58 Ziekten van zenuwen en spieren Er zijn nogal wat ziekten waarbij de zenuwen worden aangedaan. Soms ligt het accent van die aantasting op het centrale zenuwstelsel (hersenen en ruggenmerg), soms op het perifere zenuwstelsel (vooral armen, benen, handen en voeten). Langzaam maar zeker vermindert de functie van de zenuwweefsels en dat kan leiden tot storingen in zintuigen en spieren. Van lang niet alle zenuw- en spierziekten is een oorzaak bekend. Sommige kenmerken zich doordat het beschermende omhulsel om een bepaald type zenuwcellen is aangedaan. Deze zogeheten myelineschede is cruciaal voor de prikkelgeleiding in de zenuwvezels. Bij andere valt er een ziekelijke eiwitstapeling in de neuronen waar te nemen. Multiple sclerose (MS) is de meest voorkomende aandoening van de zenuwen. In Nederland hebben ongeveer 16.000 mensen de diagnose multiple sclerose, wat letterlijk meervoudige verhardingen betekent, doelend op diverse plaatsen waar de zenuwen zijn aangetast. De ziekte schrijdt aanvalsgewijs voort en kan per individu sterk variëren. MS-patiënten gaan niet eerder dood dan gemiddeld en komen zeker niet allemaal in een rolstoel terecht. Maar er zijn er ook die op hun veertigste al naar een verpleeghuis gaan. MS is niet erfelijk, hoewel erfelijke factoren wel een rol bij ontstaan en beloop kunnen hebben. Het immuunsysteem lijkt te zijn ontspoord, zodat het (componenten van) de myelineschede te lijf gaat. Dit proces kan op verschillende plaatsen in het zenuwstelsel optreden. Niet alleen de spieren maar ook andere organen (zoals het oog) kunnen zijn aangedaan. Ook bij het syndroom van Guillain-Barré wordt de myelineschede aangetast door afweercellen. De symptomen beginnen vaak met tintelingen in vingers en tenen en kunnen eindigen met een volledige verlamming van de spieren. De ziekte kan zeer snel verlopen en is meestal van voorbijgaande aard. Jaarlijks worden er in Nederland twee- tot driehonderd mensen door getroffen. In sommige gevallen lijkt een bacteriële of virale infectie de ziekte uit te lokken. ALS (amyotrofe laterale sclerose) is een verlamming van de spieren, die begint met een plaatselijke spierzwakte en meestal binnen drie jaar tot de dood lijdt. In Nederland zijn er 900 patiënten. Wat de eiwitstapelingen in de zenuwcellen bij ALS veroorzaakt, is onbekend. Bij een klein deel van de patiënten is er een gen gevonden dat de energiehuishouding van de zenuwcellen verstoort. Ook voor een andere neuromusculaire aandoening, FSHD (facioscapulohumerale musculaire dystrofie) waaraan in Nederland 750 mensen lijden, hebben onderzoekers inmiddels betrokken genen gevonden. Maar wat deze precies doen is nog steeds een raadsel. Voor geen van de genoemde ziekten van hersenen en spieren zijn adequate geneesmiddelen. In een aantal gevallen kunnen ontstekingsremmers verlichting bieden, maar genezing blijkt vooralsnog niet mogelijk. Daarom concentreert het onderzoek zich op het begrijpen van de mechanismen die ten grondslag liggen aan het ontstaan en beloop van deze aandoeningen. Het zijn ernstig invaliderende en soms dodelijke ziekten. Daarom richten onderzoekers zich op de vraag hoe de ziektesymptomen het best bestreden kunnen worden, zodat ze dragelijker worden voor de patiënten. Vermoeidheid bijvoorbeeld, is een veel gehoorde gemeenschappelijke klacht. Maar niet iedereen is altijd even moe en de ene patiënt heeft er meer last van dan de andere. Men zoekt nu naar de oorzaak van die verschillen en naar mogelijkheden om de afnemende spierzwakte te compenseren met geneesmiddelen of training.
60 Verstoorde evenwichten bij MS Onderzoeker Lopatinskaya: Verstoring van mechanismen die het ziekteproces onder controle houden veroorzaken wellicht het schoksgewijze beloop van MS. De langzaam voortschrijdende verlamming bij multiple sclerose verergert niet gelijkmatig. Er zijn perioden dat de ziekteverschijnselen sprongsgewijs toenemen, de zogenoemde exacerbaties. Men vermoedt de betrokkenheid van de immuunafweer bij het ontstaan van die exacerbaties. Lyubov Lopatinskaya onderzocht ruim 200 bloedmonsters van 27 patiënten tijdens het verloop van hun ziekte op veranderingen in de activiteit van genen die betrokken zijn bij de afweer. Lopatinskaya keek naar genen die zijn betrokken bij de expressie van drie typen eiwitten: receptoren op het oppervlak van T-cellen die deze immuuncellen in staat stellen om ontstekingshaarden te infiltreren; eiwitten die betrokken zijn bij het in gang zetten van een selectieve celdood van T-cellen; en cytokinen van het immuunsysteem die dienen als signalen om cellen te activeren en te remmen. Dat leverde interessante resultaten op over activiteit en beloop van MS. Lopatinskayas belangrijkste conclusie is, dat tijdens de periode dat de ziekte verergert, er genen actief worden die betrokken zijn bij de selectieve celdood (apoptose) van afweercellen. Tijdens hun sterven zijn deze cellen op hun beurt weer in staat om cellen in het centrale zenuwstelsel tot apoptose aan te zetten. De activiteit van de onderzochte genen is ook verhoogd ten opzichte van die van gezonde proefpersonen. Ook blijkt de verhouding tussen de verschillende cytokinen te veranderen. Dat roept ondermeer de vraag op of er daardoor cellen dood gaan die betrokken zijn bij een remming van het ontstekingsproces dat leidt tot schade aan de zenuwcellen in de hersenen en tot de ermee gepaard gaande ziekteverschijnselen. Lopatinskaya vond verder dat het niveau van genexpressie van sommige markers het beloop van MS in patiënten en daarmee hun invaliditeit kan voorspellen. Specialisten en onderzoekers in de neurologie. Kennis over het belang van bepaalde immunologische processen bij het ontstaan en beloop van multiple sclerose. Titel: Exacerbation-related events in multiple sclerosis. Aanvrager(s): Prof. dr. C.J. Lucas Divisie Immunologie en Infectieziekten, TNO Preventie en Gezondheid, Leiden Contactpersoon: Drs. L. Lopatinskaya (l.lopatinskaya@pg.tno.nl) Subsidie: 181.510 (incl. 90.755 Stichting Vrienden MS Research) Registratie nr.: 940-33-047 Looptijd: 1999-2003
Invasie van afweercellen remmen 61 De hersenen vormen een redelijk afgesloten compartiment in het lichaam door de zogeheten bloed-hersen barrière. De wanden van de bloedvaten in de hersenen zijn ondoordringbaar voor allerlei stoffen en cellen die er elders in het lichaam wel doorheen kunnen. Zo ook voor de cellen van het immuunsysteem. Bij patiënten met multiple sclerose (MS) vinden onderzoekers toch Onderzoeker Floris: Een medicijn dat effect heeft bij MS-patiënten voorkomt dat schadelijke afweercellen de bloedhersen barrière passeren. ontstekingscellen die het hersenweefsel infiltreren en beschadigen en daar feitelijk niet thuis horen. Daarom is het interessant te onderzoeken of er bij patiënten met MS iets aan de hand is waardoor de betreffende ontstekingscellen toch aan de bloedvatwandjes in de hersenen hechten en er doorheen weten te kruipen. Sarah Floris zoekt zowel in een rattenmodel als in celkweek naar het mechanisme dat ten grondslag ligt aan het doorbreken van de bloed-hersen barrière. Met een videocamera volgde zij onder de microscoop wat er precies gebeurt. En met verschillende immunologische technieken achterhaalde zij de betrokkenheid van verschillende adhesiemoleculen op zowel het oppervlak van de afweercellen als op het endotheel van de bloedvaten. Floris bestudeerde ook het effect van verschillende medicijnen op het vermogen van de afweercellen om de bloed-hersen barrière te passeren. Zo ontdekte ze dat een veel gebruikt medicijn, interferonbèta, de schadelijke afweercellen remt bij hun passeren van de bloed-hersen barrière doordat het ervoor zorgt dat er minder adhesiemoleculen op de endotheelcellen aanwezig zijn. Onderzoekers. Kennis over het mechanisme waarop cellen de bloed- hersenbarrière kunnen passeren en mogelijke middelen die dat proces kunnen remmen. Titel: Monocyte migration across the blood-cns barrier: mechanisms and effects of monocyte adhesion to cns endothelium. Aanvrager(s): Prof. dr. C.D. Dijkstra Afdeling Celbiologie, Vrije Universiteit Amsterdam Contactpersoon: Drs. S. Floris (s.floris.cell@med.vu.nl) Subsidie: 115.710 (incl. 57.855 Stichting Vrienden MS Research) Registratie nr.: 940-33-046 Looptijd: 1998-2003
62 Herstellen van onderbroken signalen Onderzoeker Zeinstra: De combinatie van laboratorium en kliniek heeft voor mij duidelijk meerwaarde boven alleen onderzoeker of arts zijn. Esther Zeinstra leidt een wat gespleten leven. Tijdens een deel ervan probeert ze er achter te komen wat haar patiënten op de neurologische kliniek precies scheelt, gedurende het andere deel zit ze in het laboratorium gebogen over reageerbuisjes en petrischaaltjes op zoek naar minuscule veranderingen in specifieke immuuncellen die zich in de hersenen bevinden. Toch hebben die twee zaken alles met elkaar te maken, want Zeinstra specialiseert zich op twee fronten in MS, multiple sclerose. Aan deze voortschrijdende aandoening van het centraal zenuwstelsel, lijkt een auto-immuun reactie tegen de witte stof van de hersenen ten grondslag te liggen. Maar hoe kan dat? Binnen het redelijk besloten compartiment van de hersenen is de afweer immers onderdrukt. Zo ontbreken op voor de hersenen specifieke cellen - de astrocyten - de zogeheten transplantatie antigenen op het celoppervlak. Cellen elders in het lichaam hebben ze wel. Deze transplantatie antigenen hebben een cruciale rol in heftige ontstekings- en opruimreacties van ongewenste cellen. Op de astrocyten van MS-patiënten zitten echter wel transplantatie antigenen. Op een of andere manier reageren deze cellen niet meer op de signaalstoffen die in de hersenen rondzwermen en die de astrocyten ervan weerhouden om transplantatie antigenen te maken. Bepaalde virussen blijken het signaal te kunnen blokkeren. Ze doen de voor het signaal gevoelige receptoren op de celwand verdwijnen. Zeinstra bekijkt wat er precies in de afweercellen gebeurt en of er nog meer verschillen zijn tussen de astrocyten van MS-patiënten en van gezonde mensen. Ze is vooral geïnteresseerd in de mogelijkheid om door het gebruik van andere signalen en receptoren alsnog de astrocyten in MS-patiënten te bewegen de aanmaak van de vermaledijde transplantatie antigenen te staken. Inmiddels heeft ze enkele van zulke mogelijk geschikte receptoren gevonden. Onderzoekers en specialisten. Kennis over het mechanisme van auto-immuniteit in de hersenen van patiënten met multiple sclerose. Mogelijke aangrijpingspunten voor nieuwe vormen van therapie. Titel: Inhibitie van de expressie van MHC klasse II moleculen op astrocyten bij multiple sclerose. Aanvrager(s): Prof. dr. J. de Keyser Afdeling Neurologie, Academisch Ziekenhuis Groningen Contactpersoon: Drs. E. Zeinstra (e.m.p.e.zeinstra@neuro.azg.nl) Subsidie: 63.530 Registratie nr.: 940-37-017 Looptijd: 2000-2006
MS-patiënten met somber toekomstbeeld 63 Medisch psycholoog Cecile Janssens is de eerste die de verwachtingen van patiënten met multiple sclerose onderzoekt. Honderd patiënten en vaak ook hun partners die de definitieve diagnose multiple sclerose te horen kregen, ondervroeg zij over hun verwachting voor de toekomst. Hoe groot, zo legde zij hen voor, acht u de kans dat u over twee of tien jaar zelfs kleine Onderzoeker Janssens: Patiënten met MS en hun partners zijn onterecht té pessimistisch over hun toekomst. Vooral over die op korte termijn. afstanden moet overbruggen met een rolstoel? Ze onderzocht ook welke (psychische, lichamelijke en sociale) factoren van invloed zijn op hun antwoord. Zonder uitzondering waren de patiënten somber. Zij kwamen op ruim twintig procent kans op een rolstoel over twee jaar en veertig procent over tien jaar - de partners waren wat pessimistischer dan de patiënten zelf. In werkelijkheid is de kans slechts 5 tot 10 respectievelijk 15 tot 20 procent. Janssens stelde dezelfde vragen ook nog eens een half jaar, een jaar en twee jaar later. Het blijkt dat de patiënten over hun toekomst op korte termijn alleen maar somberder worden. Er bleek overigens een duidelijk verband tussen het antwoord op deze vraag en de lichamelijke beperkingen die op het betreffende moment worden ervaren. In het algemeen blijken patiënten en hun partners erg onzeker te zijn over hun prognose, vooral als het gaat om de nabije toekomst. Janssens constateert ook dat patiënten die pessimistische verwachtingen hebben angstiger zijn, meer stress ervaren en een minder goede kwaliteit van leven hebben. Huisartsen, specialisten, voorlichters en begeleiders van MS-patiënten. Kennis over de verwachting van mensen met multiple sclerose over hun toekomst. Deze kan een basis zijn voor adviezen ter verbetering van hun kwaliteit van leven. Titel: Risk perception of diagnosis and prognosis in the diagnostic phase of multiple sclerosis. Aanvrager(s): Prof. dr. F.G.A. van der Meché & prof. dr. C.H. Polman Afdeling Neurologie & Afdeling Medische Psychologie en Psychotherapie, Erasmus Universitair Medisch Centrum, Rotterdam en Afdeling Neurologie & Medische Psychologie, Vrije Universiteit Medisch Centrum, Amsterdam Contactpersoon: Drs. A.C.J.W. Janssens (janssens@mgz.fgg.eur.nl) Subsidie: 272.270 Registratie nr.: 940-33-048 Looptijd: 1998-2002
64 Voorspellers voor kwaliteit van leven bij MS Tot januari 2004 zal epidemioloog Vincent de Groot nog bezig zijn met de laatste onderzoeken van de ruim 150 patiënten met multiple sclerose (MS) die hij drie jaar lang volgt. Zijn doel is het in kaart brengen van factoren die kunnen bijdragen tot het voorspellen van het verloop van de ziekte en de ermee gepaard gaande beperkingen en kwaliteit van leven. In Nederland komen er jaarlijks 350 nieuwe MS-patiënten bij. Ze hebben een vrijwel normale levensverwachting, maar doordat langzaam maar zeker steeds meer lichaamsdelen uitvallen door aangetaste zenuwbanen, zijn er patiënten die al op hun vijftigste in een verpleeghuis terecht komen. Onderzoeker De Groot: De grote bereidheid en het enthousiasme van de patiënten om mee te doen zijn opvallend. Aandacht voor revalidatie en de vroege diagnose van de prognose van de ziekte is nog maar zeer recent. De speurtocht naar de oorzaak van MS stond meer centraal. De Groot richt zich op een beoordeling van de vaardigheden van patiënten en daarmee hun sociaal functioneren. Hij kijkt niet alleen naar het type MS en de MRI-scans - die in de praktijk maar een geringe voorspellende waarde voor de prognose blijken te hebben. De Groot meet vooral de graad van invaliditeit en de ontwikkeling daarvan, in de hoop daaruit informatie over de mogelijke prognose van patiënten te kunnen destilleren. Resultaten zijn er nog niet. Na een wat koude start omdat de rekrutering van patiënten door de specialisten meer tijd vergde dan voorzien - mede door de lange weg langs de diverse medisch ethische commissies - liep het onderzoek als een trein. De patiënten worden thuis bezocht door een onderzoeksassistent die hen niet alleen een vragenlijst afneemt, maar hen ook onderwerpt aan een aantal lichamelijke en cognitieve testjes. Neurologen en revalidatie-artsen. Kennis over de factoren die bijdragen aan het voorspellen van het verloop van MS op het niveau van beperkingen en kwaliteit van leven. Titel: Clinimetric evaluation and determinants of functional prognosis in multiple sclerosis. Aanvrager(s): Prof. dr. G.J. Lankhorst Afdeling Revalidatie, Vrije Universiteit Medisch Centrum, Amsterdam Contactpersoon: Drs. V. de Groot (v.degroot@azvu.nl) Subsidie: 284.790 Registratie nr.: 940-33-009 Looptijd: 1997-2004