de grootste lipoproteine die tijdens de maaltijd worden aangemaakt door mucosacellen van de dunne darm. Deze worden vervolgends in de circulatie door lipoproteinelipase verteerd, waarbij triglyceride gehydrolyseerd worden tot vrije vetzuren en glycerol. De overblijfselen hiervan zijn de chylomicronen remnants die dan via receptorgemedieerse endocytose worden opgenomen door de lever. De parenchymcellen van de lever meten de cholesterol gehalte in de membraan en bepalen hierdoor of er meer cholesterol bijgemaakt moet worden.
Lipoproteine Route in het lichaam Atherosclerose De degeneratie van de vaatwanden door cholesterol opstapeling, inflammatie en proliferatie van gladde spiercellen. Een van de risico factoren is hoog LDL gehalte, terwijl een hoge HDL juist beschermend is. Deze bescherming komt door retrograde transport van cholesterol van de vaatwand naar de lever en dat HDL een anti-inflammatoire werking heeft. Transvetten in voeding verlagen HDL en versnellen dus de vorming van artherosclerose. Statinen HMG-CoA-reductase is de fluxgenererende stap in de cholesterolbiosynthese en speelt dus een belangrijke rol in de regeling. Statinen worden gebruikt als HMG-CoA-reductase-inhibitoren, door de active site van HMG-CoA-reductase te blokkeren. Simvastatine, atorvastatine, lovastatine, fluvastatine, pravastatine Doordat de de novo synthese geremd word zal de transcriptionele respons van SREBP-2 stijgen en stijgt de expressie van LDL-receptoren die LD uit de circulatie halen.