Kinkhoestvaccinatie tijdens de zwangerschap: rationale voor de huidige aanbevelingen in België

Tijdschr. voor Geneeskunde, 71, nr. 8, 2015 497 doi: 10.2143/TVG.71.08.2001839 Gezondheidszorg: actualiteit Kinkhoestvaccinatie tijdens de zwangerschap: rationale voor de huidige aanbevelingen in België K. Maertens 1, 3, S. Vermeiren 1, G. Top², P. Van Damme 1, E. Leuridan 1 Samenvatting De laatste jaren is er een toename van het aantal kinkhoestgevallen in België. Vooral jonge zuigelingen zijn vatbaar voor een ernstige infectie, met meestal hospitalisatie en soms zelfs de dood tot gevolg. Zuigelingen krijgen bij de geboorte te weinig transplacentaire maternale antistoffen waardoor ze pas tegen kinkhoest beschermd zijn na toediening van de eerste drie dosissen van het basisvaccinatieschema, die in België worden gegeven op de leeftijd van acht, twaalf en zestien weken. Vanwege de toename van het aantal kinkhoestgevallen en de hoge morbiditeit door kinkhoest bij jonge zuigelingen, beveelt de Hoge Gezondheidsraad van België sinds augustus 2013 een herhalingsinenting aan met een kinkhoest bevattend vaccin, voor alle zwangere vrouwen en bij iedere zwangerschap. Dit artikel biedt een overzicht van de achtergrond en de wetenschappelijke evidentie die geleid hebben tot de nieuwe aanbeveling. Inleiding In België is het aantal kinkhoestgevallen de laatste jaren toegenomen. Voornamelijk jonge zuigelingen zijn vatbaar voor ernstige infecties, met meestal hospitalisaties en soms zelfs de dood tot gevolg. Bij de geboorte krijgen deze jonge zuigelingen te weinig maternale antistoffen van hun moeder, waardoor zij pas beschermd zijn tegen kinkhoest na het doorlopen van het volledige basisvaccinatieschema dat in België gegeven wordt op de leeftijd van acht, twaalf en zestien weken. Vanwege de toename van dit aantal kinkhoestgevallen, voornamelijk bij jonge zuigelingen, beveelt de Hoge Gezondheidsraad sinds augustus 2013 naast cocoonvaccinatie voor volwassenen en adolescenten ook kinkhoestvaccinatie aan tussen week 24 en 32 van iedere zwangerschap. Dit artikel biedt een overzicht van de achtergrond en de 1 Centrum voor de Evaluatie van Vaccinaties, VAXINFECTIO, Universiteit Antwerpen. 2 Agentschap Zorg en Gezondheid, Vlaamse Overheid. 3 Correspondentieadres: K. Maertens, Centrum voor de Evaluatie van Vaccinaties, VAXINFECTIO Universiteitsplein 1, 2610 Wilrijk; e-mail: kirsten.maertens@uantwerpen.be wetenschappelijke evidentie die geleid hebben tot de nieuwe aanbeveling. Epidemiologie van kinkhoest De Wereldgezondheidsorganisatie (WGO) schatte het aantal kinkhoestgevallen in 2008 wereldwijd op 16 miljoen; 95% daarvan kwam voor in ontwikkelingslanden. In datzelfde jaar stierven wereldwijd 195.000 kinderen jonger dan vijf jaar door kinkhoest (1). Kinkhoest is een besmettelijke respiratoire aandoening, veroorzaakt door Bordetella pertussis. De bacterie wordt overgedragen door druppelinfectie. Kinkhoest heeft drie typische opeenvolgende stadia, na een incubatieperiode van één tot drie weken: een catarraal stadium met banale bovensteluchtwegsymptomen en koorts, een paroxysmaal stadium met de typische plotse en hevige (nachtelijke) hoestbuien met eind-expiratoire ademnood en piepende inademing, soms gevolgd door braken. Bij deze aanvallen kan benauwdheid en cyanose optreden. Het reconvalescentiestadium ten slotte wordt gekenmerkt door hoestbuien die enkele weken aanhouden. Sinds de jaren 40 zijn er wereldwijd vaccinatieprogramma s tegen kinkhoest geïmplementeerd. Deze programma s konden echter niet beletten dat er de

498 K. Maertens, S. Vermeiren, G. Top, et al. laatste jaren een toename is van het aantal kinkhoestgevallen, voornamelijk in geïndustrialiseerde landen. Deze toename, met nu en dan epidemieën, wordt voornamelijk beschreven in landen met een lange vaccinatiegeschiedenis tegen kinkhoest en waar overgeschakeld werd van het volcellige naar het acellulaire kinkhoestvaccin (2). In het voorjaar van 2014 waren er twee clusters van kinkhoestgevallen in een basisschool in Kalmthout en in Zoersel, waarbij zowel kinderen als volwassenen besmet waren, allen gevaccineerd tegen kinkhoest (persoonlijke communicatie Agentschap Zorg en Gezondheid). Kinkhoest wordt gediagnosticeerd in alle leeftijdscategorieën, ook bij eerder gevaccineerde kinderen en jongvolwassenen. Het zijn de jongste zuigelingen, jonger dan zes maanden, die het vaakst getroffen worden door ernstige ziekte en verwikkelingen. Ook in het prevaccinatietijdperk was de prevalentie van ernstige en fatale infecties in deze jongste leeftijdscategorie van de bevolking het hoogste (2, 3). Wanneer volwassenen besmet worden met kinkhoest, maken ze de ziekte veel minder ernstig en atypisch door in vergelijking met jonge kinderen. Deze volwassenen vormen echter wel een mogelijke bron van infectie voor de jonge kwetsbare kinderen. Immuniteit na het doormaken van een kinkhoestinfectie blijft niet levenslang duren: men kan verscheidene malen kinkhoest doormaken. Jonge zuigelingen hebben de leeftijd nog niet bereikt om al een volledige basisvaccinatie (drie dosissen, op de leeftijd van acht, twaalf en zestien weken in België) te hebben doorlopen. Bovendien hebben ze bij de geboorte niet voldoende bescherming gekregen van hun moeders. Kinkhoest-specifieke maternale antistoffen worden transplacentair overgedragen tijdens het derde trimester van de zwangerschap (4). Vrouwen op vruchtbare leeftijd geven echter niet veel maternale antistoffen meer door, omdat ze lang geleden ingeënt zijn geweest en de concentratie vaccingeïnduceerde antistoffen neemt af na een aantal jaren. Bovendien hebben deze vrouwen tijdens hun leven weinig blootstelling gehad aan Bordetella pertussis. In de meeste geïndustrialiseerde landen werd in de late jaren 90 en begin jaren 2000 overgeschakeld van een volcellig kinkhoestvaccin naar een acellulair kinkhoestvaccin met minder neveneffecten. Een acellulair kinkhoest vaccin levert echter minder langdurige bescherming in vergelijking met een volcellig kinkhoestvaccin (5, 6). In België stijgt bovendien de leeftijd waarop vrouwen hun eerste kind krijgen, waardoor het interval tussen de zwangerschap en hun laatste kinkhoestvaccinatie vergroot. Al deze factoren zorgen ervoor dat vrouwen tijdens de zwangerschap minder maternale antistoffen doorgeven aan hun kinderen. De incidentie van kinkhoest in 2012 was 7,6/100.000 inwoners voor heel België op basis van de verschillende aparte registratiesystemen van bevestigde gevallen (peillaboratoria, verplichte aangifte aan de gemeenschappen, referentiecentrum voor diagnostiek) en 10,8/100.000 op basis van een capture-recapture -methode (7). Deze techniek vergelijkt het aantal gemeenschappelijke gevallen (op basis van postcode, geboortedatum en geslacht) in de verschillende bronnen en berekent via loglineare modellering de gevallen die niet geregistreerd worden en dus in geen enkele bron voorkomen. Het netwerk van peillaboratoria meldde 331 bevestigde kinkhoestgevallen in 2012 in België, waarvan jonge zuigelingen, onder de leeftijd van zes maanden, de meest getroffen groep waren (n = 98). In 2013 was er een verdere stijging van het aantal kinkhoestgevallen. Er werden 650 kinkhoestgevallen gemeld in Vlaanderen. Het gaat hier, volgens de definitie van de infectieziektebestrijding van het Agentschap Zorg en Gezondheid, om waarschijnlijke en bevestigde gevallen. Een waarschijnlijk geval is een klinisch geval epidemiologisch gelinkt aan een bevestigd geval of met een eenmalige verhoogde titer. Een bevestigd geval is geconfirmeerd met kweek of polymerasekettingreactie (PCR) of een significante titerstijging van pertussistoxineantistoffen. Van deze 650 geregistreerde gevallen, waren er 60 gevallen bij kinderen jonger dan één jaar wat overeenkomt met een leeftijdsspecifieke incidentieratio van 92/100.000. Van deze 60 gevallen waren de meeste zuigelingen nog niet of onvolledig gevaccineerd (8). Figuur 1 toont de kinkhoestgevallen in Vlaanderen (9). Ook in Wallonië was er een duidelijke stijging van het aantal kinkhoestgevallen over de laatste jaren. In 2013 werden 409 kinkhoestgevallen geregistreerd, waarvan 86,5% van de gevallen bevestigd werden (serologische of PCR-geconfirmeerde diagnose). De incidentie voor Wallonië op basis van deze aangiften was 11,5/100.000; 12,5% van de gevallen kwam voor bij kinderen jonger dan één jaar, met een leeftijdsspecifieke incidentie van 129/100.000 (http://www.sante. cfwb.be/index.php?id=dgsa_detail&tx_ttnews%5btt_ news%5d=590&l=0&chash=4ea4e4ddc38fdcc- 05411f5621a66b03c). Huygen et al. toonden met een seroprevalentiestudie (2012) aan dat afhankelijk van de provincie, 5,6 tot

kinkhoestvaccinatie tijdens de zwangerschap: rationale voor de huidige aanbevelingen in België 499 Fig. 1: A: Aantal kinkhoestgevallen in Vlaanderen (< 50 jaar) van 2000 tot 2013. B: Leeftijdsverdeling van de kinkhoestgevallen in Vlaanderen in 2013 (9). 11,6% van de volwassen bevolking serologische tekenen vertoont van recente blootstelling aan kinkhoest (10). Kinkhoestvaccins Het volcellige kinkhoestvaccin werd ontwikkeld in het begin van de vorige eeuw en bestaat uit een formaline-geïnactiveerde volcellige Bordetella pertussis-bacterie. Het volcellige vaccin is bij jonge kinderen reactogeen: naast lokale reacties komen vaak ook algemene symptomen voor zoals koorts, agitatie en in zeldzame gevallen koortsstuipen. Daarom werd, ondanks een goede immuunrespons, dit vaccin in de jaren 90 in een aantal landen vervangen door een acellulair kinkhoestvaccin, op basis van gezuiverde antigenen, met minder bijwerkingen. Naargelang de producent varieert de samenstelling van de antigenen, maar alle beschikbare vaccins bevatten het pertussistoxine, al dan niet gecombineerd met de antigenen pertactine, fimbriae en/of filamenteus haemagglutinine. De antipertussistoxineantistoffen correleren het beste met bescherming tegen kinkhoest, hoewel een echte correlate of protection (titer antistoffen die borg staat voor bescherming) niet gekend is voor kinkhoest (11). Ook de rol van cellulaire immuniteit, die naast de humorale immuniteit mogelijk bijdraagt tot bescherming, is niet goed gekend. Acellulaire kinkhoestvaccins genereren een goed immuunantwoord, zowel na basisvaccinatie als na herhaalde boostervaccinatie, maar de vaccingeïnduceerde antistoftiters dalen snel (2, 12). Voor volwassenen en adolescenten zijn er in België twee acellulaire vaccins beschikbaar, namelijk Boostrix en Boostrix- IPV (GSK Biologicals, Rixensart). Beide vaccins zijn een combinatie van componenten tegen kinkhoest, tetanus en difterie en het laatste bevat ook een poliovaccin. Boostrix is goedgekeurd volgens de bijsluiter voor gebruik vanaf de leeftijd van vier jaar. Echter, voor inhaalvaccinatie bij kinderen tot twaalf jaar en voor de dosis op de leeftijd van zes jaar wordt best geopteerd voor een vaccin met een hoger gedoseerde kinkhoestcomponent (Infanrix-IPV of Tetravac), naargelang wat beschikbaar is in het aanbod via de vaccinatieprogramma s van de gemeenschappen in België. Vaccinatiestrategieën om zuigelingen te beschermen Het huidige kinkhoestvaccinatieprogramma start in België op de leeftijd van acht weken met een eerste

500 K. Maertens, S. Vermeiren, G. Top, et al. dosis van een hexavalent vaccin (tetanus- difteriekinkhoest-hepatitis B-Haemophilus influenzae type b en polio), gevolgd door twee dosissen op 12 en 16 weken. Er wordt een herhalingsinenting gegeven op vijftien maanden, op zes jaar en op adolescentenleeftijd (sinds 2009) ( fig. 2). De boosterdosis op adolescentenleeftijd is aan het vaccinatieschema toegevoegd om een aantal redenen: om te vermijden dat de cohorte adolescenten in toenemende mate vatbaar zou worden voor kinkhoest en een bron zou vormen voor verdere verspreiding; omdat de adolescenten van 2009 hun laatste kinkhoestvaccinatie op de leeftijd van 12-15 maanden hadden gekregen; omdat het aanbod van een vaccinatie via de centra voor leerlingenbegeleiding en via de huisartsen en pediaters een hoge vaccinatiegraad garandeert en ten slotte omdat cijfers in het buitenland hadden aangetoond dat er een toename was van het aantal kinkhoestgevallen bij adolescenten door een snelle daling in de hoeveelheid kinkhoestantistoffen ondanks een boosterdosis op de leeftijd van zes jaar. De vaccinatiegraad van de verschillende dosissen in Vlaanderen is hoog, zoals bevestigd door de vaccinatiegraadstudie 2012-2013: dosis 1: 99,9%, dosis 2: 99,1%, dosis 3: 98,7% en dosis 4: 93,0% (13). Ondanks het uitgebreide aanbod aan vaccinaties in België, wordt de laatste jaren toch een toename van kinkhoest gezien, waarbij vooral de jonge nog on(volledig) gevaccineerde zuigelingen de meest kwetsbare groep vormen (7). Om deze jonge en meest kwetsbare groep te kunnen beschermen tegen kinkhoest werden de laatste jaren een aantal alternatieve vaccinatiestrategieën voorgesteld en onderzocht. Vaccinatie bij de geboorte Naar analogie van een geboortedosis hepatitis B-vaccin, kan een geboortedosis van een kinkhoestvaccin gegeven worden. Enkele studies onderzochten deze strategie, maar ondanks een vroegere stijging van antistoftiters bij de pasgeborenen, blijft nog steeds een vatbaarheidsvenster bestaan van enkele weken tussen de geboorte en een stijging van de hoeveelheid antistoffen (14-17). Drie van de vier studies vonden al dan niet een significante interferentie met andere componenten in het hexavalente vaccin dat op de leeftijd van twee maanden wordt toegediend. Op Fig. 2: Basisvaccinatieschema België: = één dosis, xx = twee dosissen met een interval van zes maanden en (x)= een derde dosis van het rotavirusvaccin indien het RotaTeq-vaccin gebruikt wordt.

kinkhoestvaccinatie tijdens de zwangerschap: rationale voor de huidige aanbevelingen in België 501 lange termijn (op de leeftijd van elf en achttien maanden) hadden de kinderen die een geboortedosis kregen een significant lager immuunantwoord voor kinkhoest, in vergelijking met kinderen die geen geboortedosis kregen (18). En bij opvolging tot de leeftijd van vier jaar werd na een herhalingsdosis opnieuw een lager immuunantwoord beschreven bij kinderen die een geboortedosis van het kinkhoestvaccin hadden gekregen (19). Bovendien moet men bij implementatie van deze vaccinatiestrategie in een bestaand vaccinatieprogramma met hoge vaccinatiegraad overwegen of een verandering strikt noodzakelijk is en geen contraproductief effect heeft op de vaccinatiegraad van het vaccinatieprogramma in het algemeen. Bovendien is er geen neonataal monovalent kinkhoestvaccin beschikbaar op de markt. Cocoonvaccinatie De bedoeling van de cocoonstrategie is om alle directe contactpersonen van de jonge zuigeling te vaccineren tegen kinkhoest om zo een infectie van de zuigeling te vermijden. Ook in België wordt de cocoonstrategie sinds 2009 aanbevolen (http://www.health.belgium.be/eportal/aboutus/relatedinstitutions/superiorhealthcouncil/ publications/factsheetsvaccination/index.htm?fodnlang=nl#.uxsdjpwybiu). Er werd door het RIZIV een beperkte terugbetaling voorzien voor beide ouders, maar niet voor de bredere kring van contactpersonen van de zuigeling (grootouders en andere familieleden, alsook professionele hulpverleners rond de pasgeborene: vroedvrouwen, artsen, personeel van kinderopvang, enz). Sinds de aanbeveling in 2009 voor cocoonstrategie, zijn er twee metingen gebeurd van de vaccinatiegraad van deze aanbeveling: volgens de recente vaccinatiegraadstudie (2012) had 16,7% van de zwangere vrouwen een cocoonvaccinatie gekregen (http://www.zorg-en-gezondheid.be/vaccinatiegraad/). Volgens een studie in de regio Gent (2012) werd 46,8% van de vrouwen postpartaal ingeënt (http:// www.vaxinfopro.be/spip.php?rubrique19&lang=nl& retour=1). Eigen onderzoek toonde aan dat cocoonvaccinatie bij de moeders een positief effect had op de hoeveelheid maternale antistoffen bij de geboorte van een volgend kind, indien het interval tussen de vaccinatie en de volgende bevalling niet meer bedroeg dan achttien maanden (4). De implementatie van de cocoonstrategie is echter niet evident en economische evaluaties tonen aan dat cocooninterventie niet kosteneffectief is (20). Uit een Nederlandse studie bleek dat kinkhoestvaccinatie tijdens de zwangerschap meer kosteneffectief is dan postpartum toediening van het vaccin (cocoon) (21). Vaccineren tijdens de zwangerschap Bij de geboorte wordt de jonge zuigeling deels beschermd tegen infectieziekten door antistoffen die hij krijgt van zijn moeder via de placenta (immuunglobuline G IgG) en via de borstvoeding (immuunglobuline A IgA). Het transplacentaire transport wordt geregeld door een placentaire FcRn-receptor die tijdens het derde trimester zorgt voor een actief transport van IgG. Daardoor heeft het kind bij de geboorte een grotere hoeveelheid ziektespecifieke antistoffen dan zijn/haar moeder (22). Deze passief verworven IgG-antistoffen verdwijnen tijdens de eerste levensmaanden terwijl het eigen immuunsysteem van het kind zich ontwikkelt. Het interval tussen het verlies van de maternale bescherming en de bescherming na start van de vaccinatie van het kind moet dus zo kort mogelijk zijn. Vaccinatie tijdens de zwangerschap induceert hoge titers antistoffen bij de moeder die via de placenta worden overgedragen naar het kind tijdens het derde trimester van de zwangerschap (23). In de jaren 30 van de vorige eeuw heeft men al zwangere vrouwen gevaccineerd tegen kinkhoest om hun pasgeborenen te beschermen, toen nog met het volcellige kinkhoestvaccin. Cohen et al. toonden toen aan dat kinderen van gevaccineerde vrouwen minder kinkhoest kregen dan kinderen van niet-gevaccineerde vrouwen (24). Gall et al. vaccineerden in 2009 een groep zwangere vrouwen met een acellulair kinkhoestvaccin, en toonden een actief transplacentair transport van een grotere hoeveelheid antistoffen aan bij vrouwen die gevaccineerd waren tijdens de zwangerschap (25). Een grote kinkhoestepidemie in 2011 in de Verenigde Staten (VS) heeft ertoe geleid dat vaccinatie tegen kinkhoest tijdens de zwangerschap sindsdien wordt aanbevolen door de Centres for Disease Controle and Prevention (CDC), met een aanvullende aanbeveling om het vaccin te herhalen bij iedere zwangerschap sinds oktober 2013 (http://www.cdc.gov/mmwr/ preview/mmwrhtml/mm6207a4.htm). Vaccinatie in de VS wordt aanbevolen tussen week 27 en 36 van de zwangerschap. In het Verenigd Koninkrijk (VK) werd in 2012 een gelijkaardige maatregel uitgevaardigd wegens een grote epidemie met 14 sterftegevallen bij jonge

502 K. Maertens, S. Vermeiren, G. Top, et al. zuigelingen en een groot aantal hospitalisaties (https:// www.gov.uk/government/publications/whoopingcough-vaccination-programme-for-pregnant-womenextension-to-2014). In het VK wordt aan alle vrouwen tussen week 28 en 38 van de zwangerschap aanbevolen om zich te laten vaccineren. Zij bereikten sinds het invoeren een hoge vaccinatiegraad (tot 80% van de zwangeren wordt ingeënt). De eerste resultaten van het effect van deze strategie in het VK tonen een doeltreffendheid van deze strategie van 91% tegen hospitalisatie van de jonge zuigelingen ten gevolge van kinkhoestinfectie (26). De strategie blijkt even doeltreffend wanneer het vaccin meer dan 27 dagen voor de bevalling werd toegediend (91%-betrouwbaarheidsinterval (BI): 83-95%), dan wanneer het vaccin 7-27 dagen voor de bevalling werd gegeven (91%-BI: 70-96%). Bij toediening 0-6 dagen vóór de bevalling, was de doeltreffendheid nog slechts 38%. De aanbeveling Ten gevolge van het stijgende aantal kinkhoestgevallen in België, en omdat de jongste zuigelingen het meest vatbaar zijn voor ernstige ziekte en mortaliteit, besliste de Vlaamse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (VVOG) in januari 2013 om de aanbeveling van de CDC te volgen. In augustus 2013 volgde de Hoge Gezondheidsraad van België (HGR) met een aanbeveling voor kinkhoestvaccinatie tijdens de zwangerschap (http://www.health.belgium.be/eportal/ Aboutus/relatedinstitutions/SuperiorHealthCouncil/ publications/factsheetsvaccination/index.htm?fodnlang = nl#.uxsdjpwybiu). De HGR beveelt aan om iedere zwangere vrouw tijdens elke zwangerschap tegen kinkhoest te vaccineren, ongeacht of de vrouw voordien een herhalingsinenting kreeg. Vaccinatie gebeurt bij voorkeur tussen week 24 en 32 van de zwangerschap. Indien vaccinatie tijdens de zwangerschap niet werd uitgevoerd, wordt aanbevolen om zo snel mogelijk postpartum te vaccineren. Cocoonvaccinatie blijft verder aanbevolen voor de partner/andere adolescenten en volwassenen die met de zuigeling in contact komen. Verder raadt de HGR ook aan ter gelegenheid van de herhalingsinenting tegen tetanus en difterie bij volwassenen te kiezen voor een vaccin met een kinkhoestcomponent. De Vlaamse Overheid heeft ervoor geopteerd om deze aanbeveling van de HGR in de praktijk te implementeren. Vanaf 1 juli 2014 wordt een boostervaccin tegen tetanus, difterie en kinkhoest (Boostrix) door de Vlaamse overheid gratis ter beschikking gesteld van de vaccinatoren in Vlaanderen. Binnen het vaccinatieprogramma vervangt dit vaccin Tedivax pro adulto voor de herhalingsinenting bij volwassenen. Het is ook bedoeld voor de systematische vaccinatie van zwangere vrouwen tussen week 24 en 32 van de zwangerschap en kan ook gebruikt worden voor cocoonvaccinatie bij volwassenen in nauw contact met zuigelingen. Voor deze doelgroepen kan het vaccin dan ook door de vaccinatoren besteld worden in Vaccinnet (https://www.zorg-en-gezondheid.be/v2_ nieuws.aspx?id = 35120&terms = kinkhoest). Discussie Vaccineren tijdens de zwangerschap is lange tijd taboe geweest. In ontwikkelingslanden is de vaccinatie tegen tetanus wel ingeburgerd, in het kader van de eliminatie van congenitale tetanus. Ten tijde van de pandemische griep bleek eens te meer dat zwangere vrouwen een hoog risicogroep vormden voor ernstige morbiditeit en zelfs mortaliteit ten gevolge van griep. Dit zorgde voor een kentering in de perceptie van vaccineren tijdens de zwangerschap en het beter opvolgen van de reeds bestaande richtlijnen voor griepvaccinatie tijdens de zwangerschap bij beleidsmakers en het medische korps dat zorg draagt voor de zwangeren. Als gouden regel geldt dat bij indicatie geïnactiveerde vaccins niet schadelijk zijn voor de zwangere vrouw en/of de foetus. Tot op heden zijn er bovendien geen redenen om aan te nemen dat levende vaccins (mazelen, bof, rubella, varicella, gele koorts ) wel een schadelijke invloed zouden hebben, maar toch blijven zij gecontra-indiceerd voor toediening tijdens de zwangerschap. Bij de accidentele toediening van een levend vaccin tijdens de zwangerschap is geruststelling op zijn plaats. Ondanks uitgebreide vaccinatieprogramma s is er een stijging van het aantal kinkhoestgevallen in geïndustrialiseerde landen waar men overschakelde van het gebruik van een volcellig naar een acellulair kinkhoestvaccin. Het aantal gevallen van kinkhoest stijgt ook in België tijdens de laatste tien jaar. Het voorbije decennium is de diagnostiek van kinkhoest ook verbeterd. Van de geregistreerde gevallen tussen 2008 en 2012 nam het percentage laboratoriumbevestigde gevallen toe van 69% tot 81% (7). De toename van het aantal gevallen is echter niet enkel toe te schrijven aan de betere diagnostische

kinkhoestvaccinatie tijdens de zwangerschap: rationale voor de huidige aanbevelingen in België 503 methode. Gedurende de laatste vijf jaar is er een duidelijke stijging van de diagnoses en de methodiek is recent niet veranderd. Kinkhoest treft het meest kinderen onder de leeftijd van twaalf maanden en in het bijzonder kinderen jonger dan zes maanden (die nog geen volledige primovaccinatie van drie dosissen gekregen hebben), bij wie de infectie zeer ernstige symptomen en verwikkelingen kan geven (1). Om deze kwetsbare groep goed te kunnen beschermen moeten specifieke maatregelen genomen worden. Enkele strategieën, waaronder neonatale kinkhoestvaccinatie, een preconceptionele of postpartum boosterdosis (cocoon) van het kinkhoestvaccin en herhalingsinentingen bij adolescenten falen in het voorkomen van infecties bij de jonge zuigelingen (27, 28). De enige maatregel die in staat is om het kind rechtstreeks te beschermen tijdens deze periode, is de toediening van een kinkhoestvaccin tijdens de zwangerschap. Deze vaccinatie wekt hoge hoeveelheden maternale antistoffen op, die via transplacentair transport de pasgeborene tijdens de eerste levensmaanden beschermen (23). Wanneer deze maatregel gecombineerd wordt met cocoonvaccinatie van omringende volwassenen en adolescenten, wordt ook de mogelijke blootstelling aan kinkhoestinfectie tot een minimum herleid. De toediening van een geïnactiveerd kinkhoestvaccin aan zwangere vrouwen is veilig voor moeder en kind (23, 29-32). De geobserveerde bijwerkingen bij zwangere vrouwen zijn vergelijkbaar met de neveneffecten in een niet-zwangere studiegroep of in een controlegroep van zwangere vrouwen. In Engeland werden 17.560 gevaccineerde zwangere vrouwen opgevolgd, zonder stijging van gerapporteerde lokale, algemene, obstetrische of teratogene neveneffecten voor moeder en/of kind (http://www.who.int/immunization/sage/ meetings/2014/april/3_sage_april_pertussis_miller_ Strategies.pdf?ua = 1). In theorie kan de aanwezigheid van een hoge titer maternale antistoffen bij de pasgeborene interfereren met de immuunrespons van de zuigeling op de eigen primovaccinatie. Interferentie van passief verworven maternale antilichamen met de primovaccinatie van de zuigeling bij toediening van een volcellig kinkhoestvaccin werd aangetoond, maar er wordt geen interferentie beschreven wanneer het acellulaire vaccin wordt gebruikt voor vaccinatie van de zuigelingen (23, 31, 33, 34). In de huidige aanbeveling wordt aangeraden om bij elke zwangerschap een boostervaccin toe te dienen. Een herhalingsinenting bij volwassenen wekt snel veel antistoffen op en een herhalingsinenting na tien jaar blijkt doeltreffend; de volwassene zal zelf beschermd zijn gedurende enkele jaren (6). Vaccingeïnduceerde antistoffen dalen echter snel na een herhalingsinenting bij volwassenen: een halvering van de antistoftiter wordt beschreven na anderhalf tot twee jaar. Aangezien de aanbeveling niet enkel de moeder, maar vooral de jonge zuigeling wil beschermen door zoveel mogelijk kinkhoestspecifieke antistoffen transplacentair door te geven, is het aanbevolen om te vaccineren bij iedere zwangerschap. Lopende studies zullen in de komende jaren meer licht werpen op een optimaal interval tussen verschillende herhalingsinentingen. Jonge vrouwen zullen misschien vaak en met korte intervallen verschillende malen gevaccineerd worden. Studies bij niet-zwangere vrouwen toonden geen verhoogde frequentie van bijwerkingen wanneer het vaccin werd toegediend met een kort interval (35, 36) of met een interval van vijf en tien jaar (37-40). Gemiddeld is er in België een interval van twee jaar tussen opeenvolgende zwangerschappen. Vrouwen zijn gemiddeld 27-28 jaar oud bij de eerste bevalling. Hoe ouder vrouwen zijn bij een eerste bevalling, hoe sneller een tweede kind volgt. In België krijgt 53,5% van de vrouwen meer dan één kind, 20,5% van de vrouwen krijgt drie kinderen en 7% van de vrouwen krijgt vier kinderen of meer (http://statbel.fgov.be/nl/ statistieken/cijfers/bevolking/geboorten_vruchtbaarheid/). Naast maternale kinkhoestvaccinatie blijft in België ook cocoonvaccinatie voor volwassenen en adolescenten die in nauw contact staan met de zuigeling aanbevolen, om de blootstelling van de zuigeling aan kinkhoest te herleiden tot een minimum. Ook gezondheidswerkers vormen een belangrijke schakel in de overdracht van kinkhoest naar jonge zuigelingen indien zij niet of onvoldoende gevaccineerd zijn, ook in België (41-43). De aanbeveling om elke vrouw die zwanger is tijdens het griepseizoen te vaccineren tegen griep bestaat al langer. Beide vaccins worden onafhankelijk van elkaar als veilig beschouwd voor moeder en kind (31). Studies bij niet-zwangere groepen noteren geen of een lichte verlaging van de immuunrespons voor het pertussis toxine wanneer een kinkhoest bevattend vaccin gelijktijdig wordt toegediend met het griepvaccin in vergelijking met de toediening van beide vaccins met een interval van 28 tot 35 dagen (44, 45). Er is momenteel geen reden om co-administratie of afzonderlijke toediening de voorkeur te geven

504 K. Maertens, S. Vermeiren, G. Top, et al. Besluit Kinkhoestvaccinatie tijdens de zwangerschap is een bewezen veilige, haalbare en doeltreffende strategie, die in de nabije toekomst kan leiden tot een aanzienlijke daling in de morbiditeit en mortaliteit ten gevolge van een kinkhoestinfectie bij jonge zuigelingen onder de leeftijd van zes maanden. Wanneer deze vaccinatie tijdens de zwangerschap gecombineerd wordt met cocoonvaccinatie voor omringende volwassenen en adolescenten, wordt de blootstelling aan kinkhoestinfectie verder herleid. Het is belangrijk dat ook gezondheidspersoneel zich laat vaccineren zodat zij geen bron van infectie kunnen zijn voor de jonge zuigelingen. Een actieve sensibilisering van alle gezondheidswerkers is een stap vooruit in de strijd tegen kinkhoest bij zuigelingen. Mededeling G. Top, K. Maertens en S. Vermeiren hebben geen belangenconflict. P. Van Damme is gewoon hoogleraar aan de Universiteit Antwerpen; expert bij de Hoge Gezondheidsraad, werkgroep vaccinaties; lid van de Vlaamse Vaccinatiekoepel; voorzitter van de European Technical Advisory Group of Experts on immunization voor de Wereldgezondheidsorganisatie, Regio Europa; hoofdonderzoeker van verschillende vaccinstudies waarbij de Universiteit Antwerpen over onderzoeksfondsen beschikt van vaccinproducenten (GSK Vaccines, Merck, SP, SP-MSD, Novartis, Pfizer, Genticel, Crucell). E. Leuridan is postdoctoraal onderzoeker, gefinancierd door FWO Vlaanderen; benoemd expert van de Hoge Gezondheidsraad, werkgroep vaccinaties en heeft eenmalig gezeteld in een advisory board over Vaccinatie tijdens de zwangerschap voor de firma GSK. Abstract Pertussis vaccination of pregnant women: rationale for the actual recommendations in Belgium The incidence of pertussis in Belgium has increased during the last decade. Especially young infants are prone to severe infection, hospitalization and even death. Neonates receive very few maternal antibodies at birth; thus a susceptibility gap occurs between this scarcity of maternal antibodies and the protection offered by the primary vaccination schedule (at weeks 8-12-16 in Belgium). Due to a growing burden of disease and a high morbidity in the youngest age category, the Superior Health Council of Belgium (National Immunization Technical Advisory Group) has recommended since August 2013 to administer a booster pertussis vaccination dose to all pregnant women and with each subsequent pregnancy. This article aims to overview the background and scientific evidence that led to the recommendation. Literatuur 1. WHO. Pertussis vaccines: WHO position paper. Wkly Epidemiol Rec 2010; 85: 385-400. 2. Clark TA. Changing pertussis epidemiology: everything old is new again. J Infect Dis 2014; 209: 978-981. 3. Sako W, Treuting WL, Witt DB, et al. Early immunization against pertussis with alum precipitated vaccine. JAMA 1945; 127: 379-383. 4. Leuridan E, Hens N, Peeters N, de Witte L, Van der Meeren O, Van Damme P. Effect of a prepregnancy pertussis booster dose on maternal antibody titers in young infants. Pediatr Infect Dis J 2011; 30: 608-610. 5. Klein NP, Bartlett J, Rowhani-Rahbar A, Fireman B, Baxter R. Waning protection after fifth dose of acellular pertussis vaccine in children. N Engl J Med 2012; 367: 1012-1019. 6. Weston W, Messier M, Friedland LR, Wu X, Howe B. Persistence of antibodies 3 years after booster vaccination of adults with combined acellular pertussis, diphtheria and tetanus toxoids vaccine. Vaccine 2011; 29: 8483-8486. 7. Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid. Rapport: Infectieziekten bij kinderen die voorkomen kunnen worden door vaccinatie. Trends en ontwikkelingen in België en de Gemeenschappen, 2012: 23-32. 8. Jocson MA, Mason EO, Schanler RJ. The effects of nutrient fortification and varying storage conditions on host defense properties of human milk. Pediatrics 1997; 100: 240-243. 9. Top G, Paeps A. Pertussis vaccination and epidemiology in Flanders: the need for future alternative vaccination strategies. ESPID symposium 2014 Dublin, abstract 174. 10. Huygen K, Rodeghiero C, Govaerts D, et al. Bordetella pertussis seroprevalence in Belgian adults aged 20-39 years, 2012. Epidemiol Infect 2014; 142: 724-728. 11. Plotkin SA. Correlates of protection induced by vaccination. Clin Vaccine Immunol 2010; 17: 1055-1065. 12. Healy CM, Baker CJ. Infant pertussis: what to do next? Clin Infect Dis 2012; 54: 328-330. 13. Braeckman T, Lernout T, Top G, et al. Assessing vaccination coverage in infants, survey studies versus the Flemish immunisation register: achieving the best of both worlds. Vaccine 2014; 32: 345-349. 14. Wood N, McIntyre P, Marshall H, Roberton D. Acellular pertussis vaccine at birth and one month induces antibody responses by two months of age. Pediatr Infect Dis J 2010; 29: 209-215. 15. Halasa NB, O Shea A, Shi JR, LaFleur BJ, Edwards KM. Immunogenicity of an additional dose DTPa, given at birth. J Pediatr 2008; 153: 305-307.

kinkhoestvaccinatie tijdens de zwangerschap: rationale voor de huidige aanbevelingen in België 505 16. Knuf M, Schmitt HJ, Wolter J, et al. Neonatal vaccination with an acellular pertussis vaccine accelerates the acquisition of pertussis antibodies in infants. J Pediatr 2008; 152: 655-660 17. Belloni C, De Silvestri A, Tinelli C, et al. Immunogenicity of a three-component acellular pertussis vaccine administered at birth. Pediatrics 2003; 111: 1042-1045. 18. Knuf M, Schmitt HJ, Jacquet JM, et al. Booster vaccination after neonatal priming with acellular pertussis vaccine. J Pediatr 2010; 156: 675-678. 19. Wood N, Marshall H, White OJ, Holt PG, McIntyre P. Antibody and cell mediated immunity to pertussis 4 years after monovalent acellular pertussis vaccine at birth. Pediatr Infect Dis J 2014; 33: 511-517. 20. Rivero-Santana A, Cuellar-Pompa L, Sanchez- Gomez LM, Perestelo-Perez L, Serrano-Aguilar P. Effectiveness and cost-effectiveness of different immunization strategies against whooping cough to reduce child morbidity and mortality. Health Policy 2014; 115: 82-91. 21. Westra TA, de Vries R, Tamminga JJ, Sauboin CJ, Postma MJ. Cost-effectiveness analysis of various pertussis vaccination strategies primarily aimed at protecting infants in the Netherlands. Clin Ther 2010; 32: 1479-1495. 22. Malek A, Sager R, Schneider H. Maternal-fetal transport of immunoglobulin G and its subclasses during the third trimester of human pregnancy. Am J Reprod Immunol 1994; 32: 8-14. 23. Munoz FM, Bond NH, Maccato M, et al. Safety and immunogenicity of tetanus diphtheria and acellular pertussis (Tdap) immunization during pregnancy in mothers and infants: a randomized clinical trial. JAMA 2014; 311: 1760-1769. 24. Cohen P, Scadron SJ. The effects of active immunization of the mother upon the offspring. J Pediatr 1946; 29: 609-619. 25. Gall SA, Myers J, Pichichero M. Maternal immunization with tetanus-diphtheria-pertussis vaccine: effect on maternal and neonatal serum antibody levels. Am J Obstet Gynecol 2011; 204: 334 e1-e5. 26. Dabrera G, Amirthalingam G, Andrews N, Campbell H, Ribeiro S, Kara E, et al. A case-control study to estimate the effectiveness of maternal pertussis vaccination in protecting newborn infants in England and wales, 2012-2013. Clin Infect Dis. 2015;60:333-7. 27. Castagnini LA, Healy CM, Rench MA, Wootton SH, Munoz FM, Baker CJ. Impact of maternal postpartum tetanus and diphtheria toxoids and acellular pertussis immunization on infant pertussis infection. Clin Infect Dis 2012; 54: 78-84. 28. Healy CM, Rench MA, Baker CJ. Importance of timing of maternal combined tetanus, diphtheria, and acellular pertussis (Tdap) immunization and protection of young infants. Clin Infect Dis 2013; 56: 539-544. 29. Donegan K, King B, Bryan P. Safety of pertussis vaccination in pregnant women in UK: observational study. BMJ (Clinical research ed. 2014;349:g4219. 30. Healy CM. Vaccines in pregnant women and research initiatives. Clin Obstet Gynecol 2012; 55: 474-486. 31. Zheteyeva YA, Moro PL, Tepper NK, et al. Adverse event reports after tetanus toxoid, reduced diphtheria toxoid, and acellular pertussis vaccines in pregnant women. Am J Obstet Gynecol 2012; 207: 59 e1-e7. 32. Leuridan E, Hoang TT, Maertens K, Duong TH, Dang DA, Van Damme P. Adverse events following immunization (AEFI) with Tdap in pregnant women in Vietnam and Belgium. Bordetella 2013, Dublin. Poster 91. 33. Englund JA, Anderson EL, Reed GF, et al. The effect of maternal antibody on the serologic response and the incidence of adverse reactions after primary immunization with acellular and whole-cell pertussis vaccines combined with diphtheria and tetanus toxoids. Pediatrics 1995; 96: 580-584. 34. Hardy-Fairbanks AJ, Pan SJ, Decker MD, et al. Immune responses in infants whose mothers received Tdap vaccine during pregnancy. Pediatr Infect Dis J 2013; 32: 1257-1260. 35. Theeten H, Rumke H, Hoppener FJ, et al. Primary vaccination of adults with reduced antigen-content diphtheria-tetanus-acellular pertussis or dtpa-inactivated poliovirus vaccines compared to diphtheria-tetanus-toxoid vaccines. Curr Med Res Opin 2007; 23: 2729-2739. 36. Talbot EA, Brown KH, Kirkland KB, Baughman AL, Halperin SA, Broder KR. The safety of immunizing with tetanus-diphtheria-acellular pertussis vaccine (Tdap) less than 2 years following previous tetanus vaccination: experience during a mass vaccination campaign of healthcare personnel during a respiratory illness outbreak. Vaccine 2010; 28: 8001-8007. 37. Halperin SA, McNeil S, Langley J, et al. Tolerability and antibody response in adolescents and adults revaccinated with tetanus toxoid, reduced diphtheria toxoid, and acellular pertussis vaccine adsorbed (Tdap) 4-5 years after a previous dose. Vaccine 2011; 29: 8459-8465. 38. Knuf M, Vetter V, Celzo F, Ramakrishnan G, Van Der Meeren O, Jacquet JM. Repeated administration of a reduced-antigen-content diphtheria-tetanus-acellular pertussis and poliomyelitis vaccine (dtpa-ipv; Boostrix IPV). Hum Vaccin 2010; 6: 554-561. 39. Halperin SA, Scheifele D, De Serres G, et al. Immune responses in adults to revaccination with a tetanus toxoid, reduced diphtheria toxoid, and acellular pertussis vaccine 10 years after a previous dose. Vaccine 2012; 30: 974-982. 40. Mertsola J, Van Der Meeren O, He Q, et al. Decennial administration of a reduced antigen content diphtheria and tetanus toxoids and acellular pertussis vaccine in young adults. Clin Infect Dis 2010; 51: 656-662. 41. Wright SW, Edwards KM, Decker MD, Lamberth MM. Pertussis seroprevalence in emergency department staff. Ann Emerg Med 1994; 24: 413-417. 42. Wright SW, Decker MD, Edwards KM. Incidence of pertussis infection in 43. Mahieu L, De Schrijver K, Van den Branden D, Boeckx H, Mahieu H, Wojciechowski M. Epidemiology of pertussis in children of Flanders Belgium: can healthcare professionals be involved in the infection? Acta Clinica Belgica 2014; 69: 104-110. 43. Zimmermann U, Gavazzi G, Richard P, Eymin C, Soubeyrand B, Baudin M. Immunogenicity and safety of a booster dose of diphtheria, tetanus, acellular pertussis and inactivated poliomyelitis vaccine (Tdap-IPV; Repevax) administered concomitantly versus non-concomitantly with an influenza vaccine (Vaxigrip) to adults aged 60 years: an open-label, randomised trial. Vaccine 2013; 31: 1496-1502. 44. McNeil SA, Noya F, Dionne M, et al. Comparison of the safety and immunogenicity of concomitant and sequential administration of an adult formulation tetanus and diphtheria toxoids adsorbed combined with acellular pertussis (Tdap) vaccine and trivalent inactivated influenza vaccine in adults. Vaccine 2007; 25: 3464-3474.