SAMENVATTIG (DUTCH SUMMARY)
Anemie is een onvermijdelijk gevolg van malaria-infecties door Plasmodium falciparum, vooral in gebieden waar zeer veel malaria voorkomt. De groep met het grootste risico op malariageassocieerde anemie zijn kinderen. Sinds het ontstaan van geneesmiddelresistente parasietstammen, neemt het aantal gevallen van anemie toe. Tegelijkertijd vormt de behandeling van ongecompliceerde falciparium malaria een geweldige uitdaging, omdat de malariacontroleprogramma s gebruik moeten maken van combinatietherapieën, wat zondermeer gepaard gaat met hoge kosten. Het doel bij de behandeling van een ongecompliceerde malaria is de infectie te genezen, en te voorkomen dat complicaties gaan optreden, dat de ziekte ernstiger wordt en de patiënt overlijdt. Ernstige anemie is een belangrijke complicatie van malaria in gebieden waar langdurig malaria heerst, vooral onder jonge kinderen. De beslissing om een ernstige anemie te behandelen moet zorgvuldig worden genomen, omdat de gebruikelijke interventie, een bloedtransfusie, een belangrijke risicofactor is geworden voor HIVbesmetting. Dit proefschrift beschrijft hoe het probleem van malariageassocieerde anemie bij Kenyase kinderen is geïdentificeerd en de stappen die zijn genomen om mogelijke oplossingen voor dit probleem te vinden. In hoofdstuk 1 wordt het probleem van de malariageassocieerde anemie en zijn verband met resistentie tegen antimalariageneesmiddelen geïntroduceerd. In dit hoofdstuk worden ook de belangrijkste doelstellingen geschetst van de studies die in dit proefschrift worden beschreven. In hoofdstuk 2 worden twee studies gepresenteerd die de prevalentie en het aandeel van anemie ten gevolge van malaria bij Kenyase kinderen tonen. In hoofdstuk 2.1 wordt gebruik gemaakt van gegevens van 3586 kinderen die deelnamen aan de screeningsfase van een gerandomiseerde trial. Gevonden werd dat 80% van de kinderen leed aan anemie (Hb<11 g/dl) en 3% aan ernstige anemie. Risicofactoren om met anemie door te verwijzen naar een ziekenhuis, waren malariaparasitisme, een jonge leeftijd, splenomegalie, ondervoeding, een eerdere ineffectieve behandeling en het niet gebruiken van een klamboe. Kinderen beneden 3 jaar bleken de populatie met een hoog risico te zijn: de prevalentie van anemie was 83%, een Hb-gehalte < 8 g/dl kwam voor bij 34% van de populatie en 4% leed aan ernstige anemie (Hb<5 g/dl). Malariaparasitisme was sterk geassocieerd met een Hb-gehalte < 8 g/dl. Deze initiële studie karakteriseerde het anemieprobleem en identificeerde kinderen < 3 jaar als de populatie met het grootste risico op ernstige anemie en malariageassocieerde anemie. De doelstelling van hoofdstuk 2.2 was het bepalen van het aandeel van ernstige anemie ten gevolge van malaria in opnames op afdelingen kindergeneeskunde en aan het sterftecijfer. Door gebruik te maken van gegevens uit een retrospectieve review werd gevonden dat ernstige anemie ten gevolge van malaria een belangrijke reden was voor opname en overlijden in een ziekenhuis bij kinderen beneden 3 jaar. In het betreffende ziekenhuis had 90% van alle opgenomen kinderen een Hb-gehalte < 11 g/dl, 20% leed aan ernstige anemie en 20% kreeg een bloedtransfusie. Bovendien overleed 12% van de kinderen met een ernstige anemie, en was 52% van de sterftegevallen die verband hielden met malaria, te wijten aan een ernstige anemie. Dit onderzoek toont duidelijk de enorme belasting die ernstige anemie ten gevolge van malaria vormt voor gezondheidszorgsystemen voor kinderen in gebieden waar zeer veel malaria heerst, en identificeert kinderen < 3 jaar als de doelgroep voor 162
interventies die zijn bedoeld om het aandeel van anemie ten gevolge van malaria te reduceren. Uit deze initiële studies kwam naar voren dat malaria, een te behandelen en te voorkomen infectie, een belangrijke risicofactor vormt voor ernstige anemie bij kinderen. Daarom werd besloten om de effectiviteit van de huidige antimalariabehandelingen te bestuderen en alternatieve behandelingsmogelijkheden te onderzoeken. Hoofdstuk 3 beschrijft 2 studies die de rol van een op artemisinine gebaseerde combinatietherapie bij de behandeling van ongecompliceerde falciparum malaria bij Afrikaanse kinderen onderzoeken. In hoofdstuk 3.1 wordt gebruik gemaakt van de meta-analyse methode om mogelijke behandelingen met antimalariageneesmiddelen te onderzoeken. Vanwege het probleem van de resistentie tegen antimalariageneesmiddelen bestaat er een sterke voorkeur voor combinatietherapie bij de behandeling van ongecompliceerde falciparum malaria. Bij de keuze van de geneesmiddelen zijn het kostenaspect en de beschikbaarheid van de geneesmiddelen van groot belang. Daarom werd de effectiviteit van één niet op artemisinine gebaseerde combinatie (amodiaquine met sulfadoxine-pyrimethamine [SP]) vergeleken met 3 op artemisinine gebaseerde combinaties (ACT), waarbij gebruik werd gemaakt van gegevens van 4472 Afrikaanse kinderen met ongecompliceerde malaria. Naast een reductie van het aantal gametocytdragers, werden geen duidelijke voordelen van ACT ten opzichte van amodiaquine met SP gevonden. In sommige settings had amodiaquine met SP een slechtere (ten opzichte van artemetherlumefantrine), een overeenkomstige (ten opzichte van artesunaat met amodiaquine) of een betere (ten opzichte van artesunaat met SP) effectiviteit in vergelijking met ACT. De ACT met de beste werking in onze studie was artemether-lumefantrine, wat overeenkomt met de huidige aanbevelingen. De conclusie was dat er alternatieve mogelijkheden voor ACT, waaronder amodiaquine met SP, bestaan en dat deze ter overweging dienen te worden genomen wanneer in malariacontroleprogramma s beslissingen worden genomen met betrekking tot behandelingsstrategieën. Hoewel artesunaat met SP in de meta-analyse een slechtere werking vertoonde dan amodiaquine met SP, kan het in sommige gevallen de beste behandelingsoptie zijn. Een dergelijke situatie ontstond in Kenya waar op het moment van de studie gekozen was voor SP als antimalariageneesmiddel, maar de werking van SP in een snel tempo afnam. Vanwege een geringe ervaring met ACT s, werd het toevoegen van artesunaat beschouwd als de beste optie om de progressie van SP-resistentie te vertragen. In hoofdstuk 3.2 wordt een gerandomiseerde, dubbelblinde placebo-gecontroleerde trial beschreven bij 600 kinderen met ongecompliceerde falciparum malaria die gedurende één dag [AS1] of drie dagen [AS3] werden behandeld met artesunaat met SP, en dit werd vergeleken met een behandeling met alleen SP. Na 14 dagen was al duidelijk dat de werking van SP onacceptabel snel afnam. Het toevoegen van artesunaat aan SP gaf geen duidelijke verbetering van de effectiviteit van de combinatie, en na 28 dagen bedroegen de parasitologische failure rates, gecorrigeerd voor parasietgenotype, 33,1%, 20,7% en 42,5% voor de patiënten die een behandeling hadden ondergaan van respectievelijk AS1, AS3 en SP alleen. Zowel AS3 als AS1 gaven een significante reductie van het aantal gametocytdragers, de koorts en de parasietklaring. De hoge failure rate van SP had echter een nadelige invloed op de effectiviteit van de artesunaatcombinatie, wat het ongeschikt maakt voor algemeen gebruik in Kenya. De 163
conclusie was dat ACT waarschijnlijk het beste werkt wanneer de afgeleide van artemisinine eerder in de behandeling wordt opgenomen, nog voordat er resistentie tegen het standaard gebruikte geneesmiddel is ontwikkeld. Voor een controle van malaria in Kenya was dringend behoefte aan een alternatief antimalariageneesmiddel (of geneesmiddelencombinatie). Anemie bij kinderen is een onvermijdelijk gevolg van een significante malariainfectie. Overleving en een verbetering van het hemoglobinegehalte zijn belangrijke klinische resultaten van een behandeling met antimalariageneesmiddelen. Hoofdstuk 4 beschrijft twee studies van de resultaten van de behandeling van ongecompliceerde falciparum malaria. In hoofdstuk 4.1 wordt het effect van de introductie van een effectieve antimalariabehandeling op de sterfte beschreven. Er werden gegevens gebruikt uit het prospectieve overzichtsysteem van ziekenhuizen die gedurende 4 jaar waren verzameld. Tijdens de 4 jaren ontving een toenemend aantal opgenomen kinderen een effectieve antimalariabehandeling en er trad een significante reductie van het aantal sterftegevallen op (van 13% als basislijn tot 3,5%). Deze resultaten ondersteunen de introductie van een effectieve malariabehandeling en er werd geconcludeerd dat de huidige discussie over het uitstellen van de introductie van effectieve, maar weliswaar dure, tweedelijns (combinatie-) behandelingen niet eenvoudigweg een discussie over geld is, maar een discussie over mensenlevens. In hoofdstuk 4.2 wordt het effect van een behandeling beschreven op het hematologische herstel en de prevalentie van anemie binnen 28 dagen na het begin van de behandeling. Er werden gegevens gebruikt uit de gerandomiseerde trial die in hoofdstuk 3.2 wordt beschreven. Bij binnenkomst leed 91% van de kinderen aan anemie. Bij slechts 18% werd 28 dagen na de behandeling een hematologisch herstel bereikt, en alle behandelingen gaven slechts een geringe reductie van de prevalentie van anemie. Verondersteld werd dat een behandeling met artesunaat met SP betere hematologische resultaten zou geven dan SP alleen. Dit bleek niet het geval te zijn, waarschijnlijk vanwege de hoge failure rates bij alle behandelingen, de korte followup periode en het natuurlijke ziekteverloop waarbij een daling van het hemoglobinegehalte optreedt vanwege parasietklaring die volgt na een behandeling. De studie bevestigde dat een parasitologische genezing noodzakelijk was om hematologisch herstel te bereiken. De resultaten brachten echter een belangrijke beperking naar voren van de huidige malariacontrolestrategie die sterk is gebaseerd op case management. Kinderen met een hoge prevalentie van malariageassocieerde anemie die waarschijnlijk voortkomt uit een chronische asymptomatische parasitemie, kunnen herhaalde doseringen nodig hebben van een effectieve preventieve antimalariabehandeling gecombineerd met een vectorcontrolestrategie. De behandeling van een ernstige anemie omvat vaak een bloedtransfusie een kostbare en arbeidsintensieve interventie, die een leven kan redden, maar ook een chronische ziekte zou kunnen overbrengen [het humane immuundeficiëntievirus (HIV)]. In hoofdstuk 5 wordt gebruik gemaakt van beslissingsanalysemethoden om de omstandigheden te bepalen waaronder een routinematige bloedtransfusie voor ernstige anemie ten gevolge van malaria een grotere kans geeft op overleven dan wanneer geen bloedtransfusie zou worden uitgevoerd. Er werden drie sleutelfactoren gevonden die het gunstige effect van een transfusie bepaalden: een grote kans op 164
overlijden wanneer geen bloedtransfusie wordt uitgevoerd, een kleine kans dat het toe te dienen bloed wordt besmet met HIV en de waarschijnlijkheid van een grote effectiviteit van de transfusie (bij het reduceren van de sterfte). Aanbevolen wordt om bloedtransfusies in een vroeg stadium van de ziekenhuisopname uit te voeren, waarbij gebruik wordt gemaakt van bloed dat is getest op de aanwezigheid van HIV. Gezien het immense malariaprobleem en zijn verband met anemie bij kinderen, wordt verondersteld dat het risico op een ernstige anemie, een ziekenhuisopname, overlijden of van een bloedtransfusie zou kunnen worden gereduceerd door een intermitterende preventieve behandeling toe te passen, waarbij gebruik wordt gemaakt van een effectief antimalariageneesmiddel. In hoofdstuk 6 wordt aangenomen dat een intermitterende preventieve behandeling in de post-discharge periode (IPTpd) een sleutelinterventie kan zijn voor de verbetering van de resultaten (overleving, hematologisch herstel en de anemiefrequentie) bij kinderen die tenminste één episode van ernstige anemie ten gevolge van malaria hebben overleefd. De voorgestelde interventie gaat een stap verder dan de momenteel beschikbare interventies (met een insecticide behandelde klamboes, IPT tijdens de jeugdjaren en case management van malaria) die tot doel hebben om de ontwikkeling van een nieuwe episode van ernstige anemie te voorkomen. Er moet echter worden opgemerkt dat de effectiviteit en de veiligheid van deze interventies niet is onderzocht in goed opgezette klinische trials, en dat er implementatieproblemen bestaan die nog moeten worden opgelost. Concluderend, malariageassocieerde anemie is een mogelijkerwijs te voorkomen oorzaak van ernstige morbiditeit en mortaliteit onder kinderen < 5 jaar in West-Kenya en in andere delen van Afrika beneden de Sahara. Bepalen welke kinderen het grootste risico lopen op een ernstige anemie, definiëren van optimale behandelings- en preventiekuren, en identificeren van mogelijkheden voor een vroege interventie kunnen bijdragen aan een reductie van het aandeel van deze ziekte en de overleving van de kinderen verbeteren. De studies werden uitgevoerd op een moment dat de meeste malariacontroleprogramma s een overstap overwogen van de huidige, slecht werkende monotherapieën naar effectieve (alhoewel dure) combinatietherapieën. De resultaten hebben voor een deel bijgedragen aan het in gang zetten van een verandering van de Kenyase behandelingsstrategie voor ongecompliceerde malaria. De meta-analyse zal een hulp zijn voor beleidsmakers om op bewijzen gebaseerde besluiten te nemen bij de keuze van antimalariageneesmiddelen voor ongecompliceerde malaria. De beslissingsanalyse voor een bloedtransfusie zal de ontwikkeling van richtlijnen voor bloedtransfusies bevorderen met als context malaria en het risico van een HIV-besmetting via het toedienen van bloed. De epidemiologie van malariageassocieerde anemie in West-Kenya laat zien dat het nog steeds een belangrijk algemeen gezondheidsprobleem vormt, en dat de huidige pogingen om hier verandering in te brengen, geen significant effect hebben. Zelfs met de beschikking over middelen waarvan de goede werking is bewezen, zoals met een insecticide behandelde klamboes en ijzersupplementen (en zeer binnenkort intermitterende preventieve behandelingen van kinderen), lijken deze interventies de doelgroepen niet te bereiken. Er is dringend behoefte aan een beter begrip van de factoren die resistentie tegen antimalariageneesmiddelen veroorzaken. De strijd duurt voort. 165