Samenvatting 175
Grote infarcten in het stroomgebied van de arteria cerebri media (ACM) kunnen gepaard gaan met oedeemvorming, die in ernstige gevallen kan leiden tot cerebrale inklemming. Patiënten met een dergelijk ruimte-innemend herseninfarct hebben hierdoor een slechte prognose; in prospectief onderzoek was de sterfte ongeveer 80%, ondanks maximale conservatieve therapie. Overlevenden zijn meestal ernstig gehandicapt. Omdat het effect van conservatieve therapie waarschijnlijk gering is, adviseren sommige neurologen en neurochirurgen om bij patiënten met een ruimte-innemend herseninfarct een chirurgische decompressie uit te voeren door een groot deel van het schedeldak en het harde hersenvlies weg te nemen. Door de operatie kan het beschadigde hersenweefsel buiten de schedel zwellen, waardoor binnen de schedel weefselverschuivingen en compressie van gezond hersenweefsel worden voorkomen. Het doel van deze behandeling is de cerebrale doorbloeding te verbeteren en secundaire hersenschade te voorkomen. De meeste in de literatuur beschreven ervaringen met chirurgische decompressie bij patiënten met ruimte-innemende herseninfarcten betreffen relatief kleine groepen patiënten, met in het algemeen gunstige resultaten. In twee grotere prospectieve onderzoeken was de sterfte bij conservatief behandelde patiënten ongeveer 78% en bij patiënten die geopereerd waren respectievelijk 34 en 16%. Gesuggereerd werd dat de kans op ernstige neurologische restverschijnselen niet toenam en dat de kans op een goed herstel beter was naarmate de operatie eerder plaatsvond. Deze twee prospectieve onderzoeken suggereren een groot gunstig effect van chirurgische behandeling. De onderzoeken kenden echter zoveel methodologische tekortkomingen dat de resultaten niet direct geëxtrapoleerd kunnen worden naar de praktijk. Ook is onduidelijk hoe het functionele herstel van de overlevende patiënten is. In dit proefschrift wordt onderzoek beschreven naar het effect van chirurgische decompressie bij patiënten met een herseninfarct in het stroomgebied van de ACM die neurologische achteruit gaan als gevolg van hersenoedeem. Deel 1 bestaat uit dierexperimenteel onderzoek en deel 2 uit de voorbereidingen en de eerste resultaten van een lopend multi-centrisch gerandomiseerd klinisch onderzoek naar het effect van chirurgische decompressie op het functionele herstel van patiënten met een ACM infarct die achteruit gaan als gevolg van oedeem: de Hemicraniectomy After MCA infarction with Life-threatening Edema Trial (HAMLET). In hoofdstuk 2 wordt samengevat welke behandelingsmogelijkheden bestaan voor patiënten met een ruimte-innemend herseninfarct. Er zijn diverse behandelingen beschreven om oedeemvorming en intracraniële drukverhoging tegen te gaan. Deze bestaan onder meer uit toediening van mannitol, glycerol, corticosteroïden of furosemide, hyperventilatie en sedatie met barbituraten. Van geen van deze behandelingen is in klinische trials een gunstig effect aangetoond. Er wordt door sommige onderzoekers zelfs gesuggereerd dat deze weinig effectief of schadelijk zijn. 176
Er bestaat geen bewezen effectieve behandeling voor patiënten met een ACM infarct die neurologisch verslechteren als gevolg van hersenoedeem. In hoofdstuk 3 wordt een rattenmodel beschreven van het ruimte-innemend herseninfarct. De infarcten zijn geïnduceerd door intraluminale occlusie van de ACM bij Fisher ratten. Het beloop van de weefselschade en de doorbloeding zijn bestudeerd met behulp van Magnetic Resonance Imaging (MRI). Na 24 uur was de zwelling maximaal en was de doorbloeding van nog niet geïnfarceerd hersenweefsel rond het infarct het sterkst verminderd. Dit suggereert dat het nog gezonde hersenweefsel rond het infarct is bedreigd en dat therapieën om dit weefsel te behouden in dit model binnen 24 uur na ontstaan van het infarct gestart moeten worden. De doorbloeding van de hersenen in het model is uitgebreid bestudeerd (hoofdstuk 4). Daarvoor is gebruik gemaakt van twee MRI technieken, namelijk de standaard techniek, waarbij contrastvloeistof wordt ingespoten (dynamic susceptibility contrast magnetic resonance imaging (DSC-MRI)), en een nieuwere techniek, zonder contrast vloeistof (flow-sensitive alternating inversion recovery (FAIR)). De doorbloeding met FAIR kwam grotendeels overeen met die volgens DSC-MRI, behalve in gebieden waar de doorbloeding ernstig was afgenomen; hierin werd met FAIR een lagere doorbloeding gemeten. Gebieden met een afgenomen doorbloeding werden niet alleen gevonden in het infarct zelf, maar ook in hersenweefsel om het infarct heen. Voor dit hersenweefsel bestaat het gevaar van secundaire beschadiging, die voorkomen zou kunnen worden door de juiste behandeling. In het hierboven beschreven model verbeterde de doorbloeding van hersenweefsel rond het infarct na chirurgische decompressie (hoofdstuk 5). Dit betekent dat deze behandeling secundaire schade zou kunnen voorkomen. Er was ook een verbetering van de Apparent Diffusion Coefficient in het infarct zelf, die een maat is voor beschadiging van hersenweefsel. Bij microscopisch onderzoek bleek deze verbetering echter niet te berusten op daadwerkelijk herstel, maar waarschijnlijk op een toename van oedeem. De schade in de herseninfarcten zelf, met de bijbehorende ernstige neurologische uitval, werd door chirurgische decompressie dus niet verbeterd. De resultaten van een meta-analyse van in de literatuur beschreven voorspellers van levensbedreigend hersenoedeem bij patiënten met ACM infarcten zijn beschreven in hoofdstuk 6. Infarctgrootte blijkt de belangrijkste determinant te zijn. Helaas werd er geen klinische of radiologische variabele gevonden die levensbedreigend oedeem voorspelt in een vroeg stadium, voordat patiënten daadwerkelijk achteruit gaan. In hoofstuk 7 is een nieuwe methode beschreven om één van twee behandelingen toe te wijzen in klinische trials. De methode is gebaseerd op minimisatie, waarbij de behandeling wordt toegewezen louter op grond van de toewijzingen bij eerdere patiënten, om ongelijkheid tussen de behandelingsgroepen zoveel mogelijk te 177
beperken. Bij de nieuwe methode wordt een kanselement toegevoegd aan de toewijzingsbeslissing op grond van minimisatie. De grootte van deze kans hangt af van de ongelijkheid tussen de behandelingsgroepen. Met simulatietrials is aangetoond dat met deze nieuwe methode selectiebias kleiner is dan bij minimisatie en de ongelijkheid tussen de behandelingsgroepen kleiner dan bij pure randomisatie. Minder ongelijkheid tussen de behandelingsgroepen zonder grote toename van selectie bias kan in trials met weinig te includeren patiënten van belang kan zijn. In Hoofdstuk 8 staat het onderzoeksprotocol van HAMLET. HAMLET is een open gerandomiseerde klinische trial, waarin bij 112 patiënten met een ruimte-innemend supratentorieel herseninfarct het herstel na chirurgische decompressie vergeleken wordt met dat na conservatieve behandeling. Patiënten tot en met 60 jaar met een ruimte-innemend infarct in het stroomgebied van de ACM kunnen binnen 96 h na het ontstaan van de symptomen worden geïncludeerd, als de behandelend neuroloog de indruk heeft dat er achteruitgang bestaat op basis van oedeemvorming. Bij deze patiënten moeten ernstige neurologische uitval, geleidelijke achteruitgang van het bewustzijn en ruimte-innemend oedeem op de CT- of MRI-scan van de hersenen bestaan. De primaire uitkomstmaat is het functionele herstel na 1 jaar volgens de gemodificeerde Rankin Schaal (mrs). Daarnaast zal onder meer de kwaliteit van leven onderzocht worden. De eerste patiënt werd geïncludeerd in september 2002 en 1 januari 2007 waren 58 patiënten geïncludeerd. De vraag om toestemming voor deelname aan HAMLET wordt gesteld aan wettelijke vertegenwoordigers van patiënten, omdat de patiënten zelf door een gedaald bewustzijn niet wilsbekwaam zijn. De vraag om toestemming zou onacceptabel gevonden kunnen worden door wettelijke vertegenwoordigers, gezien de levensbedreigende toestand en het vermoede grote effect van chirurgische decompressie op de kans van overleven. Wettelijke vertegenwoordigers die toestemming gaven voor deelname aan HAMLET van een familielid werden geïnterviewd, met als doel te onderzoeken hoe de vraag om toestemming beleefd was en hoeveel informatie onthouden was (hoofdstuk 9). De meeste wettelijke vertegenwoordigers vonden de vraag om toestemming acceptabel. Er was na een jaar meer onderzoeksinformatie onthouden door wettelijke vertegenwoordigers die toestemming gaven voor HAMLET dan door wettelijke vertegenwoordigers die toestemming gaven voor een trial waarin een minder invasieve behandeling werd onderzocht, namelijk het Paracetamol (Acetaminophen) In Stroke (PAIS) onderzoek. In hoofdstuk 10 staan de resultaten van neuropsychologisch onderzoek van 10 patiënten met een ruimte-innemend ACM infarct een jaar na chirurgische decompressie. Naast de ernstige focale cognitieve uitvalsverschijnselen, die verwacht waren op grond van de plaats en de grootte van het herseninfarct, werd bij 8 van de 10 patiënten globaal cognitief verval vastgesteld. Bij patiënten met een infarct in de dominante hemisfeer was de taalfunctie zo slecht dat communicatie vrijwel niet mogelijk was. Patiënten met 178
een infarct in de dominante hemisfeer deden het bij neuropsychologisch onderzoek slechter dan patiënten met een infarct in de niet-dominante hemisfeer, ondanks gelijke uitkomst scores volgens de mrs. Voordat chirurgische decompressie wordt ingevoerd als standaard behandeling bij patiënten met een ruimte-innemend herseninfarct, moeten de resultaten van neuropsychologisch onderzoek van HAMLET worden afgewacht. Om het effect van vroege chirurgische decompressie (binnen 48 uur na ontstaan van het herseninfarct) bij patiënten met een ruimte-innemend herseninfarct eerder te kunnen beoordelen dan op basis van kleine individuele trials mogelijk zou zijn werden data van drie lopende gerandomiseerde Europese onderzoeken samengevoegd. De resultaten van de analyse van deze data staan in hoofdstuk 11. Er werden 93 patiënten geïncludeerd. Na chirurgische decompressie hadden meer patiënten een mrs 4 (75% vs 24%; gepoolde absolute risico reductie (ARR) [95% betrouwbaarheids interval (95%CI)]: 51% [34-69]), een mrs 3 (43% vs 21%; ARR: 23% [5-41]) en overleefden meer patiënten (78% vs 29%; ARR: 50% [33-67]) dan na conservatieve behandeling. Dit betekent numbers needed to treat van 2 voor overleven met een mrs 4, 4 voor overleven met een mrs 3 en 2 voor overleven ongeacht de uitkomst. Dat houdt in dat chirurgische decompressie de mortaliteit reduceert met 50%, met een mrs 3 bij 55% van de overlevenden. Het effect van chirurgische decompressie was consistent tussen de drie onderzoeken. De eindconclusies van het onderzoek worden bediscussieerd in hoofdstuk 12. De beslissing om chirurgische decompressie te verrichten moet hoge mate individueel genomen worden. Toch zijn gerandomiseerde onderzoeken van belang. De informatie uit het onderzoek over de kans op herstel zal voor iedere patiënt in het licht van persoonlijke ideeën over kwaliteit van leven beoordeeld moeten worden. Voortijdige onderbreking van trials moet voorkomen worden, mede omdat subgroepanalyses gewenst zijn, om te bepalen of bijvoorbeeld leeftijd, afasie, tijdstip van operatie en infarcering van andere stroomgebieden naast dat van de ACM van belang zijn voor het functionele herstel. Toekomstig onderzoek moet zich richten op prognostische factoren, om erachter te komen welke patiënten met een ACM infarct het risico lopen op levensbedreigend oedeem en welke patiënten het meest gebaat zijn bij chirurgische decompressie. 179