Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Postbus 20350 2500 EJ DEN HAAG

> Retouradres Postbus 320, 1110 AH Diemen Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Postbus 20350 2500 EJ DEN HAAG 0530.2014026027 Datum 27 maart 2014 Betreft GVS-rapport 14/06: herpes zoster vaccin (Zostavax ) Uw kenmerk Farma-3171711 College voor zorgverzekeringen Pakket Eekholt 4 1112 XH Diemen Postbus 320 1110 AH Diemen www.cvz.nl info@cvz.nl T +31 (0)20 797 89 59 Contactpersoon M. van der Graaff T +31 (0)20 797 88 92 Onze referentie 2014026027 Geachte mevrouw Schippers, In de brief van 14 oktober 2013 heeft u het College voor zorgverzekeringen (CVZ) verzocht om een inhoudelijke toetsing uit te voeren met betrekking tot herpes zoster vaccin (Zostavax ). De Wetenschappelijke Adviesraad (WAR) heeft de wetenschappelijke toetsing van deze aanvraag uitgevoerd. De overwegingen hierbij treft u aan in de rapporten die als bijlage zijn toegevoegd. Product Zostavax is bedoeld voor de preventie van herpes zoster (HZ), ook wel gordelroos genaamd. Dit is een reactivatie op latere leeftijd van het varicella zoster virus, dat waterpokken veroorzaakt. Een aanzienlijk percentage van de personen die HZ krijgen, krijgt post-herpetische neuralgie (PHN). PHN kan maanden aanhouden en erg pijnlijk zijn. Het product bestaat uit een poeder dat voorafgaand aan subcutane injectie opgelost moet worden tot een volume van 0,65 ml. Het vaccin is gebaseerd op levend verzwakt virus. Het product is geregistreerd voor toepassing bij volwassenen boven 50 jaar. De aanvrager heeft evenwel een vergoedingsaanvraag ingediend voor de populatie vanaf 70 jaar. Therapeutische waarde Voor de preventie van HZ en PHN is de werkzaamheid van het vaccin aangetoond. De kans op het ontwikkelen van ernstige bijwerkingen is niet significant verschillend tussen mensen die gevaccineerd zijn met het herpes zoster vaccin in vergelijking met placebo. Dit vaccin beïnvloedt de kwaliteit van leven van iemand die HZ heeft ontwikkeld niet. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van het herpes zoster vaccin op de pijn ten gevolge van HZ bij mensen van 70 jaar. Bij de preventie HZ en PHN bij immunocompetente volwassenen van 70 jaar of ouder heeft het HZ vaccin een therapeutische meerwaarde ten opzichte van placebo. Kosteneffectiviteit De aanvrager rapporteert incrementele kosteneffectiviteitsratio s (ICERs) van 37.816,- /QALY, 4.494,- per voorkomen HZ casus en 16.243,- per voorkomen PHN casus. Pagina 1 van 2

De aanvrager claimt dat vaccinatie met Zostavax een kosteneffectieve interventie is voor de preventie van HZ en PHN bij ouderen van 70 jaar en ouder. Dit is echter afhankelijk van het afkappunt dat de minister zal hanteren. Ligt deze grens bijvoorbeeld op 40.000,-, dan is de kans, dat de interventie kosteneffectief is, ongeveer 50%. Gebruikt u evenwel de grens die de Gezondheidsraad hanteert bij vaccinaties in het Rijksvaccinatieprogramma, dan is die kans 0%. De schattingen veranderen bovendien aanzienlijk bij veranderingen in aannames. Gevoeligheidsanalyses laten zien dat wanneer de gevolgen van pijn op de kwaliteit van leven minder groot worden verondersteld, de ICER uitkomt op ongeveer 68.000. Als PHN vaker voorkomt en langer duurt dan de in het dossier gebruikte schatting, gaat de ICER omlaag naar een bedrag in de orde van 8.000,-. De WAR doet geen normatieve uitspraak over de uitkomst maar concludeert wel dat de kosteneffectiviteitsanalyse van Zostavax voor de preventie van HZ en PHN van voldoende methodologische kwaliteit is. College voor zorgverzekeringen Pakket Datum 25 maart 2014 Onze referentie 2014026027 Budgettaire gevolgen Rekening houdend met éénmalige vaccinatie bij de subpopulatie ouderen van 70 jaar en ouder en een jaarlijkse vaccinatiegraad van 3,5% over 3 jaar, zal opname op lijst 1B van het GVS van Zostavax voor preventie van HZ en PHN gepaard gaan met meerkosten ten laste van het farmaciebudget van ongeveer 6,8 miljoen. Er bestaat echter onzekerheid over de daadwerkelijk te verwachten vaccinatiegraad. Als jaarlijks alle personen die op dat moment 70 jaar zijn, gevaccineerd worden, kunnen de meerkosten oplopen tot 15 miljoen per jaar. Plaatsing in het GVS Zostavax is niet onderling vervangbaar met enig in het GVS opgenomen geneesmiddel. Er is namelijk geen enkel product tegen het ontstaan van HZ beschikbaar. Dit houdt in dat bij een besluit tot opname in het GVS, Zostavax op bijlage 1B moet worden geplaatst. CVZ adviseert dan ook, als u tot GVS-plaatsing over wilt gaan, een 1B positie toe te kennen. Gegeven het verschil tussen de geregistreerde en de aangevraagde populatie raadt CVZ aan om een Bijlage 2 voorwaarde te formuleren, waarin de aanspraak wordt beperkt tot verzekerden vanaf 70 jaar. Afwegingen van CVZ De omstandigheid dat Zostavax bestemd is voor personen zonder directe zorgvraag, gecombineerd met het feit dat op voorhand niet kan worden voorspeld wie HZ zal krijgen, zou een argument kunnen zijn om de beschikbaarheid van het product anders te regelen dan via de Zorgverzekeringswet. Bovendien is momenteel een herinrichting van de vaccinatiezorg gaande, mede op basis van een rapport van de Gezondheidsraad dat eind 2013 is verschenen. Hoogachtend, dr. A. Boer Lid Raad van Bestuur Pagina 2 van 2

GVS-rapport 14/06 Herpes zoster vaccin (Zostavax ) Datum 25 maart 2014 Status Definitief

DEFINITIEF GVS-rapport herpes zoster vaccin (Zostavax ) Colofon Volgnummer 2013137585 Contactpersoon Afdeling Uitgebracht aan M. van der Graaff +31 (0)20 797 88 92 Pakket de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Bijlagen 3 Auteurs P.K. Cheung N.M. Dragt Pagina 1

DEFINITIEF GVS-rapport herpes zoster vaccin (Zostavax ) Inhoud Colofon 1 1. Inleiding 5 1.1 Voorstel fabrikant 5 2. Beoordeling 7 2.1 Beoordeling criteria onderlinge vervangbaarheid 7 2.2 Conclusie onderlinge vervangbaarheid 7 3 Therapeutische waardebepaling 9 3.1 Beoordeling therapeutische waarde 9 3.2 Conclusie therapeutische waarde 9 4 Beoordeling kosteneffectiviteit 11 4.1 Beoordeling kosteneffectiviteit 11 4.2 Conclusie beoordeling kosteneffectiviteit 11 5 Kostenconsequentieraming 13 5.1 Beoordeling en conclusie kostenconsequentieraming 13 6 Conclusie 15 Pagina 3

DEFINITIEF GVS-rapport herpes zoster vaccin (Zostavax ) 1. Inleiding In de brief van 14 oktober 2013 verzoekt de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport het College voor zorgverzekeringen een inhoudelijke toetsing uit te voeren over het herpes zoster vaccin (Zostavax ). 1.1 Voorstel fabrikant Opname op bijlage 1B van de Regeling zorgverzekering voor de subpopulatie van mensen van 70 jaar of ouder. Pagina 5

DEFINITIEF GVS-rapport herpes zoster vaccin (Zostavax ) Pagina 6

DEFINITIEF GVS-rapport herpes zoster vaccin (Zostavax ) 2. Beoordeling Samenstelling Zostavax. Een levend, verzwakt vaccin met het varicella zoster virus. Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie. Een enkelvoudige dosis (0,65 ml subcutaan) bevat niet minder dan 19.400 plaquevormende eenheden van het varicella zoster virus (Oka/Merck-stam). Geregistreerde indicatie Zostavax is geïndiceerd voor de preventie van herpes zoster (gordelroos) en postherpetische neuralgie (PHN) door herpes zoster. Zostavax is geïndiceerd voor vaccinatie bij personen van 50 jaar of ouder. Om de plaats van een geneesmiddel in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS) te kunnen vaststellen, wordt eerst beoordeeld of het onderling vervangbaar is met reeds in het GVS opgenomen geneesmiddelen. Vervolgens wordt beoordeeld wat de therapeutische waarde van dat middel is ten opzichte van de standaard- of de gebruikelijke behandeling. Op dit moment is er geen geneesmiddel in het GVS opgenomen voor de indicatie preventie van herpes zoster en postherpetische neuralgie door herpes zoster. 2.1 Beoordeling criteria onderlinge vervangbaarheid Gelijksoortig indicatiegebied Niet van toepassing. Gelijke toedieningsweg Niet van toepassing. Bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie Niet van toepassing. Klinische relevante verschillen in eigenschappen Niet van toepassing. 2.2 Conclusie onderlinge vervangbaarheid Zostavax is niet onderling vervangbaar met enig in het GVS opgenomen geneesmiddel. Dit houdt in dat bij een besluit tot opname in het GVS, Zostavax op bijlage 1B moet worden geplaatst. Plaatsing vereist een bepaling van de therapeutische waarde, een kostenconsequentieraming en een kosteneffectiviteitsanalyse. Pagina 7

DEFINITIEF GVS-rapport herpes zoster vaccin (Zostavax ) 3 Therapeutische waardebepaling 3.1 Beoordeling therapeutische waarde Bij de beoordeling van de therapeutische waarde van Zostavax bij volwassenen van 70 jaar of ouder wordt dit middel vergeleken met placebo. Voor details wordt verwezen naar het farmacotherapeutisch rapport van Zostavax (bijlage 1). 3.2 Conclusie therapeutische waarde Bij de preventie van herpes zoster (gordelroos) en postherpetische neuralgie bij immunocompetente volwassenen van 70 jaar of ouder heeft het herpes zoster vaccin een therapeutische meerwaarde ten opzichte van placebo. Voor de preventie van HZ en PHN is de werkzaamheid van het vaccin aangetoond. De kans op het ontwikkelen van ernstige bijwerking is niet significant verschillend tussen mensen die gevaccineerd zijn met het herpes zoster vaccin in vergelijking met placebo. Dit vaccin beïnvloedt de kwaliteit van leven van iemand die HZ heeft ontwikkeld niet. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van het herpes zoster vaccin op de pijn ten gevolge van HZ bij mensen van 70 jaar. Pagina 9

DEFINITIEF GVS-rapport herpes zoster vaccin (Zostavax ) 4 Beoordeling kosteneffectiviteit 4.1 Beoordeling kosteneffectiviteit De aanvrager rapporteert incrementele kosteneffectiviteitsratios (ICERs) van 37.816/ QALY, 4.494 per voorkomen herpes zoster (HZ) casus en 16.243 per voorkomen postherpetische neuralgie (PHN) casus (bijlage 2). De uitkomsten van het simulatiemodel blijken vooral gevoelig voor aangenomen waardes van incidentie en duur van PHN, en utiliteitswaarden, met name van ernstige pijn bij PHN. Indien wordt aangenomen dat PHN vaker voorkomt, en vaccinatie met Zostavax zou leiden tot meer preventie van PHN casussen, daalt de ICER tot 6.888/QALY. Indien pijn als minder zwaar wordt aangemerkt in de meest ernstige categorie van PHN, stijgt de ICER tot 68.634 per QALY. De ICER varieert sterk voor de verschillende leeftijdscategorieën: 80.667/ QALY voor de populatie van 80 jaar en ouder, en 26.844/ QALY voor de populatie 70-79 jaar. Eveneens blijken kosten voor toediening van het vaccin en de vaccinprijs zelf van invloed op de hoogte van de ICER. Indien een grens van 40.000 /QALY zou worden aangehouden, dan is de kans dat het product kosteneffectief is ongeveer 50%. De kans dat vaccinatie met Zostavax kosteneffectief is indien de grens van 20.000/QALY wordt aangehouden zoals de Gezondheidsraad hanteert bij vaccinaties in het Rijksvaccinatieprogramma, is 0%. 4.2 Conclusie beoordeling kosteneffectiviteit De WAR concludeert dat de kosteneffectiviteitsanalyse van Zostavax ter preventie van HZ en PHN bij volwassen van 70 jaar en ouder bij de behandeling van indicatie van voldoende methodologische kwaliteit is. Pagina 11

DEFINITIEF GVS-rapport herpes zoster vaccin (Zostavax ) 5 Kostenconsequentieraming 5.1 Beoordeling en conclusie kostenconsequentieraming Rekening houdend met éénmalige vaccinatie bij de subpopulatie ouderen van 70 jaar en ouder en een jaarlijkse vaccinatiegraad van 3,5% over 3 jaar, of het scenario dat jaarlijks alle 70-jarigen gevaccineerd worden, zal opname op lijst 1B van het GVS van Zostavax voor preventie van HZ en PHN gepaard gaan met meerkosten ten laste van het farmaciebudget van ongeveer 6,8 tot 15 miljoen (bijlage 3). Bij een maximaal scenario waarin uit wordt gegaan dat jaarlijks 10-15% van de geïndiceerde populatie gevaccineerd wordt, kunnen meerkosten ten laste van het farmaciebudget oplopen tot 20-30 miljoen per jaar. Met deze aanpak zou na ongeveer 10 jaar de gehele populatie van 70 jaar en ouder gevaccineerd kunnen zijn. Na deze periode zouden alleen personen die de leeftijd van 70 jaar bereiken in aanmerking komen voor vaccinatie. Vanaf dat moment geldt het scenario dat jaarlijks alle 70-jarigen gevaccineerd worden als maximaal scenario ( 15 miljoen per jaar). Onzekerheid bestaat met name over de schatting van het aantal personen per jaar dat daadwerkelijk gevaccineerd zal gaan worden. Pagina 13

6 Conclusie Zostavax kan worden opgenomen op bijlage 1B van de Regeling zorgverzekeringen. Pagina 15

Farmacotherapeutisch rapport herpes zoster vaccin (Zostavax ) bij de preventie van herpes zoster en postherpetische neuralgie. De Wetenschappelijke Adviesraad (WAR) van het CVZ heeft een farmacotherapeutisch rapport vastgesteld voor het geneesmiddel herpes zoster vaccin (Zostavax ). Voor de bepaling van de therapeutische waarde van dit middel is uitgegaan van de claim van de registratiehouder, deze is beperkt tot volwassenen van 70 jaar of ouder. Hierbij is een vergelijking gemaakt met placebo. De WAR tot onderstaande conclusies gekomen: Bij de preventie van herpes zoster (HZ) en postherpetische neuralgie (PHN) heeft Zostavax een therapeutische meerwaarde ten opzichte van placebo bij immunocompetente volwassenen van 70 jaar of ouder. Zostavax (levend, verzwakt vaccin met het varicella-zoster-virus), poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie. Geregistreerde indicatie. Voor de preventie van herpes zoster (HZ, gordelroos) en postherpetische neuralgie (PHN) door herpes zoster bij personen van 50 jaar of ouder. Dosering. Een enkelvoudige dosis (0,65 ml) subcutaan injecteren, bij voorkeur in het gebied van de deltaspier. Een dosis van 0,65 ml bevat niet minder dan 19.400 plaquevormende eenheden van het varicella-zostervirus (Oka/Merck-stam). Werkingsmechanisme. HZ wordt veroorzaakt door een reactivering van het varicella zoster virus (VZV). De primaire infectie van VZV manifesteert zich als waterpokken. Na herstel blijft het virus latent aanwezig in de sensorische ganglia. Bij veroudering neemt de (virusspecifieke) immuniteit af waardoor het virus weer actief kan worden. Het herpes zoster vaccin versterkt de VZV-specifieke immuniteit en onderdrukt hiermee reactivering van het virus. Door het uitblijven van HZ kan PHN, een ziekte ten gevolge van HZ, ook niet meer optreden. Bijzonderheden. 1. Het gaat om preventie van gordelroos bij alle volwassenen vanaf 50 jaar. Er ligt in principe geen zorgvraag van de te vaccineren persoon ten grondslag aan de interventie. 2. De initiële registratie van Zostavax betrof een formulering die bewaard en getransporteerd moet worden onder nul graad. Met deze formulering van Zostavax zijn de meeste klinische studies verricht. De huidige geregistreerde presentatievorm van Zostavax betreft een koelkast stabiele formulering (bewaren en transporteren bij 2-8 o C). De werkzaamheid van deze gekoelde formulering is aangetoond via een bridging study, waarbij de VZV antilichamen respons van beide formuleringen met elkaar zijn vergeleken. Zaaknummer: 2012144041 Definitief- Pagina 1 van 15 Volgnummer: 2013111447-v5

Samenvatting therapeutische waarde Gunstige effecten. Vaccinatie van immunocompetente individuen van 70 jaar of ouder met het herpes zoster vaccin leidt tot een verminderde kans op het ontwikkelen van HZ en de mogelijk hierop volgende PHN. De gunstige effecten van dit vaccin hangen samen met het vermogen van een individu om een immuun respons te ontwikkelen op de vaccinatie. Veroudering of een immuun gecompromitteerde status kunnen leiden tot een verminderde immuun respons. Vaccinwerkzaamheid voor de preventie van beide aandoeningen is overall 38% respectievelijk 47% in vergelijking met placebo, met betere resultaten in de jongere cohorten en slechter in de oudere. Er zijn geen gegevens gepubliceerd over het effect van het herpes zoster vaccin op de pijn ten gevolge van HZ bij mensen van 70 jaar of ouder. Het herpes zoster vaccin beïnvloedt de kwaliteit van leven van iemand die HZ heeft ontwikkeld niet. Hoewel onderzoek gaande is, zijn er geen klinische studies gepubliceerd over de effecten van dit middel bij mensen met een verstoorde afweer. Ongunstige effecten. De meest gerapporteerde bijwerkingen van het herpes zoster vaccin zijn lokale reacties op de injectieplaats. In vergelijking met placebo komen deze, over het algemeen milde reacties, vaker voor na toediening van het vaccin. Bij 1,66% van de mensen die het vaccin hebben ontvangen is een of meer ernstige bijwerkingen gezien. Dit percentage is niet significant verschillend ten opzichte van de controle groep (1,78%). Ervaring. Herpes zoster vaccin is sinds 2006 geregistreerd in Europa. Er is voldoende ervaring met dit middel bij volwassenen van 70 jaar of ouder. Toepasbaarheid. Herpes zoster vaccin is o.a. gecontra-indiceerd bij mensen met een verminderde immunologische respons door ziekte of behandeling die het immuunsysteem remt. Dit vaccin mag niet gelijktijdig worden toegediend worden met het 23-valent polysaccharide pneumokokkenvaccin omdat dit leidt tot een verminderde immunogeniciteit van het herpes zoster vaccin. Gelijktijdig toedienen van geïnactiveerd influenzavaccin is wel mogelijk mits beide injecties apart en op verschillende plaatsen op het lichaam worden toegediend. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdig toedienen van andere vaccinaties zoals reizigersvaccinaties. Gebruiksgemak. Herpes zoster vaccin wordt eenmalig subcutaan geïnjecteerd. Het is niet bekend of een boosterinjectie nodig is en zo ja wanneer. Eindconclusie therapeutische waarde. Bij de preventie van herpes zoster (gordelroos) en postherpetische neuralgie bij immunocompetente volwassenen van 70 jaar of ouder heeft het herpes zoster vaccin een therapeutische meerwaarde ten opzichte van placebo. Voor de preventie van HZ en PHN is de werkzaamheid van het vaccin aangetoond. De kans op het ontwikkelen van ernstige bijwerking is niet significant verschillend tussen mensen die gevaccineerd zijn met het herpes zoster vaccin in vergelijking met placebo. Dit vaccin beïnvloedt de kwaliteit van leven van iemand die HZ heeft ontwikkeld niet. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van het herpes zoster vaccin op de pijn ten gevolge van HZ bij mensen van 70 jaar. Zaaknummer: 2012144041 Definitief- Pagina 2 van 15 Volgnummer: 2013111447-v5

1. Aandoening Ontstaanswijze. 1 2 3 4 Een infectie met het varicella zoster virus (VZV) kan leiden tot verschillende aandoeningen. De primaire infectie van VZV manifesteert zich klinisch als waterpokken (ook wel varicella genoemd). De meeste mensen krijgen waterpokken als kind, meer dan 93% van in Nederland opgegroeide kinderen heeft op de leeftijd van 5 jaar waterpokken doorgemaakt. Na genezing van de waterpokken blijft het virus latent aanwezig in de sensorische ganglia van het zenuwstelsel. De cellulair gemedieerde immuniteit (CMI) onderdrukt het virus en houdt het onder controle. Bij verminderde afweer (ouderdom, immunosuppressie door ziekte of door interventie) kan reactivatie van het virus optreden. Het virus vermeerdert zich en verspreidt zich via de zenuwbanen naar de huid. Daar veroorzaakt het de typische vesiculaire uitslag in een dermatoom. Een dermatoom wordt gedefinieerd als een huidgebied dat hoofdzakelijk door één ruggenmergszenuw wordt geïnnerveerd. Door beschadiging van deze zenuw kan pijn optreden. Symptomen Herpes zoster (HZ, gordelroos) wordt gekenmerkt door unilaterale en segmentaal gegroepeerde blaasjes op een erythemateuze bodem. De huidlaesies zijn beperkt tot een of enkele naast elkaar gelegen dermatomen en kunnen gepaard gaan met hevige, brandende of schietende pijnen, paresthesieën of hyperesthesieën in de betreffende segmenten. De pijn waarmee HZ gepaard gaat, kan tijdens drie verschillende periodes optreden: prodromale pijn (voorafgaande aan de huidlesies), acute pijn of neuritis (tijdens de periode van huidlesies) en chronische pijn (postherpetische neuralgie; PHN). PHN wordt gekenmerkt door pijn, hyperesthesie en allodynie in het betreffende dermatoom die ten minste enkele (3-4) maanden na het ontstaan van de huidafwijkingen nog aanwezig is. 4 Het risico op het ontwikkelen van PHN neemt toe met de leeftijd. 5 Naast pijn kunnen koorts, algehele malaise en pijnlijke regionale lymfeklierzwellingen optreden. De ernst van de klachten, en vooral van de pijn, neemt toe met leeftijd. Andere complicaties bij HZ komen voor in het hoofd-halsgebied. Bij aantasting van de ramus ophtalmicus van de nervus trigeminus bestaat er een grote kans op complicaties aan het oog. Ophtalmische zoster is een ernstige vorm van HZ. Het vóórkomen van deze aandoening is niet gerelateerd aan leeftijd of de ernst van de huiduitslag. 6 Prevalentie/incidentie De seropositiviteit voor VZV neemt toe met de leeftijd van het kind. In Nederland varieert dit van 18,4% (0 en 1 jarigen) tot 48,9%, 59%, 75,5% tot 93% voor respectievelijk 2-, 3-, 4- en 5-jarige kinderen. Voor oudere leeftijdsgroepen ligt de seropositiviteit tussen de 97,5 tot 100%. 7 Dit betekent dat vrijwel alle volwassenen in Nederland de kans lopen om HZ/gordelroos te ontwikkelen. Kinderen kunnen ook gordelroos krijgen, al is de kans hierop significant kleiner. De Tweede Nationale Studie 8 laat de volgende cijfers zien over de jaarlijkse incidentie en prevalentie van HZ (dataverzameling van 1 mei 2000 tot 30 april 2002) bij verschillende leeftijdscategorieën. Herpes zoster(icpc S70) Alle 45-64 jr. 65-74 jr. 75 jr. leeftijden N (abs) N/1000 M V M V M V M V incidentie 1115 3,0 2,4 3,5 2,9 5,8 4,8 5,7 7,3 8,4 prevalentie 1421 3,8 3,1 4,5 3,8 7,0 7,6 7,6 10,5 12,1 N (abs): het absoluut aantal nieuwe episode (incidentie) resp. patiënten (prevalentie) in de onderzoekspopulatie. M: man; V: vrouw. Behalve N (abs) zijn alle data per 1000 personen per jaar. Ernst 4 9 De huiduitslag bij gordelroos wordt het meest frequent gezien op de romp (50% van de gevallen), de armen (20%) en in het gezicht (15%). Voordat de uitslag zichtbaar wordt, kan de pijn al optreden. Ook kunnen algemene ziekteverschijnselen met hoofdpijn en koorts Zaaknummer: 2012144041 Definitief- Pagina 3 van 15 Volgnummer: 2013111447-v5

optreden. Deze symptomen worden minder wanneer de uitslag geleidelijk en verdwijnt. Bij verder gezonde kinderen duurt dat 2-3 weken en bij ouderen 3-4 weken. Bij oudere patiënten komt gordelroos vaker in het gezicht voor. Er kan dan sprake zijn van een ophtalmische zoster. Verder kan bij gestoorde cellulaire immuniteit virusdisseminatie optreden, met als gevolg ernstig ziek zijn en dit kan zelfs tot sterfte leiden. In zeldzame gevallen kan het centrale zenuwstelsel bij de aandoening zijn betrokken, in dat geval kunnen meningo-encefalitis of een motorische parese als complicatie ontstaan. Mortaliteit Het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS) geeft jaarlijks cijfers over de primaire doodsoorzaken van overleden inwoners van Nederland. 10 Volgens het CBS waren in het jaar 2012 eenentwintig mensen overleden ten gevolge van herpes zoster (B02). De overledenen zijn allen ouder dan 60 jaar en drie kwart ervan (16 van de 21) is zelfs ouder dan 80 jaar. De mortaliteitsdata per leeftijdscategorie wordt in het onderstaande tabel weergegeven: Leeftijd (jaar) totaal 60-65 65-70 70-75 75-80 80-85 85-90 90-95 90 Aantal doden t.g.v. HZ in 2012 21 1-3 1 3 8 1 4 Behandeling Voor de preventie van HZ (deze beoordeling) zijn er geen andere middelen beschikbaar dan Zostavax. Voor de behandeling van (de symptomen van) HZ/PHN zijn er wel geneesmiddelen beschikbaar. Het NHG adviseert in zijn farmacotherapeutische richtlijnen over herpes zoster 4 en over pijnbestrijding 11 o.a. het gebruiken van een antiviraal middel (aciclovir, famciclovir en valciclovir) binnen 48 to 72 uur na uitbreken van de eruptie. Voor de behandeling van neuropathische pijn zijn de farmacotherapeutische behandelingsmogelijkheden: - Antidepressiva (onder andere amitriptyline, nortriptyline, SSRI s, duloxetine). - Anti-epileptica (onder andere carbamazepine, fenytoïne, gabapentine, pregabaline). - Overige middelen (onder andere opioïden, capsicumcrème). Behandeling kan effectief zijn indien wordt gestart binnen 72 uur na het ontstaan van de huideruptie. In een aantal gevallen wordt de therapie gestart na die 72 uur omdat de patiënt te laat is met het consulteren van een arts of omdat de vaak ongewone symptomen de diagnose hebben bemoeilijkt. De behandeling van patiënten met PHN is lastig. De orale antivirale middelen zouden de duur en ernst van de pijn kunnen verminderen, maar voorkomt het ontstaan van PHN niet. Volgens de studie van Opstelten et al over de Nederlandse huisartsenpraktijk krijgt slechts een kleine groep van HZ patiënten een antivirale behandeling voorgeschreven (22,5%). 12 2. Beoordelingsmethode 2a Keuze van de behandeling waarmee wordt vergeleken Er zijn geen andere geneesmiddelen op de markt die bestemd zijn voor de preventie van HZ/PHN. Zostavax wordt daarom vergeleken met placebo. 2b. Relevante uitkomstmaten Voor de preventie van herpes zoster (HZ, gordelroos) en postherpetische neuralgie (PHN) is een verlaging van de incidenties de belangrijkste uitkomstmaat. Daarnaast zijn de intensiteit c.q. duur van de pijn alsook de ziekte gerelateerde kwaliteit van leven (HR-QoL) relevante uitkomstmaten. 2c Verantwoording literatuuronderzoek Bij de beoordeling werd gebruik gemaakt van de 1B-tekst van het registratiedossier, de EPAR en van onderzoeken die gepubliceerd zijn in peer reviewed tijdschriften. Een literatuuronderzoek werd uitgevoerd in de bestanden van Medline, Embase en Cochrane op 15 november 2013. De volgende MESH zoektermen werden gebruikt: herpes zoster neuralgia, postherpetic", "herpes zoster vaccine of Zostavax (all fields). Er werden geen relevante klinische trials gevonden die niet in het dossier aanwezig waren. Tabellen 1-3 geven weer welke van de gevonden studies en andere bronnen zijn gebruikt. Zaaknummer: 2012144041 Definitief- Pagina 4 van 15 Volgnummer: 2013111447-v5

Tabel 1. Klinische studies die zijn betrokken in de beoordeling. 1 e auteur onderzoeksopzet patiënten interventie followupduur en jaar van publicatie [ref] (level of evidence) [ITT/PP] aantal kenmerken en controle Oxman 2005 [ 13 ] (SPS) Simberkoff 2010 (SPS substudy) [ 14 ] Schmader 2010 [ 15 ] RCT, dubbelblind (A2) [mitt] 38546 Immuun competente volwassenen van 60 jaar Zostavax (19270) versus placebo (19276) Zie SPS 6616 Zie SPS Zostavax (3345) versus placebo (3271) Zie SPS 3,1 jaar 3,4 jaar belangrijkste uitkomstmaten 1 e : VE BOI Burden of Illness (BOI) door HZ* 2 e incidentie van PHN# Bijwerkingen ADL en QoL Kans op bias Ja, samengesteld eindpunt; 70 jaar is een subgroep; Pijnmedicatie van beide groepen is niet inzichtelijk beschreven. * VE BOI = Vaccine efficacy with respect to the burden of illness due to herpes zoster. VE BOI is een samengestelde uitkomstmaat gedefinieerd als het oppervlak onder de curve (AUC) van herpes zoster pijnscores over de tijd. De diagnose van HZ werd bevestigd door het aantonen van DNA via PCR. Pijn wordt gemeten aan de hand van de Zoster Brief Pain Inventory (ZBPI). De antwoorden op de vraag over de ergste pijn worden gebruikt om een HZ-severity-of-illness score te berekenen: dit is de AUC van de geplotte pijnscore als functie van de tijd gedurende de periode van 182 dagen na het begin van de huiduitslag (range 0-1813; geen HZ is score 0). De som van de HZ-severity-of-illness score van alle deelnemers binnen een onderzoeksgroep gedeeld door de groepsgrootte (n) is de HZ-burden-of-illnessscore. VE BOI is gedefinieerd als de relatieve reductie (1 minus the relatieve risico) in HZ-burden-ofillness-score in de vaccin groep in vergelijking met de placebo groep. # incidentie PHN is gedefinieerd als pijn (een score van 3 of meer op een schaal van 0 tot 10) die 90 dagen na het begin van de HZ-huiduitslag nog aanwezig is of verschijnt. ADL: algemene dagelijks leven, afgeleid uit ZBPI ADL Burden of Interference; een score van 300 is significant voor het dagelijkse leven. QoL: Quality of Life (kwaliteit van leven) als VAS (EuroQol visual analog scale) en de SF-12 (Medical Outcomes Study 12-item Short Form Survey). De ADL en QoL worden beide berekend op vergelijkbare wijze als de VE BOI. Tabel 2. Klinische studies die niet zijn betrokken in de beoordeling. 1 e auteur en jaar van reden van verwerpen publicatie [ref] Schmader 2012 [ 16 ] De onderzochte populatie (50-59 jaar) ligt buiten de scope van (ZEST) deze beoordeling (70 jaar of ouder). Tabel 3. Andere bronnen die zijn gebruikt in de beoordeling. titel [ref] uitgevende instantie SPC Zostavax [ 17 ] EMA, Londen. Laatste update d.d. 27-03-2013 EPAR s van Zostavax [ 18 19 20 ] EMA, Londen (2006, 2007, 2013) Package insert van Zostavax [ 21 ] FDA (data subgroep 80 jaar) Farmacotherapeutische richtlijn Herpes Zoster [ 4 ] Nederlands Huisartsen Genootschap, Utrecht Vaccination for preventing postherpetic neuralgia. Chen et al [ 22 ] The Cochrane Collaboration. 2011. Vaccines for preventing herpes zoster in older adults. Gagliardi The Cochrane Collaboration. 2012. et al [ 23 ] Zostavax for the prevention of herpes zoster and postherpetic EUnetHTA 2013 neuralgia. [ 24 ] Zaaknummer: 2012144041 Definitief- Pagina 5 van 15 Volgnummer: 2013111447-v5

3. Therapeutische waarde De therapeutische waarde van het herpes zoster vaccin (Zostavax ) is beoordeeld op de criteria gunstige effecten, ongunstige effecten, ervaring, toepasbaarheid en gebruiksgemak. 3a Gunstige effecten De primaire uitkomstaat (VE BOI; werkzaamheid van het vaccin in het veranderen van de ziektelast door herpes zoster) is een gecombineerde uitkomstmaat die samengesteld is uit meerdere componenten (incidentie van HZ, duur en ernst van de HZ pijn). Hierdoor is het onduidelijk waaraan eventuele verandering in deze maat kan worden toegeschreven. Om dat te verhelderen worden data van de onderliggende parameters, voor zover data beschikbaar, zoveel mogelijk separaat gepresenteerd. De secundaire uitkomstmaat (werkzaamheid van het vaccin in het voorkomen van postherpetische neuralgie, gedefinieerd als pijn 90 dagen na HZ huiduitslag) kan op twee manieren worden bezien 13 : de incidentie van PHN ten opzichte van de totale onderzoekspopulatie of de incidentie van PHN ten opzichte van mensen die HZ hebben ontwikkeld na de vaccinatie. Beide worden weergegeven. Evidentie. Tabel 4: Gunstige effecten van Zostavax na een eenmalig toediening bij volwassenen 70 jaar, in vergelijking met placebo. 13 18 21 24 Werkzaamheid op het voorkomen van herpes zoster (HZ) en postherpetisch neuralgie (PHN). Herpes Zoster: Leeftijd (jaar) Aantal mensen Aantal HZ gevallen Zostavax Incidentie ratio van HZ per 1000 persoonsjaren Aantal mensen Placebo Aantal HZ gevallen Incidentie ratio van HZ per 1000 persoonsjaren 70 8884 193 7,18 8891 308 11,50 Postherpetische neuralgie: Leeftijd (jaar) Aantal mensen Aantal PHN bij bevestigde HZ Zostavax Incidentie ratio van PHN per 1000 persoonsjaren Aantal mensen Placebo Aantal PHN bij bevestigde HZ Aantal HZ gevallen Incidentie ratio van PHN per 1000 persoonsjaren 70 8884 19 0,71 8891 57 2,13 Tabel 5: Gunstige effecten van Zostavax na een eenmalig toediening bij volwassenen 70 jaar, in vergelijking met placebo. Vaccin werkzaamheid op BOI # 13 18 21 24, HZ en PHN. Leeftijd (jaar) Aantal mensen (Zostavax/pl acebo) # VE BOI VE HZ VE PHN (t.o.v. de totale studie populatie) 1 e eindpunt van de SPS 2 e eindpunt van de SPS VE PHN (t.o.v. personen die HZ hebben na vaccinatie) 70 8884/8891 55% [40 tot 67] 38% [25 tot 48] 67% [43 tot 81] 47% [13 tot 67] * Deze tabel is een gemodificeerde tabel uit het EUnetHTA rapport van Zostavax (pagina 9 van dat rapport). 24 Data zijn gepresenteerd als percentage met daarachter het 95% betrouwbaarheidsinterval. # VE (vaccine efficacy; werkzaamheid van het vaccin) is gedefinieerd als de relatieve reductie (1 minus the relatieve risico) van de betreffende parameter in de vaccin groep in vergelijking met de placebo groep. BOI: burden of illness; HZ: herpes zoster; PHN: postherpetische neuralgie (gedefinieerd als pijn die 90 dagen na het begin van HZ huiduitslag nog aanwezig is of verschijnt). Zaaknummer: 2012144041 Definitief- Pagina 6 van 15 Volgnummer: 2013111447-v5

Algemeen dagelijks leven (ADL) Tabel 6. ZPBI ADL van HZ vaccin versus placebo; Severity of Interferences scores van 300 (een hogere score correspondeert met een slechtere ADL). Afgeleid van Gagliardi (Cochrane review). 23 Studie Vaccin (n/n) Placebo (n/n) Risk ratio M-H, Fixed, 95% BI SPS ( 60 jaar) 13/315 42/642 0,63 [0,34 tot 1,16] Kwaliteit van leven Bij degenen die HZ ontwikkelden in de SPS ( 60 jaar) was in de groep die HZ vaccin hebben gekregen een minimaal effect te zien op de kwaliteit van leven zoals gemeten met de SF-12 PCS score (werkzaamheid van het vaccin 3,9%; 95% BI = -1.1% tot 16%) en de SF-12 MCS score (vaccin werkzaamheid 5,2%, 95% BI = -9.4% tot 18%). Er zijn geen specifieke data beschikbaar voor de groep van 70 jaar. Pijn Er zijn geen gegevens beschikbaar over de lengte en de ernst van HZ-gerelateerde pijn bij de groep van 70 jaar of ouder. Voor de totale onderzoeksgroep in de SPS ( 60 jaar) is wel informatie beschikbaar over de duur van de pijn/ongemak zoals gemeten aan de hand van de Zoster Brief Pain Inventory (ZBPI). Volgens Oxman is de mediane duur van de pijn/ongemak significant korter in de vaccingroep dan in de placebo groep (21 dagen versus 24 dagen; P=0,03). 13 Echter, de EMA en de FDA rapporteerden beide een kleiner effect, namelijk 20 resp. 22 dagen. 18 21 Wat het effect is van het vaccineren met Zostavax op de pijn bij de groep van 70 jaar of ouder is niet bekend. Beschermingsduur De werkzaamheid van het herpes zoster vaccin is aangetoond tot 7 jaar. Dataverzameling over de werkzaamheid van Zostavax tot 10 jaar is inmiddels afgerond, maar de resultaten van deze Long-term Persistence Substudy (LTPS; 6867 personen uit de SPS) zijn nog niet gepubliceerd in een peer-reviewed tijdschrift. De SPC van Zostavax 17 meldt het volgende hierover: Tijdens de LTPS zijn er 263 evalueerbare HZ-gevallen gemeld bij 261 patiënten (10,3/1000 persoonjaren). De geschatte vaccinwerkzaamheid tijdens de opvolgperiode van de LTPS bedroeg 21% (95%-BI: [11 tot 30%]) voor de incidentie van HZ, 35% (95%-BI: [9 tot 56%]) voor de incidentie van PHN en 37% (95%-BI: [27 tot 46%]) voor de BOI van HZ. Specifieke informatie voor de groep van 70 jaar of ouder ontbreekt in de SPC van Zostavax. Discussie. Bij deze beoordeling is zowel het verlagen van het aantal gevallen met HZ/PHN (preventie), alsook het verminderen van de pijn (ziektelast) van belang. De primaire uitkomstmaat Burden of Illness (BOI) is een samengestelde uitkomstmaat op basis van de incidentie van HZ, de duur van de pijn en de ernst van de pijn. Resultaten van de SPS tonen aan dat de vaccin werkzaamheid voor de BOI (VE BOI) bij de groep mensen van 70 jaar 55% is. De VE BOI wordt berekend door middel van een complexe methode om het effect op HZ in de tijd weer te geven. Om de mate en duur van het effect te incorporeren, wordt een burden of interference score berekend in de vorm van area under the curve indien het effect van HZ is weergegeven in de tijd. In essentie wordt de tijdsparameter gebruikt als een vermenigvuldigingsfactor om het effect van HZ op pijn te vergroten. Een beperking van deze methode is dat kleine verschillen in HZ-gerelateerde pijn, gemeten over een lange periode, een groot effect op de score kunnen hebben terwijl ze klinisch niet relevant hoeven te zijn. Dit zou kunnen leiden tot een overschatting van de werkzaamheid van het vaccin. Zonder gegevens over de onderliggende parameters is het onduidelijk waaraan een eventuele verandering in de BOI precies is toe te schrijven. Analyse van de individuele parameters van de BOI laat zien dat Zostavax in ieder geval in staat is de incidentie van HZ te verlagen: de VE HZ is 38% bij de groep van 70 jaar oud. Het effect van Zostavax op de HZ geassocieerde pijn, zowel in de duur als in intensiteit, bij individuen van 70 jaar of ouder is onduidelijk. Door de complexe berekeningen van de BOI is het effect van Zostavax op HZpijn lastig te identificeren. Zaaknummer: 2012144041 Definitief- Pagina 7 van 15 Volgnummer: 2013111447-v5

De studie van Schmader 15 (SPS populatie; 60 jaar) laat zien dat bij degenen die HZ hebben ontwikkeld postvaccinatie, de ADL (dagelijks functioneren) iets minder verslechterde. Een significant effect op de kwaliteit van leven kan echter niet worden aangetoond. Bij de gebruikte methodologie zijn de nodige kanttekeningen te plaatsen. 25 Bovendien ontbreken leeftijd gebonden gegevens, het is onduidelijk wat de effecten zijn op van vaccinatie op de ADL van personen van 70 jaar. Op de secundaire uitkomstmaat (het verlagen van de incidentie op PHN) is Zostavax ook werkzaam gebleken. De VE PHN is 67% bij mensen 70 jaar indien het aantal PHN gevallen wordt afgezet tegen de totale studie populatie. Daar PHN uitsluitend kan ontstaan bij personen die reeds HZ heeft ontwikkeld zal deze vergelijking wellicht tot een te optimistisch beeld leiden. Het bepalen van het aantal PHN gevallen binnen de groep die HZ hebben ontwikkeld postvaccinatie zal een meer realistisch beeld geven van de effect van Zostavax op PHN. De VE PHN is in dat geval 47%. Het vermogen van een individu om een immunologisch respons te ontwikkelen kan door verschillende factoren worden beïnvloed. Ziektes (immuun stoornissen), interventies (zoals behandeling met immuun modulerende geneesmiddelen), maar ook veroudering kunnen leiden tot een verminderde afweer. In vitro is aangetoond dat de VZV-specifieke geheugen-t-cellen (cellulair gemedieerde immuniteit, CMI) met de leeftijd afnemen. Vanaf de leeftijd van 70 jaar is de VZV cellulaire immuniteit in belangrijke mate verlaagd tot het niveau van een non-immuun persoon (kind <1 jaar) of iemand met HZ. Door de verminderde CMI neemt de werkzaamheid van een eventuele vaccinatie af. Tabel 7. In vitro lymfocyten proliferatie respons (donoren van verschillende leeftijdscategorieën), specifiek voor varicella zoster antigen. 26 Leeftijd (jaar) n Gemiddeld ± SEM* 0-12 maanden, non-immuun 13 0.99 ± 0,05 01-10 24 6,26 ± 0,79 10-20 9 5,01 ± 0,85 20-30 19 4,62 ±0,64 30-40 17 3,75 ± 0,51 40-50 18 3,52 ± 0,51 50-60 20 3,60 ± 0,69 60-70 12 2,10 ± 0,26 70-80 12 1,56 ±0,13 90-100 13 1,39 ± 0,10 Mensen met herpes zoster (60-100) 14 1,63 ± 0,19 *Uitgedrukt als een stimulatie index: aantal tellingen per minuut van opgenomen getritieerde (tritiated) thymidine in lymfocyten die geïncubeerd zijn met varicella zoster antigeen, gedeeld door de opname van lymfocyten na incubatie met medium alleen. De werkzaamheid van het herpes zoster vaccin lijkt leeftijdafhankelijk te zijn. Een post-hoc analyse van verschillende leeftijdscategorieën in de SPS populatie laat zien dat de VE afneemt bij een toename van de leeftijd. Dit effect kan worden gevisualiseerd via een trendanalyse. 24 Zaaknummer: 2012144041 Definitief- Pagina 8 van 15 Volgnummer: 2013111447-v5

Vaccine efficacy for the incidence of herpes zoster (VE HZ); Zostavax versus placebo 100 80 60 VE-HZ 40 20 VE HZ trendline (linear) 0-20 -40 50-59 60-69 70-79 >80 years old Age group y = -18,62x + 95,4 R 2 = 0,9644 Figuur 1: Leeftijd-afhankelijk effect van Zostavax in de preventie van HZ (trendanalyse). 24 Sommige categorieën van mensen met een immuun-gecompromitteerde status hebben een contra-indicatie voor het gebruik van Zostavax, deze mensen waren ook uitgesloten van deelname aan de studie. Deze categorieën zijn gedefinieerd in de SPC. De contra-indicaties van Zostavax zijn vermeld in paragraaf 3c2 onder toepasbaarheid. Er zijn onderzoeken met Zostavax gaande bij mensen met verstoorde afweer. Tot slot dient opgemerkt te worden dat de meeste klinische studies zijn uitgevoerd met de formulering van Zostavax die onder nul graad bewaard moet worden. Deze formulering is niet meer geregistreerd voor de EU inclusief Nederland. De gekoelde formulering (geregistreerd product) is alleen onderzocht op de intermediaire uitkomstmaat (het ontwikkelen van VZV antilichamen na vaccinatie) in de bridging study. 27 De gunstige effecten van de gekoelde formulering van Zostavax, zoals de preventie van HZ en PHN, zijn niet in een klinische studie aangetoond. Conclusie. Vaccinatie van immunocompetente individuen van 70 jaar of ouder met het herpes zoster vaccin leidt tot een verminderde kans op het ontwikkelen van HZ en de mogelijk hierop volgende PHN. De gunstige effecten van dit vaccin hangen samen met het vermogen van een individu om een immuun respons te ontwikkelen op de vaccinatie. Veroudering of een immuun gecompromitteerde status kunnen leiden tot een verminderde immuun respons. Vaccinwerkzaamheid voor de preventie van beide aandoeningen is overall 38% respectievelijk 47% in vergelijking met placebo, met betere resultaten in de jongere cohorten en slechter in de oudere. Er zijn geen gegevens gepubliceerd over het effect van het herpes zoster vaccin op de pijn ten gevolge van HZ bij mensen van 70 jaar of ouder. Het herpes zoster vaccin beïnvloedt de kwaliteit van leven van iemand die HZ heeft ontwikkeld niet. Hoewel onderzoek gaande is, zijn er geen klinische studies gepubliceerd over de effecten van dit middel bij mensen met een verstoorde afweer. Zaaknummer: 2012144041 Definitief- Pagina 9 van 15 Volgnummer: 2013111447-v5

3b Ongunstige effecten Evidentie. Tabel 8. Ongunstige effecten van Zostavax vergeleken met placebo bij mensen van 70 jaar of ouder. 13 17 Zostavax placebo meest frequent bijwerkingen Bijwerkingen op de injectieplaats: eytheem, pijn/gevoeligheid, zwelling, pruritus (zeer vaak; >10%). Hematoom, warmtegevoel, induratie (vaak; 1-10%). Bijwerkingen op de injectieplaats: pijn/gevoeligheid, eytheem, zwelling (vaak; 1-10%). Sterfte 575/19270 (6,5%) 549/19276 (6,2%) - risicoverschil in sterfte* 0,95% (-1,2 tot 3,1) (95% BI) * gebaseerd op rates per 1000 persoonsjaren van de follow-up van beide onderzoeksgroepen. Alleen data voor de groep van 70 jaar oud. Geen gegevens voor de onderliggende subgroepen. In de SPS AE Monitoring Substudie (studiepopulatie 60 jaar) rapporteerden 1604 (48%) mensen van de interventiegroep en 539 (15%) mensen van de controlegroep een lokale reactie op de injectieplaats. Ook ernstige bijwerkingen (CTAEC graad 3 of 4; 0-42 dagen postvaccinatie) worden significant vaker gemeld in de gevaccineerde groep in vergelijking met de placebo groep (1,93% versus 1,29%; risico verschil 0,64; 95% BI 0,04-1,28; P = 0,038). 14 Als ernstige bijwerkingen zijn gerapporteerd: convulsie, gastro-enteritis, basaal cel carcinoom, hartfalen, aorta klep stenose, aritmie, hartinfarct, acute longoedeem, COPD, pneumonie, respiratoir falen, fractuur bovenste ledenmaten, polymyalgie reumatica, verergering van astma, anafylactische reacties en Goodpasture s syndroom. 18 Bij de subgroep van 70 jaar of ouder kan een significant verschil tussen beide onderzoeksarmen echter niet meer worden aangetoond als het gaat om het optreden van ernstige bijwerkingen. Tabel 9. Aantal mensen met 1 ernstige bijwerkingen (0-42 dagen postvaccinatie) in de SPS. 14 Leeftijd Zostavax n (%) Placebo n (%) Risico verschil (95% BI) P-waarde 70 jaar 142 (1,66) 153 (1,78) -0,12 (-0,51 tot 0,27) 0,55 Discussie. De meest gerapporteerde bijwerkingen van Zostavax zijn lokale reacties op de injectieplaats. Deze reacties zijn over het algemeen mild van aard. Na vaccinatie met Zostavax is de kans op sterfte licht verhoogd in vergelijking met de placebo groep. Het kleine risicoverschil (bijna 1%) is echter niet statistisch significant. In de totale onderzoekspopulatie met mensen 60 jaar komen ernstige bijwerkingen vaker voor bij de gevaccineerde groep (1,93%) dan bij de placebo groep (1,29%; P=0,038). Echter, bij de subgroep van 70 jaar kan een statistisch significant verschil niet worden aangetoond (1,66% respectievelijk 1,78%; P=0,55). Ernstige bijwerkingen lijken echter wel vaker voor te komen bij de nog oudere subgroep. In een posthoc analyse blijkt het relatieve risico op een ernstige bijwerking bij de groep van 80 jaar 2,19 (5,1% voor de vaccin groep en 2,3% voor de placebogroep; P=0,16). 21 24 25 Deze data suggereren dat de groep van 80 jaar of ouder ruim twee keer zoveel kans heeft op het krijgen van een ernstige bijwerking ten gevolge van de vaccinatie. Een statistische toetsing van deze post hoc analyse ontbreekt echter. Zaaknummer: 2012144041 Definitief- Pagina 10 van 15 Volgnummer: 2013111447-v5

Zoals eerder gemeld zijn de klinische studies uitgevoerd met de bevroren formulering van Zostavax en niet met de gekoelde formulering (huidige geregistreerd product). In de bridging study (162 deelnemers) is geen enkel geval van ernstige bijwerkingen gemeld. 27 Mensen met een verminderde afweer kunnen meer ongunstige effecten ervaren. Deze groep was echter uitgesloten van de studie (contra-indicatie). Conclusie. De meest gerapporteerde bijwerkingen van het herpes zoster vaccin zijn lokale reacties op de injectieplaats. In vergelijking met placebo komen deze, over het algemeen milde reacties, vaker voor na toediening van het vaccin. Bij 1,66% van de mensen die het vaccin hebben ontvangen is een of meer ernstige bijwerkingen gezien. Dit percentage is niet significant verschillend ten opzichte van de controle groep (1,78%). 3c1 Ervaring Tabel 10. Ervaring met herpes zoster vaccin (Zostavax )* beperkt: < 3 jaar op de markt of < 100.000 voorschriften (niet-chronische indicatie)/20.000 patiëntjaren (chronische medicatie) voldoende: 3 jaar op de markt, en > 100.000 voorschriften/20.000 patiëntjaren ruim: > 10 jaar op de markt Zostavax X *Bron: criteria voor beoordeling therapeutische waarde; www.fk.cvz.nl. Discussie. Herpes zoster vaccin is sinds 2006 geregistreerd in Europa. Door productieproblemen is dit middel, na aanpassing van de formulering, pas later verkrijgbaar in Nederland. Zostavax is o.a. onderzocht in de SPS studie bij bijna 40.000 mensen 60 jaar met een follow-up van ruim 3 jaar. Volgens de registratiehouder zijn er momenteel wereldwijd meer dan 15 miljoen doses van het Zostavax-vaccin gedistribueerd. Conclusie. Herpes zoster vaccin is sinds 2006 geregistreerd in Europa. Er is voldoende ervaring met dit middel bij volwassenen van 70 jaar of ouder. 3c2 Toepasbaarheid Contra-indicaties: overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor een van de hulpstoffen of voor reststoffen (bijv. neomycine). primaire en verworven immunodeficiëntie door aandoeningen zoals: acute en chronische leukemievormen, lymfoom, andere aandoeningen die invloed op het beenmerg of het lymfatische systeem hebben, immunosuppressie door hiv/aids, cellulaire immuun deficiëntievormen. patiënten die met immunosuppressiva worden behandeld (inclusief corticosteroïden in een hoge dosis). Zostavax is echter niet gecontra-indiceerd voor individuen die topische of inhalatie-corticosteroïden, of laaggedoseerde systemische corticosteroïden krijgen, of patiënten die corticosteroïden als substitutietherapie krijgen (bijv. bij bijnierschorsinsufficiëntie). actieve, onbehandelde tuberculose. zwangerschap. Zwangerschap dient tevens te worden voorkomen gedurende de eerste maand na de vaccinatie. Interacties: Zostavax en 23-valent polysaccharide pneumokokkenvaccin mogen niet gelijktijdig worden toegediend omdat dit leidt tot een verminderde immunogeniciteit van Zostavax. Zaaknummer: 2012144041 Definitief- Pagina 11 van 15 Volgnummer: 2013111447-v5

Zostavax kan gelijktijdig met geïnactiveerd influenzavaccin toegediend worden als afzonderlijke injecties en op verschillende plaatsen op het lichaam. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdig gebruik van andere vaccins zoals reizigersvaccinaties. Conclusie. Herpes zoster vaccin is o.a. gecontra-indiceerd bij mensen met een verminderde immunologische respons door ziekte of behandeling die het immuunsysteem remt. Dit vaccin mag niet gelijktijdig worden toegediend worden met het 23-valent polysaccharide pneumokokkenvaccin omdat dit leidt tot een verminderde immunogeniciteit van het herpes zoster vaccin. Gelijktijdig toedienen van geïnactiveerd influenzavaccin is wel mogelijk mits beide injecties apart en op verschillende plaatsen op het lichaam worden toegediend. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdig toedienen van andere vaccinaties zoals reizigersvaccinaties. 3c3 Gebruiksgemak Tabel 11. Gebruiksgemak van herpes zoster vaccin en vergeleken behandeling Herpes zoster vaccin (Zostavax ) placebo Toedieningswijze Subcutane injectie -- Toedieningsfrequentie eenmalig -- De werkzaamheid van het vaccin is aangetoond tot 7 jaar. Dataverzameling over de werkzaamheid tot 10 jaar (LTPS) is afgerond maar nog niet gepubliceerd. Het is niet bekend of er een boosterinjectie nodig is en zo ja wanneer. Conclusie. Herpes zoster vaccin wordt eenmalig subcutaan geïnjecteerd. Het is niet bekend of boosterinjecties nodig zijn en zo ja wanneer. 3d Eindconclusie therapeutische waarde. Bij de preventie van herpes zoster (gordelroos) en postherpetische neuralgie bij immunocompetente volwassenen van 70 jaar of ouder heeft het herpes zoster vaccin een therapeutische meerwaarde ten opzichte van placebo. Voor de preventie van HZ en PHN is de werkzaamheid van het vaccin aangetoond. De kans op het ontwikkelen van ernstige bijwerking is niet significant verschillend tussen mensen die gevaccineerd zijn met het herpes zoster vaccin in vergelijking met placebo. Dit vaccin beïnvloedt de kwaliteit van leven van iemand die HZ heeft ontwikkeld niet. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van het herpes zoster vaccin op de pijn ten gevolge van HZ bij mensen van 70 jaar. 4. Claim van de fabrikant en oordeel van de WAR 4a Claim van de fabrikant De aanvraag voor vergoeding [van Zostavax ] is gericht op de preventie van herpes zoster en postherpetische neuralgie bij de subpopulatie van mensen van 70 jaar of ouder. Wat de therapeutische waarde betreft kan worden gezegd dat Zostavax een toegevoegde waarde heeft voor volwassenen 70 jaar, die op grond van hun leeftijd een groter risico lopen om PHN te krijgen en tevens een groter risico hebben op ernstige ziektelast als gevolg van deze HZ-complicatie 4b Oordeel WAR over de claim van de fabrikant De WAR is het eens met de therapeutische meerwaarde van Zostavax bij immunocompetente volwassenen van 70 jaar of ouder in vergelijking met placebo. Zaaknummer: 2012144041 Definitief- Pagina 12 van 15 Volgnummer: 2013111447-v5