Uitgebreide neonatale hielprikscreening op stofwisselingsziekten in Nederland EVALUATIE VAN DE EERSTE 2 JAAR

Uitgebreide neonatale hielprikscreening op stofwisselingsziekten in Nederland EVALUATIE VAN DE EERSTE 2 JAAR Gepke Visser, Francjan J. van Spronsen, Monique G. de Sain-van der Velden, Henk J. Blom en Frits A. Wijburg* Gerelateerd artikel: Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:B359, B366 DOEL OPZET METHODE RESULTATEN CONCLUSIE Beschrijven en evalueren van de resultaten van de uitbreiding van het neonatale screeningsprogramma in Nederland van 1 naar 14 stofwisselingsziekten sinds 1 januari 2007. Prospectieve studie. De gegevens van alle pasgeborenen met een afwijkende uitslag van het onderzoek op stofwisselingsziekten, verricht in de periode 1 januari 2007-31 december 2008, werden verzameld. De geboorteprevalentie van vastgestelde ziekten werd vergeleken met retrospectieve gegevens uit de Dutch diagnosis registry metabolic diseases (DDRMD). In 2007 en 2008 werd bij respectievelijk 469 en 259 pasgeborenen (0,26% en 0,14% van alle pasgeborenen) een afwijkende uitslag gevonden die paste bij een stofwisselingsziekte. Bij 75 en 102 (0,04% en 0,05% van alle pasgeborenen) bleek deze uitslag terecht positief (ratio terecht positief versus foutpositief: 1:6,4 en 1:2,6 in 2007 respectievelijk 2008). Het aantal gediagnosticeerde patiënten was zowel in 2007 als 2008 groter dan voorspeld was op grond van retrospectieve gegevens. Dit werd vooral veroorzaakt door het diagnosticeren van lichtere vormen van enzymdeficiënties waarvan niet altijd zeker is of deze tot klinische verschijnselen zullen leiden. Aanvankelijk was er een onacceptabel aantal foutpositieve uitslagen als gevolg van een verkeerd gekozen screeningsmethode voor de opsporing van galactosemie. Daarnaast moest de screening op tyrosinemie type 1 tijdelijk worden gestaakt toen duidelijk werd dat er een groot risico was op foutnegatieve uitslagen. Tot slot bleek het implementatietraject onvoldoende uitgewerkt te zijn, waardoor onder andere een structurele financiering voor registratie en follow-up op lange termijn vooralsnog ontbreekt. Desalniettemin heeft de uitbreiding van het screeningsprogramma geleid tot aanzienlijke gezondheidswinst door vroegtijdige opsporing. * Namens de Diagnose Registratiecommissie van de Adviescommissie Neonatale Screening metabole ziekten van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, waarvan de leden aan het einde van dit artikel worden vermeld. Universitair Medisch Centrum Utrecht, locatie Wilhelmina kinderziekenhuis, afd. Metabole Ziekten, Utrecht. Dr. G. Visser, kinderarts Metabole Ziekten; dr. M.G. de Sain-van der Velden, klinisch biochemisch geneticus. Universitair Medisch Centrum Groningen, Beatrix Kinderziekenhuis, afd. Metabole ziekten, Groningen. Dr. F.J. van Spronsen, kinderarts Metabole Ziekten. VU Medisch Centrum, afd. Klinische Chemie, Metabole Unit, Amsterdam. Dr. H.J. Blom, klinisch biochemisch geneticus. Emma Kinderziekenhuis AMC, afd. Metabole Ziekten, Amsterdam. Prof.dr. F.A. Wijburg, kinderarts Metabole ziekten. Contactpersoon: prof.dr. F.A. Wijburg (f.a.wijburg@amc.uva.nl). Op 1 januari 2007 werd op advies van de Gezondheidsraad het programma voor neonatale hielprikscreening in Nederland uitgebreid van 3 naar 17 ziekten; 14 hiervan zijn stofwisselingsziekten. De Gezondheidsraad concludeerde: Het gaat weliswaar om relatief kleine aantallen kinderen waarbij een aandoening wordt gevonden, maar de gezondheidswinst is hoog: het aantal extra gezonde levensjaren is groot en de kwaliteit van leven verbetert sterk (www.gr.nl/pdf.php?id=1244&p=1). Sinds de landelijke invoering van de hielprikscreening op fenylketonurie (PKU) in 1974 is het aantal stofwisselingsziekten waarnaar betrouwbaar onderzoek mogelijk is binnen een bevolkingsscreening sterk gestegen. Dit is vooral te danken aan de invoering van de techniek van tandem-massaspectrometrie. 1,2 Dit heeft geleid tot uitbreiding van de neonatale screening in een groot aantal landen. Het aantal stofwisselingsziekten waarop men screent, varieert sterk, van uitsluitend PKU en deficiëntie van middenketen-acyl-co-enzym A-dehydrogenase (MCAD) in Engeland en Zwitserland, tot meer dan 50 ziekten in de meeste staten van de VS. 3 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B360 1

De keuze voor de ziekten waarop men screent, is meestal gebaseerd op zowel de originele basisvoorwaarden voor screening die Wilson en Jungner in 1968 formuleerden voor de WHO of modificaties daarvan, als de ethische, sociale en technische afwegingen van nationale organisaties die betrokken zijn bij de besluitvorming. De criteria van Wilson en Jungner zijn recent besproken in dit tijdschrift. 4 De commissie van de Gezondheidsraad onderscheidde bij de ziekten die voor inclusie in een uitgebreid screeningsprogramma in aanmerking kwamen 3 categorieën: 1. ziekten waarbij aanzienlijke of onherstelbare schade is te voorkómen door vroege opsporing, 2. ziekten waarvoor minder bewijs is voor mogelijke preventie van gezondheidsschade en 3. ziekten waarvoor geen preventie van gezondheidsschade mogelijk is door vroege opsporing. Alle stofwisselingsziekten die de commissie indeelde in categorie 1 en waarvoor zij betrouwbare screeningsmethode beschikbaar achtte, werden opgenomen in de nieuwe hielprikscreening (tabel 1). Er worden 3 verschillende methodes voor screening ge - TABEL 1 Kenmerken van de 14 stofwisselingsziekten waarop in Nederland vanaf 1 januri 2007 wordt gescreend in het neonatale hielprikscreeningsprogramma, onderverdeeld in 3 groepen naar het type bepaling I. Screening op aminozuren homocystinurie: stoornis in de afbraak van methionine. Ernstige vorm: lensluxatie, abnormale lengtegroei met marfanoïde habitus, botafwijkingen, een sterk verhoogd risico op trombose en neurologische complicaties. Behandeling: pyridoxine, eventueel in combinatie met extra betaïne, cobalamine en foliumzuur. Bij uitblijven van effect: eiwitbeperkt dieet en suppletie van essentiële aminozuren, met uitzondering van methionine. maple syrup urine disease (MSUD): stoornis in de afbraak van leucine, isoleucine en valine. Neonatale presentatie: acute metabole ontregeling met braken, dehydratie, hypotonie, convulsies, coma en overlijden. Latere presentatie: vertraagde mentale ontwikkeling. Behandeling: eiwitbeperkt II. Screening op acylcarnitineprofiel glutaaracidurie type 1: defect in de afbraak van aminozuren lysine, hydroxylysine en tryptofaan. Macrocefalie, psychomotore retardatie en bewegingsstoornissen. Behandeling: eiwitbeperkt dieet en suppletie van carnitine en soms riboflavine. isovaleriaanacidemie: defect in de afbraak van het aminozuur leucine. Klinische presentatie en behandeling lijken sterk op die van MSUD (zie hierboven). HMG-CoA-lyasedeficiëntie: defect in zowel de afbraak van het aminozuur leucine als de synthese van ketonlichamen. Hypoglykemie bij vasten en metabole acidose. Behandeling: preventie van vasten en carnitinesuppletie. 3-methylcrotonyl-CoA-carboxylase(3-MCC)-deficiëntie: defect in de afbraak van het aminozuur leucine. Klinische presentatie is variabel: asymptomatisch tot ernstige neonatale presentatie met cardiomyopathie of metabole ontregeling. Behandeling: eiwitbeperkt dieet en carnitinesuppletie. holocarboxylasesynthasedeficiëntie: meervoudige enzymdeficiëntie. III. Screening op enzym of metaboliet biotinidasedeficiëntie: leidt tot deficiëntie van biotine en daardoor tot een verminderde activiteit van biotineafhankelijke carboxylases. Vertraagde psychomotore ontwikkeling, hypotonie, convulsies, eczemateuze huidafwijkingen en haarverlies. Behandeling: suppletie van vrij biotine. dieet en suppletie van essentiële aminozuren, met uitzondering van leucine, isoleucine en valine. tyrosinemie type 1: defect in de afbraak van tyrosine. Ernstige lever- en nierschade, neurologische symptomen en later hepatocellulair carcinoom. Behandeling met een specifiek medicijn dat vorming van toxische metabolieten voorkomt en een eiwitbeperkt dieet, aangevuld met essentiële aminozuren. Vanaf 1 oktober 2008 wordt op deze ziekte gescreend door bepaling van een metaboliet (zie groep III). fenylketonurie (PKU): defect in de afbraak van fenylalanine. Ernstige psychomotore retardatie. Behandeling: eiwitbeperkt dieet, aangevuld met essentiële aminozuren, met uitzondering van fenylalanine. Vertraagde psychomotore ontwikkeling, hypotonie, convulsies, eczemateuze huidafwijkingen en haarverlies. Behandeling: suppletie van vrij biotine. long-chain -hydroxyacyl-coa-dehydrogenase(lchad/mtp)- deficiëntie: defect in de afbraak van langeketenvetzuren. Klinische presentatie is variabel: hypoglykemie bij vasten, cardiomyopathie, hypotonie en vertraagde ontwikkeling. Behandeling: vermijden van vasten en dieet beperkt in langeketenvetzuren.. medium-chain -acyl-coa-dehydrogenase(mcad)-deficiëntie: defect in de afbraak van middellangeketenvetzuren. Hypoglykemie tijdens vasten. Behandeling: vermijden van vasten en carnitinesuppletie. very-long-chain -acyl-coa-dehydrogenase(vlcad)-deficiëntie: defect in de afbraak van de langeketenvetzuren. Ernstige neonatale presentatie met cardiomyopathie, presentatie op jonge kinderleeftijd met hypoglykemie tijdens vasten en presentatie op volwassen leeftijd met myopathie. Behandeling: dieet beperkt in langeketenvetten en vermijden van vasten. klassieke galactosemie: deficiëntie van een enzym betrokken bij de afbraak van galactose: galactose-1-fosfaat-uridyltransferase (GALT). Voedingsproblemen, leverfunctiestoornissen, nierfunctiestoornissen, lage bloedsuikerwaarde, hypotonie, cataract en sepsis. Behandeling: galactosebeperkt dieet. HMG = hydroxymethylglutaryl; CoA = co-enzym A. 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B360

bruikt (zie tabel 1): onderzoek van aminozuurconcentraties, acylcarnitineprofilering, en enzymmeting en/of meting van een stapelende metaboliet. In alle gevallen moet men met aanvullend onderzoek de diagnose met zekerheid kunnen vaststellen (terecht positief) of verwerpen (foutpositief). De deelname aan de hielprikscreening in Nederland bedraagt al vele jaren meer dan 99%. De bloedafname wordt nu 72-168 h na de geboorte verricht, waarna men het papieren kaartje met de bloedvlekken ( bloedspots ) per post verzendt naar één van de screeningslaboratoria. Bij een afwijkende uitslag op een stofwisselingsziekte neemt de medisch adviseur van het RIVM-regiokantoor contact op met de huisarts en met één van de universitaire metabole centra. De huisarts en de kinderarts voor metabole ziekten overleggen daarna over het beleid. Op basis van de gevonden afwijking en de klinische conditie wordt het kind direct of binnen 24 h gezien voor aanvullend onderzoek. In december 2008 publiceerde TNO Kwaliteit van Leven (markt: Preventie en Zorg) een evaluatie van het eerste jaar van de uitbreiding van de hielprik (http://www.tno. nl/downloads/tno-kvl_rapport_evaluatie_hielprik_ Kinderen2007.pdf). TNO beschikt echter niet over de gegevens over het traject na verwijzing, zodat de auteurs van dit rapport geen uitspraken over de effectiviteit van de screening op metabole ziekten konden doen. In dit artikel rapporteren wij namens de Adviescommissie Neonatale Screening metabole ziekten (ANS-MZ) voor het eerst de opbrengst van de eerste 2 jaren (2007 en 2008) van de uitgebreide neonatale hielprikscreening op stofwisselingsziekten. DATA EN METHODE Sinds 2001 participeren alle klinische metabole centra van de academische ziekenhuizen in een landelijk systeem voor diagnoseregistratie: de Dutch diagnosis registration metabolic diseases (DDRMD; www.ddrmd.nl). Bij de introductie van het uitgebreide screeningsprogramma werd in overleg met alle klinische metabole centra besloten om ook de gegevens van pasgeborenen met een afwijkende screeningsuitslag op een metabole ziekte te registreren via de DDRMD. Geregistreerde kerngegevens bestonden uit initialen, geboortedatum, geslacht, reden van verwijzing en uitkomst van het aanvullend onderzoek. RESULTATEN In 2007 en 2008 werd bij respectievelijk 469 pasgeborenen (259 jongens en 210 meisjes) en 259 pasgeborenen (145 jongens en 114 meisjes) een afwijkende uitslag voor een stofwisselingsziekte geconstateerd. Dit betrof 0,26% van alle pasgeborenen in 2007 en 0,14% in 2008 (tabel 2). Van de opgespoorde kinderen bleken er na aanvullend onderzoek respectievelijk 75 en 102 terecht positief, 0,04% en 0,05% van alle pasgeborenen. De ratio terecht positief versus foutpositief was 1:6,4 en 1:2,6 (zie tabel 2). BESCHOUWING Dankzij grote inzet van alle betrokken zorgverleners en organisaties verliep de uitbreiding van de neonatale screening van 1 naar 14 stofwisselingsziekten relatief soepel en werd zowel in 2007 als ook in 2008 een relatief groot aantal pasgeborenen door de uitgebreide hielprikscreening vroegtijdig een diagnose gesteld. Wel kwam er een aantal problemen aan het licht. FOUTPOSITIEVE UITSLAGEN Tijdens de eerste 3 maanden na de introductie van de uitbreiding van de hielprikscreening werd een onacceptabel groot aantal foutpositieve uitslagen gevonden voor galactosemie (zie tabel 2). Er werd in die periode uitsluitend gescreend op een verhoogde concentratie galactose. Introductie van het meten van de enzymactiviteit (GALT, zie tabel 1) als extra parameter resulteerde in een sterke daling van het aantal foutpositieve uitslagen. Ook de screening op homocystinurie, door middel van het meten van de concentratie methionine in de bloedspot, leverde een groot aantal uitsluitend foutpositieve uitslagen op. Vrijwel al deze verwijzingen bleken te berusten op het effect van een specifieke parenterale voeding met een hoog methioninegehalte die uitsluitend in 1 neonatologisch centrum werd gebruikt. 5 Inmiddels is in dit centrum de parenterale voeding aangepast. Ook bleek dat de methode voor screening op tyrosinemie type 1, namelijk het bepalen van de concentratie tyrosine in de bloedspot, een te hoog risico op foutnegatieve uitslagen met zich meebracht. 6 Vanaf 1 april 2007 werd screening op tyrosinemie dan ook gestaakt. Op 1 oktober 2008 werd de screening op tyrosinemie type 1 opnieuw ingevoerd, gebaseerd op het bepalen van een andere metaboliet. Onlangs was er sprake van een afwijkende uitslag, die terecht positief bleek (zie tabel 2). Dit kind bleek inderdaad een niet-afwijkende concentratie tyrosine te hebben (deze patiënt zou met de eerdere methode niet zijn opgespoord). FOUTNEGATIEVE UITSLAGEN Tot op heden zijn er geen aanwijzingen dat er foutnegatieve uitslagen zijn geweest. Echter, omdat sommige ziekten soms pas op latere leeftijd manifest kunnen worden, kunnen we hieraan geen zekerheid ontlenen. Een voorbeeld hiervan is de ziekte homocystinurie. Het is NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B360 3

TABEL 2 Aantal verwijzingen in 2007 en 2008 in verband met een afwijkende screeningsuitslag voor een van de 14 stofwisselingsziekten in de hielprikscreening en voor carnitinedeficiëntie ziekte verwachte incidentie 2007 2008 op basis van DDRMD* totaalaantal positieve verwijzingen terecht positief totaalaantal positieve verwijzingen terecht positief homocystinurie 1-2 per jaar 60 0 30 0 MSUD 1-2 per jaar 10 1 4 0 tyrosinemie type 1 1 per 2 jaar 13 0 1 1 PKU 10-14 per jaar 15 14 25 24 glutaaracidurie type I 1 per 2 jaar 3 1 22 1 isovaleriaanacidemie 1 per 3 jaar 3 1 2 2 HMG-CoA-lyasedeficiëntie 1 per 4 jaar 0 0 1 1 3-MCC-deficiëntie 1-2 per jaar 7 4 3 2 holocarboxylasesynthasedeficiëntie 1 per 10 jaar 0 0 1 0 LCHAD-deficiëntie 1 per 2 jaar 2 2 0 0 MCAD-deficiëntie 7-9 per jaar 35 24 25 22 VLCAD-deficiëntie 1 per 2 jaar 1 1 3 3 biotinidasedeficiëntie 1-2 per jaar 72 20 85 36 galactosemie tot 1april 2007 van 1 april 2007 tot 1 januari 2008 4-8 per jaar 237 199 38 2 1 1 49 6 carnitinedeficiëntie (diverse oorzaken) niet van toepassing 11 5 8 4 MSUD = maple syrup urine disease ; PKU = fenylketonurie; HMG = hydroxymethylglutaryl; CoA = co-enzym A; MCC = methylcrotonyl-coa-carboxylase; LCHAD = long-chain -hydroxyacyl-coa-dehydrogenase; MCAD = medium-chain -acyl-coa-dehydrogenase; VLCAD = very-long-chain -acyl-coa-dehydrogenase. *Verwacht op basis van geregistreerde patiënten in de Dutch diagnosis registry metabolic diseases (DDRMD) in de voorgaande 10 jaar. Screening gestaakt per 1 april 2007 en hervat per 1 oktober 2008. Ziekte formeel niet opgenomen in hielprikscreening. zeer waarschijnlijk dat de huidige techniek voor screening op homocystinurie onvoldoende sensitief is. Aangezien deze patiënten vaak pas enkele jaren na de geboorte klinisch klachten krijgen, zal het lang duren voordat dit kan worden geëvalueerd. Momenteel wordt dan ook onderzocht of in de toekomst beter op homocysteïne in plaats van op methionine gescreend kan worden. Registratie van alle patiënten met vastgestelde metabole ziekten in de DDRMD blijft essentieel om eventueel foutnegatieve uitslagen in de toekomst te kunnen opsporen. OPSPORING VAN LICHTERE VORMEN VAN ZIEKTE Het totale aantal terecht gediagnosticeerde patiënten was aanzienlijk groter dan verwacht werd. Dit kwam vooral doordat ook lichtere vormen van ziekten opgespoord werden, vooral van biotinidase- en MCAD-deficiëntie (zie tabel 2). Voor biotinidasedeficiëntie bestaat internationaal geen consensus over de grenswaarde van de enzymactiviteit waaronder sprake is van ziekte. Daarnaast bleek de bepaling van de enzymactiviteit zoals uitgevoerd in het vervolgonderzoek niet altijd voldoende reproduceerbaar. Als gevolg van beide factoren werd een groot aantal pasgeborenen opgespoord met afwijkende waarden van wie echter niet zeker is of zij nu wel of niet als patiënt aangemerkt moeten worden. 4 Verder onderzoek zal in de komende jaren moeten aantonen wat het werkelijke aantal foutpositieve versus terecht positieve uitslagen voor biotinidasedeficiëntie is. Ook screening op MCAD-deficiëntie resulteerde in aanzienlijk meer patiënten dan verwacht werd op grond van de gegevens uit de DDRMD. Deze discrepantie was echter al voorspeld op basis van eerder Nederlands onderzoek waaruit enerzijds blijkt dat er een aanzienlijk aantal patiënten gemist wordt als men niet screent, 7 maar anderzijds ook dat neonatale screening op MCAD-deficiëntie leidt tot het vaststellen van lichtere vormen van deze ziekte. 8 ONVERWACHTE BEVINDINGEN De uitgebreide screening leidde ook tot een aantal onverwachte bevindingen. Zo heeft de screening op LCHAD/ MTP-deficiëntie (zie tabel 1) geleid tot nieuwe inzichten over de klinische expressie van deze aandoening. Naar aanleiding van een afwijkende hielprikuitslag werd met aanvullend onderzoek deze diagnose gesteld bij 2 pasge- 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B360

LEERPUNTEN In 2007 werd het neonatale screeningsprogramma in Nederland uitgebreid van 1 naar 14 stofwisselingsziekten. In de periode 2007-2008 werd bij 728 pasgeborenen (0,2% van alle pasgeborenen) een afwijkende uitslag gevonden; bij 177 (0,05% van alle pasgeborenen) was deze uitslag terecht positief (ratio terecht positief versus foutpositief: 1:4,1). Inmiddels is duidelijk dat de uitbreiding van het screeningsprogramma heeft geleid tot aanzienlijke gezondheidswinst door vroegtijdige opsporing. borenen. Beiden waren op het moment dat de afwijkende uitslag van de hielprik bekend werd al opgenomen in het ziekenhuis. De één had een ernstige necrotiserende enterocolitis, de andere persisterende longafwijkingen. Beide kinderen overleden kort na het bekend worden van de uitslag. Deze klinische presentaties waren volledig anders dan eerder is beschreven bij deze ziekte, 9 maar wél passend bij recente inzichten over de expressie van de betrokken enzymen bij het zich ontwikkelende embryo. 10 Zonder neonatale screening zou de diagnose LCHAD/ MTP-deficiëntie bij hen vrijwel zeker nooit gesteld zijn. Behandeling van deze ernstige vorm van LCHAD/MTPdeficiëntie is waarschijnlijk niet mogelijk. Het stellen van deze diagnose maakt echter wel gerichte genetische counseling en eventuele prenatale diagnostiek mogelijk. Eveneens onverwacht was het detecteren van pasgeborenen met een primaire carnitinedeficiëntie, een ziekte die niet is opgenomen in het nieuwe screeningsprogramma. Omdat een sterk verlaagde plasmaconcentratie van carnitine de screening van ziekten op grond van een afwijkend acylcarnitineprofiel onbetrouwbaar maakt, wordt deze bevinding ook als afwijkend doorgegeven. Plasmacarnitinedeficiëntie kan het gevolg zijn van een aangeboren stoornis in het cellulaire carnitinetransport (primaire carnitinedeficiëntie), maar ook van een carnitinetekort bij de moeder. 11 In 2007 en 2008 werd bij respectievelijk 5 en 8 pasgeborenen een sterk verlaagde carnitineconcentratie vastgesteld (zie tabel 2). Met aanvullende mutatieanalyse is bij 6 van hen een primaire carnitinedeficiëntie aangetoond. Deze potentieel zeer ernstige ziekte is goed te behandelen door suppletie van carnitine per os. Bij 3 pasgeborenen bleek de deficiëntie te berusten op een, met mutatieanalyse bevestigd, primaire carnitinedeficiëntie bij de moeder en bleek de pasgeborene uitsluitend drager van de aandoening. ZIEKTE VOORDAT DE HIELPRIK IS VERRICHT Het blijft belangrijk om ook aandoeningen uit de hielprikscreening toch op te nemen in de differentiaaldiagnose van kinderen die ziek worden voordat de hielprik is verricht of voordat de uitslag bekend is. Sommige ziekten kunnen namelijk soms al kort na de geboorte leiden tot levensbedreigende symptomen. Naast de 2 genoemde patiënten met LCHAD/MTP-deficiëntie was er 1 patiënt met MSUD (zie tabel 2) bij wie deze diagnose al gesteld was kort vóór het bekend worden van de afwijkende screeningsuitslag. Deze patiënt was ernstig ziek en was opgenomen op de Intensive Care. Ook overleed in 2007 een pasgeborene aan de gevolgen van MCAD-deficiëntie voordat de hielprik had plaatsgevonden. METABOLE ZIEKTEN WAAROP NIET WORDT GESCREEND Daarnaast is het belangrijk om zich te realiseren dat de hielprikscreening slechts een zeer beperkt aantal van alle stofwisselingsziekten omvat. Een normaal resultaat van de hielprik sluit dan ook zeker niet uit dat een kind met een acuut of chronisch ziektebeeld een stofwisselingsziekte heeft. TEKORTKOMINGEN Bij de voorbereiding van de introductie van de uitgebreide neonatale screening heeft men onvoldoende aandacht besteed aan het gehele implementatietraject. Huisartsen en verloskundigen waren aanvankelijk nog onvoldoende geïnformeerd om ouders adequaat voor te lichten over het uitgebreide screeningsprogramma. Ook ontbreekt financiering voor de landelijke registratie van de gegevens van patiënten die middels het screeningsprogramma worden opgespoord. Hiervoor wordt op dit moment naar een oplossing gezocht. Tot slot ontbreekt transparante financiering voor de follow-up op lange termijn van pasgeborenen die bij de screening een positieve uitslag hebben, een aspect dat onlosmakelijk verbonden is met een goede bevolkingsscreening. CONCLUSIE Ondanks de genoemde tekortkomingen heeft de nieuwe screening op stofwisselingsziekten zonder twijfel geleid tot de identificatie van een groot aantal patiënten waarbij het door de Gezondheidsraad beoogde doel voorkómen van onherstelbare schade is gehaald, en tevens tot belangrijke nieuwe inzichten over de diagnostiek en de klinische presentaties van deze bijzondere ziekten. In de Diagnose Registratiecommissie van de Adviescommissie Neonatale Screening metabole ziekten hadden zitting: drs. C.C.A. Boelen, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden; dr. A.M. Bosch, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam; dr. M. Williams, Erasmus MC, Rotterdam; dr. M.F. Mulder, VU Medisch Centrum, Amsterdam; dr. M.E. Rubio-Gozalbo, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht; dr. FJ. van Spronsen, voorzitter, Universitair Medisch Centrum Groningen; dr. G. Visser, Universitair Medisch Centrum Utrecht; drs. M.M.C. de Vries, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B360 5

In de Adviescommissie Neonatale Screening metabole ziekten vertegenwoordigden dr. M.G. de Sain-van der Velden en dr. H.J. Blom de klinisch biochemisch genetici. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 17 februari 2009 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:B360 > Meer op www.ntvg.nl/onderzoek LITERATUUR 1 Vreken P, van Lint AE, Bootsma AH, Overmars H, Wanders RJ, van Gennip AH. Rapid diagnosis of organic acidemias and fatty-acid oxidation defects by quantitative electrospray tandem-ms acyl-carnitine analysis in plasma. Adv Exp Med Biol. 1999;466:327-37. 2 Bodamer OA, Hoffmann GF, Lindner M. Expanded newborn screening in Europe 2007. J Inherit Metab Dis. 2007;30:439-44. 3 College of Medical Genetics Newborn Screening Expert Group. Newborn screening: toward a uniform screening panel and system executive summary. Pediatrics. 2006;117:S296-307. 4 Williams M. Neonatale screening op stofwisselingsziekten: noodzaak van effectiviteitsonderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:1653-6. 5 Ten Hoedt AE, van Kempen AA, Boelen A, Duran M, Kemper-Proper EA, Oey-Spauwen MJ, et al. High incidence of hypermethioninaemia in a single neonatal intensive care unit detected by a newly introduced neonatal screening programme. J Inherit Metab Dis. 2007;30:978. 6 La Marca G, Malvagia S, Pasquini E, Innocenti M, Fernandez MR, Donati MA, Zammarchi E. The inclusion of succinylacetone as marker for tyrosinemia type I in expanded newborn screening programs. Rapid Commun Mass Spectrom. 2008;22:812-8. 7 Derks TGJ, Duran M, Waterham HR, Reijngoud D-J, ten Kate LP, Smit GPA. The difference between observed and expected prevalence of MCAD deficiency in the Netherlands: a genetic epidemiological study. Eur J Hum Genet. 2005;13:947-52. 8 Derks TGJ, Boer TS, van Assen A, Bos T, Ruiter J, Waterham HR, et al. Neonatal screening for medium-chain acyl-coa dehydrogenase (MCAD) deficiency in the Netherlands: the importance of enzyme analysis to ascertain true MCAD deficiency. J Inherit Metab Dis. 2008;31:88-96 9 Den Boer ME, Wanders RJ, Morris AA, IJlst L, Heymans HS, Wijburg FA. Long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency: clinical presentation and follow-up of 50 patients. Pediatrics. 2002;109:99-104. 10 Oey NA, Ruiter JP, IJlst L, Attie-Bitach T, Vekemans M, Wanders RJ, Wijburg FA. Acyl-CoA dehydrogenase 9 (ACAD 9) is the long-chain acyl-coa dehydrogenase in human embryonic and fetal brain. Biochem Biophys Res Commun. 2006;346:33-7. 11 Longo N, Amat di San Filippo C, Pasquali M. Disorders of carnitine transport and the carnitine cycle. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2006;142C:77-85 6 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B360