Vaccinatie met dendritische cellen (DC) beladen met de eiwitten gp100 en tyrosinase in oogmelanoom patiënten met een verhoogd risico. KUN2008-035, versie maart 2009 Inleiding Uw behandelend arts heeft u voorgesteld aan het hierboven genoemde onderzoek deel te nemen en al het een en ander uitgelegd. Uw toestemming of weigering moet u kunnen baseren op goede voorlichting onzerzijds en zorgvuldig overwegen van uw kant. Daarom ontvangt u deze schriftelijke informatie die u rustig kunt (her)lezen en in eigen kring kunt bespreken. Ook daarna kunt u altijd nog vragen voorleggen aan de artsen die aan het eind van deze informatie genoemd staan. Uw medische situatie en de bestaande behandelingsmogelijkheden U bent recent geopereerd vanwege een melanoom uitgaande van het oog. Daarnaast is bij u genetisch onderzoek verricht waaruit blijkt dat er genetische afwijkingen zijn die leiden tot een verhoogd risico op terugkeer van het melanoom. Een standaard aanvullende therapie (ook wel adjuvante behandeling genoemd) met medicijnen om deze mogelijk aanwezige uitzaaiingen in dit stadium te bestrijden met als gevolg een verbetering van de overleving, is niet beschikbaar. Melanoom en het afweersysteem Wij weten dat melanoomcellen kunnen worden vernietigd door cellen van het afweersysteem. Bij deze afweerreactie spelen vele factoren, zowel cellen als allerlei stoffen in het bloed, een belangrijke rol. Dendritische cellen spelen een coördinerende rol in de afweerreactie van het lichaam, met name bij de herkenning van kankercellen. Deze herkenning vindt plaats doordat fragmenten van eiwitten van kankercellen, zogenaamde tumorpeptiden, op het oppervlak van dendritische cellen gepresenteerd worden aan de cellen van het afweersysteem, die de kankercellen kunnen opruimen. Bij het melanoom zijn diverse van die specifieke tumorpeptiden geïdentificeerd, waaronder gp100 en tyrosinase, de tumorpeptiden die worden gebruikt in deze studie. Doel van de studie Het doel van deze studie is om door middel van vaccinatie met eigen dendritische cellen een afweerreactie tegen de eventueel nog aanwezige melanoomcellen te bewerkstelligen. Deze afweerreactie moet zich richten tegen eiwitten die verhoogd op deze melanoom cellen aanwezig zijn. U kunt dit vergelijken met vaccinaties tegen virusziekten (griep, mazelen). In deze studie onderzoeken we of dendritische celvaccinaties een afweerreactie kunnen bewerkstelligen tegen melanoomcellen en of de kans dat het melanoom terugkeert na vaccinatie met deze cellen kleiner is. Het betreft hier een experimentele toediening in het kader van een studie, dat wil zeggen dat het effect hiervan op uw ziekte onzeker is. Gebruikmakend van de ervaring en nieuwe kennis die wij met deze studie zullen opdoen, hopen wij in de toekomst de vaccinatie zo effectief te kunnen maken dat het afweersysteem de tumorcellen gaat opruimen. KUN2008-035, versie maart 2009, oogmelanoom patiënten met hoog risico Pagina 1 van 8
Ontwerp van de studie Voor de vaccinatie gebruiken we zogenaamde dendritische cellen. Dit zijn cellen die in staat zijn om het afweersysteem in het lichaam te activeren. Deze cellen kunnen we in het laboratorium kweken uit uw eigen monocyten, dit zijn bepaalde witte bloedcellen die we uit uw bloed kunnen halen. Nadat we dendritische cellen hebben gekweekt, worden ze op een bepaalde manier bewerkt (met een methode die technisch RNA-electroporatie genoemd wordt) waardoor ze eiwitten, genaamd gp100 en tyrosinase, gaan maken die op vrijwel alle melanoomcellen voorkomen. Deze eiwitten zullen we voor het gemak tumoreiwitten noemen. De dendritische cellen zullen deze tumoreiwitten aan hun buitenkant presenteren aan andere cellen van het afweersysteem. Ook worden ze aangekleed met een controle-eiwit, dat KLH heet en dat lichaamsvreemd is en dus in principe herkent moet worden door het afweersysteem. Door ook te vaccineren met dit KLH-eiwit hebben we de mogelijkheid om te zien of uw afweersysteem in staat is om een krachtige afweerreactie te maken. Omdat dit KLH-eiwit van een schelpdier afkomstig is kunnen mensen met een allergie voor schelpdieren niet meedoen aan dit onderzoek. Het vaccine bestaat dus uit dendritische cellen met aan hun buitenkant tumoreiwitten, die ook op melanoomcellen voorkomen, en KLH-eiwit. Uiteindelijk gaan de dendritische cellen kleine stukjes van deze tumoreiwitten aan uw afweersysteem aanbieden. In deze studie onderzoeken wij of het afweersysteem dan gaat reageren tegen de melanoom cellen die de tumoreiwitten bevatten. Een eventuele afweerreactie tegen uw ziekte kunnen we meten in uw bloed en met een huidtest. Wat houd deze studie praktisch voor u in? Als u besluit deel te nemen aan dit onderzoek dan zal er in eerste instantie een hoeveelheid bloed worden afgenomen om te bepalen of u in aanmerking komt om deel te nemen aan dit onderzoek. Allereerst zal bekeken worden of er geen belangrijke afwijkende bevindingen zijn, zoals actieve virusinfecties. Verder zal er een zogenaamde HLA-typering worden uitgevoerd. Hiervoor worden drie buisjes bloed afgenomen worden. Tevens zal op eerder verkregen melanoomweefsel worden onderzocht of de genoemde tumoreiwitten op uw melanoomcellen voorkomen. Als aan deze twee voorwaarden niet wordt voldaan, is deelname aan deze studie voor u niet zinvol. Iets minder dan de helft van de patiënten zal aan deze beide voorwaarden voldoen. Als u niet voor vaccinatie in aanmerking komt betekent dat u alleen bloed zult afgeven (dag -21 van het schema) en dat u voor controle komt na 6 maanden (dag 185). Deze patiënten zullen nauwkeurig vervolgd worden door een halfjaarlijks CT scan en deze gegevens zullen als controle. Als u wel voor vaccinaties in aanmerking komt betekent dit het onderstaande voor u: Aferese. Anderhalve week voor de eerste vaccinatie moeten er monocyten bij u worden afgenomen om hieruit dendritische cellen te kweken. Dit gebeurt door middel van een aferese. Hierbij krijgt u een infuus in beide armen. Vanuit de ene arm wordt het bloed in een centrifuge gezogen. Vervolgens kunnen de juiste witte bloedcellen worden gefilterd. De andere bloedcellen worden direct weer teruggeven via het infuus in uw andere arm. Dit duurt in totaal 3 tot 4 uur. Meer informatie kunt u vinden in de folder Dendritische celaferese van de aferesekamer van KUN2008-035, versie maart 2009, oogmelanoom patiënten met hoog risico Pagina 2 van 8
het UMC St Radboud. Indien gewenst kunt u een afspraak maken om van tevoren een rondleiding bij de aferese kamer te krijgen. In het laboratorium worden uw monocyten bewerkt om er een vaccin van te maken. Dit duurt ongeveer 10 dagen. Vaccinaties. Wanneer het vaccin klaar is wordt het bij u voor een deel in de huid gespoten en voor een deel in de bloedbaan gebracht door middel van een infuus. Dit duurt ongeveer 15 minuten. Na toediening van deze vaccinatie zult u nog ongeveer een uur op de dagbehandeling blijven ter observatie. Van tevoren komt u elke keer langs op de poli Medische Oncologie. U zult in totaal drie keer gevaccineerd worden, met telkens twee weken tussenpozen. Bij de tweede en derde vaccinatie zal tevens bloed afgenomen worden om te kijken of uw afweersysteem is geactiveerd. Het precieze schema vindt u hieronder en zal aan het begin van de studie met u worden doorgesproken. Huidtest. Na de derde vaccinatie zal een huidtest worden verricht met dendritische cellen op vier plaatsen dicht bij elkaar in de huid van uw rug. Het zetten van deze test duurt 15 minuten en de test wordt na twee dagen afgelezen op de polikliniek Dermatologie. Onder plaatselijke verdoving zal de dermatoloog biopten nemen (het wegnemen van een klein stukje weefsel met een doorsnede van maximaal 6 mm) van de plaats waar geïnjecteerd is, waarna er een hechting gezet zal worden. Dit duurt ongeveer een half uur. Wij kunnen hieruit cellen isoleren die onderdeel vormen van uw afweersysteem en zodoende een indruk krijgen van de effect van de vaccinaties op het afweersysteem. Controles. Na het voltooien van de behandeling wordt u regelmatig op de polikliniek gecontroleerd, na ongeveer twee maanden in het UMC St Radboud en vervolgens om de drie maanden in het Oogziekenhuis Rotterdam. Indien de ziekte niet terugkeert, kunt u in aanmerking komen voor maximaal twee vervolgbehandelingen die met een tussenpoos van een half jaar gegeven worden. Hierbij zal ook bekeken worden of er nog voldoende cellen aanwezig zijn of dat er nieuwe aferese plaats moet vinden. Bij deze vervolgbehandelingen zal ook telkens bloed worden afgenomen en een huidtest worden verricht. Lichaamsmateriaal (bloed, biopten van de huidtest) kan bewaard worden voor nadere analyse, echter alleen voor onderzoeksvragen in het kader van bovenstaande studie. Het materiaal wordt geanonimiseerd, waarbij alleen direct betrokken onderzoekers de herkomst kunnen herleiden. Als u bezwaar heeft tegen het bewaren van lichaamsmateriaal, dan kunt u dit kenbaar maken bij de behandelend arts. Bijwerkingen Mogelijke bijwerkingen van het vaccin kunnen zijn het optreden van koorts, rillingen en moeheid. Deze klachten treden binnen twee dagen na vaccinatie op en verdwijnen gewoonlijk na enkele dagen. De klachten kunnen goed onderdrukt worden door paracetamol. Daarnaast is het zo dat ook gewone huidcellen de melanoom-geassocieerde tumorpeptiden tot expressie brengen. Daarom is het mogelijk dat: depigmentatie (ontkleuring) van delen van de huid plaats vindt (vitiligo). Dit kan overal op het lichaam optreden en de mate waarin dit gebeurt is niet te voorspellen, vitiligo is blijvend van aard. KUN2008-035, versie maart 2009, oogmelanoom patiënten met hoog risico Pagina 3 van 8
Ten slotte Wanneer u, om wat voor reden dan ook, niet deelneemt aan dit onderzoek of zich tijdens het onderzoek besluit terug te trekken, behoudt u het recht op behandeling volgens de beste inzichten. Indien u vragen heeft of indien zich problemen voordoen, kunt u contact opnemen met uw behandelend arts, Dr. D. Paridaens, oogarts Oogziekenhuis Rotterdam, tel. 010-4017777, of Prof. dr. C.J.A. Punt, internist-oncoloog Medische Oncologie UMC St Radboud, tel. 024-3615215 (tijdens kantooruren) of 024-3618990 (buiten kantooruren). Daarnaast is er dagelijks telefonisch spreekuur van 9.30 10.30u, waar naar toe kunt bellen, tel. 024-3613896. Wilt u contact met ons opnemen als er iets aan uw bestaande medicatie verandert of als u met nieuwe medicatie start. Met name voor start van corticosteroïden (medicijnen die het immuunsysteem kunnen onderdrukken) is het van belang dat dit met ons overlegd wordt; u huisarts of ander behandelaar kan dan altijd tijdens kantooruren telefonisch met ons overleggen. Wanneer u met een onafhankelijk, niet bij dit onderzoek betrokken arts wilt overleggen kunt u contact opnemen met Prof. dr. T. de Witte, afdeling Bloedziekten UMC St. Radboud, tel. 024-3614762. Het hier beschreven onderzoek is goedgekeurd door een medisch ethische toetsingscommissie (CCMO). KUN2008-035, versie maart 2009, oogmelanoom patiënten met hoog risico Pagina 4 van 8
Behandelschema Dag Actie / Welk ziekenhuis? Reden -21 - bloedafname 3 buisjes - bekijken melanoomweefsel door patholoog Oogziekenhuis, Rotterdam - zijn er afwijkende bloedwaarden, is er een actieve virusinfectie? - past uw afweersysteem bij deze studie? - hebben de melanoomcellen de voor deze studie juiste tumorpeptiden op hun oppervlak? -8/-9 aferese - voor kweek van dendritische cellen 0 - vaccinatie 1 - stimuleren afweerreactie tegen melanoom 14 - vaccinatie 2 - bloedafname 8 buisjes 28 - vaccinatie 3 - bloedafname 8 buisjes 33 - zetten van huidtest - bloedafname 9 buisjes 35 - aflezen en biopten nemen uit huid 95 controlebezoek 185 controlebezoek Oogziekenhuis, Rotterdam - stimuleren afweerreactie tegen melanoom - aflezen van afweerreactie in bloed - stimuleren afweerreactie tegen melanoom - aflezen van afweerreactie in bloed - aflezen van afweerreactie in bloed - is afweersysteem geactiveerd? - uitslag DTH biopten - plannen onderhoudsvaccinaties of is andere behandeling noodzakelijk? KUN2008-035, versie maart 2009, oogmelanoom patiënten met hoog risico Pagina 5 van 8
VERZEKERINGSPASSAGE Vaccinatie met dendritische cellen (DC) beladen met de eiwitten gp100 en tyrosinase in oogmelanoom patiënten met een verhoogd risico. (conform het Tijdelijke Besluit verplichte verzekering WMO) Voor wetenschappelijk onderzoek met risico s, dan wel geringe of verwaarloosbare risico s Voor dit onderzoek is door het UMC St Radboud een verzekering afgesloten. Deze verzekering dekt de eventuele schade door letsel door dood of letsel die het gevolg is van uw deelname aan het onderzoek, en die zich gedurende de deelname aan het onderzoek openbaart, of binnen 4 jaar na beëindiging van deelname aan het onderzoek. De schade wordt geacht zich te hebben geopendbaard wanneer deze bij de verzekeraar is gemeld. De verzekering dekt schade tot een maximumbedrag van Euro 450.000 per proefpersoon (met dien verstande dat een maximumbedrag van Euro 3.500.000 beschikbaar is voor het vergoeden van alle schade die door deelnemers aan het onderzoek wordt geleden en een maximumbedrag van Euro 5.000.000 per verzekeringsjaar geldt voor alle onderzoeken die door het UMC St Radboud worden verricht.) Door de verzekering wordt niet de schade gedekt: schade waarvan op grond van de aard van het onderzoek zeker of nagenoeg zeker was dat deze zich zou voordoen; schade aan de gezondheid die ook zou zijn ontstaan indien u niet aan het onderzoek had deelgenomen; schade die het gevolg is van het niet of niet volledig nakomen van aanwijzingen of instructies; schade aan nakomelingen, als gevolg van een nadelige inwerking van het onderzoek op u of uw nakomeling; bij onderzoek naar bestaande behandelmethoden: schade die het gevolg is van één van deze behandelmethoden; bij onderzoek naar de behandeling van specifieke gezondheidsproblemen: schade die het gevolg is van het niet verbeteren of van het verslechteren van deze gezondheidsproblemen. Om een recht op schadevergoeding niet te verliezen, is het belangrijk dat u zich zo goed mogelijk houdt aan de instructies en aanwijzingen van degene die bij u het onderzoek uitvoert. Als u denkt dat u door uw deelname aan het onderzoek schade hebt ondervonden, dan moet u dit zo snel mogelijk melden aan de hieronder genoemde verzekeraar. U dient de verzekeraar alle benodigde informatie te verschaffen. Het niet nakomen van deze verplichting, kan leiden tot het niet vergoeden van de schade. Naam en adres van de verzekeraar: Akkermans van Elten Assurantiën BV Postbus 181 6660AD Elst Tel: 0481-367000, contactpersoon: Mevr M. Slootweg-Vinke KUN2008-035, versie maart 2009, oogmelanoom patiënten met hoog risico Pagina 6 van 8
TOESTEMMINGSVERKLARING Vaccinatie met dendritische cellen (DC) beladen met de eiwitten gp100 en tyrosinase in oogmelanoom patiënten met een verhoogd risico. - Mijn behandelend arts, **... heeft mij uitgelegd wat de voor- en nadelen, risico's en ongemakken van bovenvermeld onderzoek zijn. Ik heb de schriftelijke informatie gelezen en de gelegenheid gehad om vragen te stellen. Ik heb redelijk de tijd gehad om een en ander te overdenken. Ik begrijp wat de aard en het doel van dit onderzoek is. - Ik begrijp, dat deelname aan het onderzoek vrijwillig is en dat ik mij op elk moment zonder opgave van redenen uit dit onderzoek kan terugtrekken. Als ik dit doe, zal dit geen enkele invloed hebben op de voor mijn ziekte gebruikelijke behandeling en op de zorg van mijn behandelend arts. - Ik weet dat lichaamsmateriaal van mij wordt geanonimiseerd, opgeslagen en geanalyseerd. Ik stem er mee in dat dit lichaamsmateriaal gebruikt wordt voor onderzoek, echter alleen voor direct aan de studie gerelateerde onderzoeksvragen. - Ik weet, dat voor dit onderzoek relevante medische gegevens over mij gebruikt worden voor wetenschappelijk onderzoek en eventueel gepubliceerd worden. Hiermee stem ik in mits mijn privacy gewaarborgd wordt. - Mijn behandelend arts, **... mag ter controle van de verzamelde gegevens inzage in relevante delen van mijn medische dossier verstrekken aan een vertegenwoordiger van **..., tevens aan andere autoriteiten, op voorwaarde dat hij/zij er voor in staat, dat de vertrouwelijkheid van deze gegevens niet zal en kan worden geschonden door deze personen. - Ik verklaar bekend te zijn en akkoord te gaan met de belangrijkste elementen van de verzekeringsvoorwaarden, zoals die aan ommezijde van deze verklaring staan weergegeven, met name de bepaling dat ingeval van schade de uitkering gelimiteerd is. - Ik stem er mee in dat mijn huisarts wordt geïnformeerd over mijn deelname aan deze studie. - Ik geef hierbij uit vrije wil mijn toestemming om deel te nemen aan dit onderzoek. Naam patiënt: Handtekening: Datum: 20 - Ik bevestig hierbij, dat ik aan patiënt **... bovenaangegeven onderzoek heb uitgelegd. Naam behandelend arts: Handtekening: Datum: 20 KUN2008-035, versie maart 2009, oogmelanoom patiënten met hoog risico Pagina 7 van 8
TOESTEMMINGSVERKLARING Vaccinatie met dendritische cellen (DC) beladen met de eiwitten gp100 en tyrosinase in oogmelanoom patiënten met een verhoogd risico. - Mijn behandelend arts, **... heeft mij uitgelegd wat de voor- en nadelen, risico's en ongemakken van bovenvermeld onderzoek zijn. Ik heb de schriftelijke informatie gelezen en de gelegenheid gehad om vragen te stellen. Ik heb redelijk de tijd gehad om een en ander te overdenken. Ik begrijp wat de aard en het doel van dit onderzoek is. - Ik begrijp, dat deelname aan het onderzoek vrijwillig is en dat ik mij op elk moment zonder opgave van redenen uit dit onderzoek kan terugtrekken. Als ik dit doe, zal dit geen enkele invloed hebben op de voor mijn ziekte gebruikelijke behandeling en op de zorg van mijn behandelend arts. - Ik weet dat lichaamsmateriaal van mij wordt geanonimiseerd, opgeslagen en geanalyseerd. Ik stem er mee in dat dit lichaamsmateriaal gebruikt wordt voor onderzoek, echter alleen voor direct aan de studie gerelateerde onderzoeksvragen. - Ik weet, dat voor dit onderzoek relevante medische gegevens over mij gebruikt worden voor wetenschappelijk onderzoek en eventueel gepubliceerd worden. Hiermee stem ik in mits mijn privacy gewaarborgd wordt. - Mijn behandelend arts, **... mag ter controle van de verzamelde gegevens inzage in relevante delen van mijn medische dossier verstrekken aan een vertegenwoordiger van **..., tevens aan andere autoriteiten, op voorwaarde dat hij/zij er voor in staat, dat de vertrouwelijkheid van deze gegevens niet zal en kan worden geschonden door deze personen. - Ik verklaar bekend te zijn en akkoord te gaan met de belangrijkste elementen van de verzekeringsvoorwaarden, zoals die aan ommezijde van deze verklaring staan weergegeven, met name de bepaling dat ingeval van schade de uitkering gelimiteerd is. - Ik stem er mee in dat mijn huisarts wordt geïnformeerd over mijn deelname aan deze studie. - Ik geef hierbij uit vrije wil mijn toestemming om deel te nemen aan dit onderzoek. Naam patiënt: Handtekening: Datum: 20 - Ik bevestig hierbij, dat ik aan patiënt **... bovenaangegeven onderzoek heb uitgelegd. Naam behandelend arts: Handtekening: Datum: 20 KUN2008-035, versie maart 2009, oogmelanoom patiënten met hoog risico Pagina 8 van 8