List of publications Kimberly M. Bonger, Sascha Hoogendoorn, Chris J. van Koppen, Cornelis M. Timmers, Herman S. Overkleeft, Gijsbert A. van der Marel. Synthesis and biological evaluation of heterodimeric LHR- FSHR ligands. Manuscript in preparation. Kimberly M. Bonger, Sascha Hoogendoorn, Chris J. van Koppen, Cornelis M. Timmers, Herman S. Overkleeft, Gijsbert A. van der Marel. Synthesis and biological evaluation of dimeric FSHR antagonists. Manuscript in preparation. Kimberly M. Bonger, Varsha Kapoerchan, Chris J. van Koppen, Cornelis M. Timmers, Herman S. Overkleeft, Gijsbert A. van der Marel. Oligoproline helix as a scaffold for potent, selective and structurally defined dimeric LHR ligands. Manuscript in preparation. Kimberly M. Bonger, Richard J. B. H. N. van den Berg, Annemiek D. Knijnenburg, Laura H. Heitman, Chris J. van Koppen, Cornelis M. Timmers, Herman S. Overkleeft, Gijsbert A. van der Marel. Discovery of Selective Luteinizing Hormone Receptor Agonists by the bivalent ligand method. Submitted for publication. Kimberly M. Bonger, Richard J. B. H. N. van den Berg, Laura H. Heitman, Ad P. IJzerman, Julia Oosterom, Cornelis M. Timmers, Herman S. Overkleeft, Gijsbert A. van der Marel. GnRHR binding and antagonism of dimeric systems appear dependent on the nature of the parent pharmacophore. Submitted for publication. Kimberly M. Bonger, Tom Wennekes, Gerrit Lodder, Dmitri Filippov, Gijs A. van der Marel and Herman S. Overkleeft. The effect of Lewis Acids on the stereochemical outcome of L-Lyxo Pyrroline with the tandem Staudinger aza-wittig Ugi 3CR. Eur. J. Org. Chem. 2008, 21, 3678-3688 209
Kimberly M. Bonger, Richard J. B. H. N. van den Berg, Laura H. Heitman, Ad P. IJzerman, Julia Oosterom, Cornelis M. Timmers, Herman S. Overkleeft, Gijsbert A. van der Marel. Synthesis and evaluation of homobivalent GnRHR ligands having a rigid benzene core. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 3744-3758. Laura H. Heitman, Julia Oosterom, Kimberly M. Bonger, Cornelis M. Timmers, Peter H.G. Wiegerinck and Adriaan P. IJzerman. [3H]Org 43553, the First Low-Molecular-Weight Agonistic and Allosteric Radioligand for the Human Luteinizing Hormone Receptor. Mol. Pharmacol. 2008, 73, 518-524. Kimberly M. Bonger, Richard J. B. H. N. van den Berg, Laura H. Heitman, Ad P. IJzerman, Julia Oosterom, Cornelis M. Timmers, Herman S. Overkleeft, Gijsbert A. van der Marel. Synthesis and evaluation of homobivalent GnRHR ligands. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 4841-4856. Kimberly M. Bonger, Tom Wennekes, Sebastiaan V. P. de Lavoir, Davide Esposito, Richard J. B. H. N. van den Berg, Remy E. J. N. Litjens, Gijs A. van der Marel and Herman S. Overkleeft. Transformation of Carbohydrate Derived 4-Azidopentanals Into Highly Functionalized pyrrolidines Via a Tandem Staudinger/aza-Wittig/Ugi Multicomponent Reaction, QSAR Comb. Sci. 2006, 25, 491-503. 210
Curriculum Vitae Kimberly Michelle Bonger werd op 2 november 1980 geboren te Toronto, Canada. Na het behalen van het HAVO-diploma aan het Herbert Vissers College te Nieuw-Vennep in 1997 werd in dat jaar begonnen met de studie Organische Chemie aan de Hogeschool Leiden. Van september 1999 tot mei 2000 werd in het kader van een afstudeerstage onderzoek gedaan naar de synthese van het natuurproduct Athanagrandione aan de vrije Universiteit amsterdam onder leiding van prof. dr. R. V. A. Orru. De opleiding werd in augustus 2001 met goed gevolg afgerond. Gedurende het derde jaar van de studie Organische Chemie werd tevens begonnen aan een doctoraalinstroomprogramma scheikunde aan de vrije Universiteit amsterdam. Van augustus 2001 tot maart 2002 werd in het kader van een hoofdvakstage onderzoek verricht aan de University of Stavanger, Noorwegen, onder leiding van dr. E. Bakstad naar de synthese van het natuurproduct Hazardiadione. Het doctoraal diploma werd behaald in augustus 2002. Van januari 2004 tot december 2008 werd als Assistent in Opleiding het in dit proefschrift beschreven onderzoek uitgevoerd bij de vakgroep Bio-organische Synthese onder leiding van prof. dr. G. A. van der Marel en prof. dr. H. S. Overkleeft in samenwerking met dr. C. M. Timmers van het Schering-Plough research institute. Delen van de in dit proefschrift vermeldde resultaten werden vertoond in een mondelinge presentatie op het 3rd international conference on Multi-Component Reactions and Related Chemistry in juli 2006 te Amsterdam, het International Symposium on Advances in Synthetic and Medicinal Chemistry in augustus 2007 te St. Petersburg, Rusland en de bijeenkomst van de afdeling farmacochemie van de Koninklijke Nederlandse Chemie Vereniging (KNCV) in september 2007 te Lunteren. Voor de laatste twee bijeenkomsten is een prijs toegekend voor de beste mondelinge communicatie. In de lente van 2009 zal als postdoc worden begonnen in de groep van prof. T. Wandless aan Stanford University te Palo Alto, Californië. 211
212
Nawoord Promotieonderzoek kent veel uitersten en doe je nooit alleen. Zonder de hulp, steun en kennis van bepaalde, of eigenlijk een heleboel personen zou dit proefschrift van veel minder betekenis zijn geweest. Allereerst natuurlijk mijn ouders; Ik ga nu voor de derde keer afstuderen en ik ben ontzettend dankbaar dat jullie mij die mogelijk hebben gegeven. Dit zal voorlopig de laatste keer zijn en ik ga nu eindelijk een echte baan zoeken, na een paar jaar Amerika dan. Het promotieonderzoek beschreven in dit proefschrift, oorspronkelijk getiteld: A combinatorial approach to probe the mechanism of binding of bivalent ligands to the GnRHR is deel van het NWO-combichem programma, waar ik samen met Richard van den Berg aan begonnen ben; Ries, ik ben blij dat er iemand met mij in het bootje zat, zonder jou zou ik mij een stuk eenzamer hebben gevoeld. Het scheelt dat we nu nooit meer stofjes hoeven af te wegen in Oss! Een aantal studenten zijn voor mij van grote betekenis geweest tijdens mijn promotieonderzoek. Marthe Walvoort, Annemiek Knijnenburg en Sascha Hoogendoorn; Dames, jullie zijn het bewijs dat vrouwen wel degelijk goede wetenschappers zijn! Jullie zijn nu alle drie terecht (bijna) AiO en ik wens jullie enorm veel succes in de toekomst. Er is versterking op komst! Toen ik begon in de vakgroep Bio-organische Synthese, zijn mijn toenmalige - voornamelijk mannelijke - collega s van grote invloed geweest op zowel mijn chemische, als persoonlijke ontwikkeling. Leendert van der Bos, Jeroen Codée, Dima Filippov, Gijsbert Grotenbreg, Farid El Oualid, Martijn de Koning, Bas Lastdrager, Michiel Leeuwenburgh, Remy Litjens en Mattie Timmer wil ik hier met name noemen. De meeste van jullie zijn vrij snel na mijn aanvang gepromoveerd of vertrokken maar ik heb in een korte tijd enorm veel van jullie geleerd! De collega s die met of na mij zijn begonnen heb ik ook altijd gewaardeerd. Alphert Christina, Jasper Dinkelaar, Boudewijn Duivenvoorden, Bobby Florea, Paul Geurink, Amar Ghisaidoobe, Henrik Gold, Ulrik Hillaert, Wouter van der Linden, Varscha Kapoerchan, Martijn Risseeuw, Erwin Tuin, Jimmy Weterings en Martin Witte, bedankt voor de fijne werksfeer. Ik wil in het bijzonder nog noemen Tom Wennekes; Tom, wij hebben samen het SAWU project uitgediept, en dat buiten ons eigen onderzoek. Ik heb de samenwerking altijd erg prettig gevonden en ik durf wel te stellen dat wij nu beide expert zijn in parallelle synthese. Hopelijk nooit kolom-blaren meer! Ik heb tijdens dit onderzoek veel samengewerkt met de afdeling farmacochemie en in het bijzonder met Laura Heitman; Lau, je bent voor mij heel belangrijk geweest tijdens mijn onderzoek. Zonder jou had ik veel minder geleerd over receptoren en farmacologie. Ik weet nog goed dat ik mijn eerste celletje zag 213
Ook de rest van de ijzermannetjes wil ik hierbij bedanken. Met name Ad, Hans, Margot, Thea, Henk, Virginie en Jaco. Jullie groep is erg gastvrij en ik heb me er altijd zeer welkom gevoeld. Ik heb het ook zeer gewaardeerd dat ik bij jullie lab-uitjes mocht zijn. Zonder analyses is een chemisch proefschrift van geen waarde. Kees Erkelens en Fons Lefeber zijn altijd zeer behulpzaam geweest bij het meten van de NMR-spectra. Hans van den Elst is onmisbaar voor het meten (en onderhouden) van de LC-MS en HRMS. Nico Meeuwenoord voor vaste drager chemie en Rian van den Nieuwendijk is nog steeds de expert van de chirale GC. Verder zijn de Ama s, Arnold, Hennie en Marco zeer belangrijk in het goed laten draaien van een chemisch lab. En zeker Caroline de Bruin; chemici zijn over het algemeen zeer slecht in het organiseren van zaken en jij bent voor deze groep een onmisbare link! Ook wil ik Paul, Trudy, en Arjan bedanken voor het perfect organiseren van alle practica. Ik heb met veel plezier meegewerkt aan de organisatie van het nieuwe practicum scheikunde en dat komt voornamelijk door de prettige samenwerking met jullie. Dit promotieonderzoek is in samenwerking met Schering-Plough research institute tot stand gekomen. Vele mensen van dit bedrijf zijn betrokken geweest in het managen, regelen en uitvoeren van verschillende analyses. Ten eerste wil ik Koen Thal en Saskia Verkaik bedanken; jullie zijn altijd zeel behulpzaam geweest in het regelen van de biologische testen en het in beginsel zuiveren van onze verbindingen op de preparatieve HPLC. Voor de betrokkenheid bij de biologische testen wil ik Maurice van Loosbroek, Monique van Amstel en Robert Tan zeer bedanken en in het bijzonder Julia Oosterom en Chris van Koppen; bedankt voor jullie tijd en inspanning om de niet altijd, of altijd niet eenvoudige biologische resultaten met mij te bespreken en te interpreteren. Paula Leandro Garcia wil ik bedanken voor het testen van de aggregatie eigenschappen van onze verbindingen en Jan Klomp en Marijn Sanders voor de zeer mooie model-platen van de dimere liganden met de GnRHR. Buiten het lab spelen vrienden een enorm belangrijke rol; jullie begrip en interesse zijn voor mij van grote waarde geweest. Het is essentieel en erg fijn om naast het lab ontspanning te vinden in het normale leven. Ten slotte wijt ik mijn laatste woorden aan Martijn. Zowel op het lab als thuis ben jij mijn steun en toeverlaat. Zonder jou was dit promotieonderzoek een stuk zwaarder en minder leuk geweest. Ik kijk erg uit naar ons nieuwe leven in zonnig Californië! 214