BIJLAGE WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN DE REDENEN VOOR DE WEIGERING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 1
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES ALGEHELE SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN YONDELIS Kwaliteit De kwaliteit van het product wordt aanvaardbaar geacht wanneer het gebruikt wordt in overeenstemming met de in de samenvatting van de productkenmerken vastgelegde voorwaarden. De fysisch-chemische en biologische aspecten die van belang zijn voor reproduceerbare klinische werkzaamheid van het product zijn voldoende onderzocht en gecontroleerd. Er zijn geen onbeantwoorde vragen met betrekking tot de kwaliteit, die de afweging van de baten en risico s van het product nadelig kunnen beïnvloeden. Preklinische farmacologie en toxicologie Uit niet-klinische studies blijkt enige onderbouwing voor de werkzaamheid van trabectedine bij de behandeling van sarcomen van de weke delen (STS soft tissue sarcoma). Het werkingsmechanisme van trabectedine lijkt een breder gebied te bestrijken dan oorspronkelijk werd aangenomen. Bij de maximum getolereerde dosis, waar ernstige toxiciteit werd gezien, was de blootstelling vergelijkbaar of lager dan klinische blootstellingen bij therapeutische doseringen. Er is onvoldoende informatie over cumulatieve toxiciteit en herstel. De algehele toxiciteit in de organen (waaronder myelotoxiciteit, immunotoxiciteit, hepatotoxiciteit en toxiciteit van het maagdarmkanaal) lijkt in overeenstemming met de werking van een cytotoxisch middel. Ernstige hepatotoxiciteit is geen vanzelfsprekend gevolg van het gebruik van een cytotoxisch geneesmiddel en het mechanisme hiervan is niet opgehelderd. De farmacokinetiek wordt gekenmerkt door interindividuele variabiliteit, een geringe eliminatie en een groot verdelingsvolume. De aanvrager heeft toegezegd dat er aanvullend toxiciteitsonderzoek zal worden verricht. Werkzaamheid Er zijn vijf Fase II studies onder 3 protocols verricht bij eerder behandelde patiënten met gemetastaseerd STS. In het totaal betrof het 189 patiënten. Deze studies waren traditioneel van opzet. De tumorrespons (RR-response rate) was hierbij de belangrijkste variabele voor de beoordeling van de werkzaamheid. De totale RR was 7,4% (95% CI 4,5; 12,0%). Deze kan worden vergeleken met de vooraf gespecificeerde doelstellingen in de individuele studies die volgens de protocols en de wijzigingen daarop varieerden van 10 tot 20%. Retrospectief werden 63 patiënten geselecteerd, die ongevoelig waren voor anthracycline en ifosfamide en die bewezen progressieve ziekteverschijnselen hadden voordat ze in de trabectedinestudies werden opgenomen. Ook werd door de intiatiefnemer een controlegroep gevormd, gebaseerd op gegevens uit de studiedatabase van de EORTC. Hier werden in totaal 62 patiënten geselecteerd, die ongevoelig waren voor anthracycline en behandeld waren met ifosfamide. Om nadere vergelijkende gegevens te verkrijgen, werden de patiënten onderling vergeleken ( within patient comparison ). De tijdsduur tot progressie (TTP) na de laatste behandeling vóór opname in de trabectedinestudies werd vergeleken met de TTP onder behandeling met trabectedine. De retrospectieve, niet vooraf gespecificeerde aard van deze aanvullende pogingen om de studieresultaten te illustreren, geeft duidelijk aanleiding tot ernstige kritiek vanuit methodologisch oogpunt, maar de analyses worden toch nuttig gevonden bij de beoordeling van de werkzaamheid. De verzameling van de gegevens en de analyses lijken zorgvuldig te zijn uitgevoerd. De gegevens over de tumorrespons zijn beoordeeld door vakgenoten. Enkele belangrijke elementen van de analyses worden hieronder samengevat en besproken: Trabectedine, doelgroep RR: 6/63 (95% CI 4; 20%), PFS 6 maanden 12/63 (95% CI 10; 30%) Gemiddelde TTP ratio, trabectedine / laatst toegepaste therapie: 0,5. Een TTP ratio van 0,5 wijst op een duidelijk verminderde tumorremmende activiteit in vergelijking met de laatste toegepaste therapie. In de controlegroep met ifosfamide waren de cijfers voor 2
overleving zonder progressie (PFS progression free survival) vrijwel gelijk, terwijl de totale overlevingscijfers een laat positief effect lieten zien voor trabectedine. Het is opvallend dat de overlevingskrommen elkaar bij ongeveer 4 maanden kruisen, dat is op een moment dat ongeveer 75% van de patiënten het studiemiddel niet meer gebruikten. Het grootste verschil werd ook na ongeveer 2 jaar gevonden. Deze gegevens wijzen erop dat de gegevens uit de ifosfamide-controlegroep worden vertroebeld door ongelijkheid in gewicht van de prognostische factoren die van belang zijn voor PFS en overleving (en mogelijk RR). Onbalans van de uitgangsgegevens, die belangrijk kunnen zijn in de ifosfamide controlegroep, betreft bijvoorbeeld een betere klinische toestand en een groter tijdsverloop na diagnose. Na aanpassing voor onbalans bij de co-variabelen verloren de 5% betere overlevingscijfers hun significantie. Belangrijker is echter dat de discrepanties tussen de within patients vergelijking en de controlegroep en, in de controlegroep, de discrepantie tussen de PFS en overleving over de gehele lijn wijzen op grote vertekening in het voordeel van trabectedine. Een tendens naar een lagere RR en PFS na 6 maanden bij de dubbelresistente populatie (n=58) in het ATU programma voor compassionate use is hiermee in overeenstemming, vooral ook omdat de responsgegevens niet door vakgenoten zijn beoordeeld. Het is een bekend feit, dat de selectie van patiënten van doorslaggevend belang is voor de uitkomst van Fase II onderzoek. Bovendien is het zelfs met de strengste deelnamecriteria bijna onmogelijk een onderzoek te beschermen tegen niet-representatieve werving van patiënten. Dat is ook de belangrijkste reden voor de eis in de richtsnoeren voor kankeronderzoek (Note for Guidance) dat uitstekende tumorremmende activiteit aangetoond dient te worden, als goedkeuring alleen moet worden gebaseerd op niet-aselect verkregen onderzoeksgegevens. In de richtsnoeren wordt ook als eis gesteld, dat wordt aangetoond dat de RR (of de PFS) bruikbaar is als surrogaatparameter voor een gunstig effect bij de patiënt. Ondanks significante verschillen in RR of PFS in STS studies, is nooit aangetoond dat deze verschillen kunnen worden gestaafd met verschillen in overleving, noch in eerste, noch in tweede instantie. De aanvrager heeft geen gegevens geleverd die erop wijzen dat een verschil in RR (of PFS na 6 maanden) te maken heeft met betere onderdrukking van de symptomen of met een groter tijdsinterval tot progressie. Het CPMP vraagt geen formele validatie van de RR als surrogaatparameter voor een gunstig effect, omdat dat in de meeste gevallen niet mogelijk is. Er moet echter wel enig bewijs worden geleverd dat de patiënt baat heeft bij een RR van ongeveer 10% of lager (zoals hier het geval). Tijdens de mondelinge toelichting voor het CPMP op 25 juni 2003 heeft de aanvrager het standpunt naar voren gebracht dat de ervaring met trabectedine in het juiste perspectief moet worden geplaatst bij STS, en dat de expert van het CPMP geen rekening had gehouden met de zeldzaamheid van STS. Verwijzend naar de ervaring van de Soft Tissue and Bone Sarcoma Group van de EORTC, voerde de aanvrager aan dat trabectedine een klinisch significante werking heeft als doxorubicine en ifosfamide hebben gefaald, dat de subjectieve verdraagbaarheid uitstekend is, en dat dit het enige geneesmiddel is dat deze risico/batenverhouding heeft vertoond voor STS. Bovendien heeft de aanvrager het oordeel voorgelegd van de Soft Tissue and Bone Sarcoma Group van de EORTC dat sterk afweek van de conclusies van de expertisegroep van het CPMP. Er werd vooral aangevoerd, ernaar verwijzend dat de definitie van "uitstekend" altijd verband zou moeten houden met de behandelde aandoening, dat de Fase II studies die tot nu toe werden uitgevoerd zonder enige twijfel hebben aangetoond dat trabectedine een "uitstekende" activiteit vertoont in de context van resistente STS, een moeilijk te behandelen groep aandoeningen. Bij patiënten met duidelijk aangetoonde progressie van hun aandoening vóór het begin van de behandeling, werd de progressie gestopt of duidelijk vertraagd als ze trabectedine kregen. Het was duidelijk dat trabectedine een verandering teweegbracht in de groeisnelheid van de tumor, en in de groep is niet iedereen het ermee eens dat het klaarblijkelijk voordeel het gevolg zou zijn van onbalans van de uitgangsgegevens. Er werd ook aangevoerd dat de aangegeven PFS na 6 maanden en de PFS-ratio voor trabectedine aanvullende bewijzen zijn van de "uitstekende" activiteit bij STS. 3
Bovendien blijkt uit de toxiciteit van trabectedine uit de gegevensbank die beschikbaar is voor de aanvrager dat het product veel beter beheersbaar is dan bijvoorbeeld hoog gedoseerd ifosfamide. Het heeft ook minder bijwerkingen heeft dan het enkelvoudige product doxorubicine. Tot slot werd er met betrekking tot de opzet van de centrale studies, of van mogelijke toekomstige onderzoeken, aangevoerd dat de uitvoering van gerandomiseerde onderzoeken bij STS uiterst moeilijk is, zoals de groep STS van het EORTC ondervonden heeft. De aanvrager heeft geconcludeerd dat trabectedine een nieuw werkingsmechanisme biedt, en relevante werkzaamheid heeft vertoond bij een populatie zonder andere therapeutische mogelijkheden: een responspercentage van 9,7%, langdurig, 19% PFS > 6 maanden, een PFS-ratio > 2 voor 19% van de patiënten, een aanzienlijk aandeel van de patiënten (26%) overleeft na 24 maanden (wat niet te verklaren valt door de volgende lijn in de therapie en zonder onbalans in de bekende prognostische factoren), een handelbare toxiciteit en aanvaardbare farmacokinetische interindividuele variabiliteit (beide lager dan bij de 2 standaardgeneesmiddelen voor STS). Trabectedine is het enige product met werking in de derdelijnstherapie van STS, een scenario waarin gerandomiseerde onderzoeken niet kunnen worden uitgevoerd. Ondanks deze argumentatie blijft het meerderheidsstandpunt van het CPMP in overeenstemming met de conclusies van de expertisegroep, dat het klinische voordeel van trabectedine voor de behandeling van dubbelresistente STS, volgens de huidige onderbouwing, met een objectieve tumorrespons van ongeveer 10% en een overleving zonder progressie na 6 maanden van ongeveer 20% zoals afgeleid uit studies, niet kan worden beoordeeld als "uitstekend". Aangezien er geen sprake is van "uitstekende" activiteit, werd het klinische voordeel zonder een gerandomiseerde referentie beoordeeld als nietevalueerbaar met het oog op een gunstig effect voor de patiënt. De heterogeniteit van STS in het algemeen en de moeilijk controleerbare selectiemechanismen bij de werving van patiënten voor de late-lijns klinische onderzoeken hebben bijgedragen tot dit oordeel. Om al deze redenen was de conclusie dat het gunstige effect niet vastgesteld was. Veiligheid Het veiligheidsprofiel van ET-743 verschilt van dat van goedgekeurde middelen tegen kanker op de volgende punten: een hoge incidentie van transaminitis, een hoge incidentie van lichte, reversibele nieraandoeningen en een lage incidentie van mucositis en alopecia. Rhabdomyolyse wordt ook gevonden (ongeveer 1%). Neutropenie is echter de belangrijkste factor in de dosisafhankelijke toxiciteit. De subjectieve tolerantie na premedicatie met dexamethason en 5HT-3 antagonisten is van een aanvaardbaar niveau. De geschatte kans op overlijden bij gebruik van dit middel is ongeveer 1% (95% CI 0,2; 3%), de incidentie van febriele neutropenie in de eerste cyclus is ongeveer 2%. Tot nu toe is er geen cumulatieve toxiciteit gerapporteerd, bijvoorbeeld met betrekking tot de nierfunctie. Ervaring na herhaald gebruik is echter nog beperkt. De eliminatie van het middel is verminderd bij leveraandoeningen, bijvoorbeeld bij transaminitis door trabectedinegebruik. Controle en zorvuldige aanpassing van de dosering is nodig om de incidentie van ernstige of zelfs fatale ongunstige gebeurtenissen te verminderen. Tijdens het ontwikkelingsprogramma werden hiertoe maatregelen geïntroduceerd, die het geschatte sterftecijfer hebben verlaagd van 4/120 tot 3/266. Het gebruik van corticosteroïden zou de eliminatie van het middel kunnen verhogen, mogelijk door bescherming van de lever, maar de bewijzen hiervoor zijn nog niet doorslaggevend. Dit zou niet alleen leiden tot vermindering van de toxiciteit, maar ook tot een verminderde werkzaamheid. De gepresenteerde veiligheidsgegevens suggereren dat trabectedine duidelijk toxisch is, hoewel deze toxiciteit beheersbaar is. Wetenschappelijke conclusies Op grond van de overgelegde gegevens, de bespreking in de bijeenkomst van de deskundigengroep (19 mei 2003) en de mondelinge toelichting die de aanvrager tijdens de CPMP-bijeenkomst (25 juni 2003) verstrekte, concludeerde het CPMP (advies van 24 juli 2003) dat: 4
de tumorremmende werking van trabectedine bij de behandeling van dubbelresistente STS niet als uitstekend kan worden beoordeeld [objectieve RR 10%, (95% CI 4; 20%); overleving zonder progressie (PFS) na 6 maanden 20%, (95% CI 10; 30%)]. Omdat er geen sprake is van uitstekende activiteit, kan de werkzaamheid niet worden beoordeeld zonder aselect onderzoek; de subpopulatie voor de beoordeling van de werkzaamheid en de controlegroep retrospectief werden samengesteld; de afwezigheid van specificatie vooraf met betrekking tot de belangrijkste factoren en vergelijkingen strijdig zijn met de fundamentele methodologische principes en een vertekend beeld kunnen geven, zodat de baten en risico s niet verantwoord kunnen worden afgewogen; het tijdsverloop tot progressie (TTP) bij de laatste behandeling vóór opname in de trabectedinestudies tweemaal zo lang was als bij trabectedinetherapie. De PFS bij trabectedine bleek daarentegen ongeveer gelijk te zijn aan de PFS bij ifosfamide in tweede instantie in de controlegroep. Ondanks die gelijke PFS leken de overlevingscijfers later in het voordeel te zijn van trabectedine. Deze gedeeltelijk tegenstrijdige bevindingen wijzen erop dat de gegevens van de controlegroep met ifosfamide een vertekend beeld geven; de grote intervalbreedte waarin de bepaling van de RR en PFS na 6 maanden plaatsvonden, de aanwijzingen voor een nog lagere tumorremmende activiteit in het Franse ATU programma voor compassionate use en het gegeven dat de patiëntengroep in de retrospectieve evaluatie van de werkzaamheid mogelijk niet representatief is, grote vragen oproepen met betrekking tot de beoordeling van de tumorremmende activiteit van trabectedine in de klinische praktijk; de werkzaamheid niet kan worden vastgesteld door de geringe en op dit moment nogal onduidelijke tumorremmende activiteit bij dit ziektebeeld, waar de voorspellende waarde van de parameters (RR en PFS) voor het directe welzijn van de patiënt twijfelachtig is; de beheersbare, maar duidelijk aantoonbare toxiciteit van trabectedine een punt van zorg is, terwijl de werkzaamheid niet onomstotelijk is bewezen, adviseerde het CPMP op 24 juli 2003 geen vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Yondelis en stelde het een negatief advies terzake vast. Op 12 augustus 2003 vernam het CPMP dat de aanvrager van plan was om in beroep te gaan tegen het negatieve advies van het CPMP. De gedetailleerde redenen voor het bezwaarschrift werden op 26 september 2003 ontvangen. Het CPMP evalueerde het bezwaarschrift en na aanbeveling van de Rapporteur en Co-rapporteur van de beroepsprocedure werd besloten dat er een vergadering nodig was. De therapeutische adviesgroep (TAG) van het EMEA/CPMP werd op 17 november 2003 bijeengeroepen om antwoord en commentaar te geven op de volgende vragen: 1. Werden er aspecten waargenomen in de kankerremmende activiteit van trabectedine in de geclaimde indicatie die kunnen worden beoordeeld als "uitstekend"? Op welke manier verschilt de waargenomen kankerremmende activiteit van trabectedine in de geclaimde indicatie van hetgeen gerapporteerd werd in het kader van andere reddende behandelingen? Het antwoord van de TAG was dat er geen eenduidige definitie is van wat een "uitstekende" activiteit inhoudt en dat het moeilijk is om weke-delensarcoma's te vergelijken met andere aandoeningen waar dit begrip werd gebruikt. Er was eensgezindheid over het feit dat de tumorremmende activiteit van trabectedine voor weke-delensarcoma s bewezen was, en dat dit verder moest worden onderzocht, bijvoorbeeld in een Fase III studie in tweede lijn vs. ifosfamide. Over de geclaimde activiteit als derdelijnsbehandeling, was het overheersende standpunt dat de ondervonden bekende methodologische problemen (variabiliteit in de verdubbelingstijd van de tumor, retrospectieve analyse in kleine reeksen, patiëntenselectie, vergelijking met controlegroepen, subgroepanalyse van gepoolde Fase II gegevens, verstorende variabelen, enz., en toevalligheidsfactoren), en de daaruit volgende mogelijke vertekening, elke poging uitsluiten om het niveau van de activiteit van trabectedine te kwantificeren, zelfs bij deze aandoening. Het lage waargenomen responspercentage verschilt niet sterk van dat waargenomen bij andere producten die bij dit scenario bestudeerd werden (bijvoorbeeld docetaxel en gemcitabine). Zelfs 5
als de overleving zonder progressie die bij trabectedine werd waargenomen, langer duurde dan die gemeld voor andere stoffen, is het nog onmogelijk om een significante vergelijking te maken met een controlegroep. Het was dan ook onmogelijk om te concluderen dat de tumorremmende activiteit van trabectedine "uitstekend" is. Een aantal leden van de TAG was het hier echter niet mee eens, en oordeelde dat methodologische tekortkomingen onvermijdelijk zijn bij deze constellatie, omdat gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken niet uitvoerbaar zijn. Hier zijn verschillende redenen voor, waaronder het gebrek aan gevestigde therapieën, en de zeldzaamheid van patiënten in een derdelijnsindicatie voor een aandoening die zelf al zeldzaam is. Bovendien is de ter beschikking gestelde gegevensbank de grootste voor deze opzet, en ondanks alle opgeworpen moeilijkheden was de waargenomen overleving zonder progressie na 6 maanden en de algemene overleving voor een deel van de patiënten "uitstekend" of "zeer bevredigend", daar de controle op lange termijn van de aandoening van belang is, en de voorgelegde gegevens om de werkzaamheid van trabectedine te bepalen voor een derdelijnsbehandeling volstonden. 2. Kan op basis van de voorgelegde gegevens een waargenomen tumorrespons van 10% (95% CI: 4%; 20%) en een overleving zonder progressie na 6 maanden van 20% (95% CI: 10%; 30%) in de genoemde indicatie worden beschouwd als voldoende om een "uitstekende" activiteit van trabectedine aan te tonen? Welke argumenten zijn er voor of tegen deze beoordeling? Het antwoord van de TAG was dat de argumenten vóór de "uitstekende" activiteit waren dat de gerapporteerde overleving zonder progressie na 6 maanden en de overleving als "zeer bevredigend" of "uitstekend" beoordeeld werden bij een populatie met progressieve ziekteverschijnselen. Methodologische problemen zijn onvermijdelijk in deze derdelijnsopzet waar gerandomiseerde onderzoeken niet uitvoerbaar zijn, wegens gebrek aan gevestigde therapieën en de zeldzaamheid van de aandoening. Ondanks alle opgeworpen moeilijkheden, is de ter beschikking gestelde gegevensbank de grootste voor deze opzet. Er werd ook opgemerkt dat het toxiciteitsprofiel beheersbaar was. De argumenten tegen een "uitstekende" activiteit waren de waargenomen lage tumorrespons en overleving zonder progressie, de methodologische tekortkomingen en mogelijke oorzaken van vertekening, het gebrek aan een betrouwbare vergelijking, de blijvende brede onzekerheidsmarge over de activiteit van trabectedine in termen van tumorrespons en overleving zonder progressie. Bovendien was de klinische relevantie van de waargenomen gedeeltelijke responsen onmogelijk te interpreteren, bijvoorbeeld in termen van exploiteerbaarheid of kwaliteit van de respons. Over de eindpunten voor de activiteit werd opgemerkt dat gegevens uit het programma voor "compassionate use" geen aanvullende kwantitatieve informatie opleverden, maar de lage respons voor deze aandoening leken te bevestigen. Het is niet mogelijk te veronderstellen dat de activiteit van trabectedine verschilt van andere cytotoxische geneesmiddelen waarvan de werkzaamheid in deze constellatie niet werd vastgesteld. Over het algemeen werd besloten dat er verdergaande en vooral gerandomiseerde studies (Fase III) nodig zijn om de waarde te bepalen van trabectedine voor de behandeling van wekedelensarcoma. Na bestudering en evaluatie van de redenen van het bezwaarschrift die op 26 september 2003 werden ontvangen, na bestudering van de mondelinge toelichting door de aanvrager en de antwoorden en opmerkingen van de therapeutische adviesgroep oncologie van het EMEA/CPMP die op 17 november 2003 vergaderde, besprak het CPMP de verschillende argumenten vóór en tegen de claim dat er voldoende bewijzen verschaft waren voor de werkzaamheid in de voorgestelde indicatie. Samengevat, de aanvrager voerde aan dat het bij de evaluatie van de gegevens ter onderbouwing van de werkzaamheid van trabectedine voor de behandeling van dubbelresistente gevorderde en/of gemetastaseerde STS, belangrijk is om te denken aan de zeldzaamheid van deze patiëntenpopulatie en dat gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken niet uitvoerbaar en niet relevant zijn voor deze populatie. De aanvrager voerde aan dat bij deze aandoening het aantonen van een klinisch significante tumorremmende activiteit op basis van Fase 2 onderzoeken voldoende is om de werkzaamheid te bewijzen. Op basis van de voorgelegde resultaten, stelt de aanvrager dat de werkzaamheid van 6
trabectedine voor de voorgestelde indicatie werd vastgesteld. De aanvrager onderstreepte ook dat, hoewel de subpopulatie die werd gebruikt voor de evaluatie van de werkzaamheid van trabectedine bij dubbelresistente STS inderdaad retrospectief werd samengesteld, de selectie niet bijgestuurd werd door de gegevens en met traditionele methoden werd uitgevoerd, en dat de tumorrespons een prospectief gedefinieerd eindpunt was. De PFS na 6 maanden werd gekozen op basis van aanbevelingen van de EORTC die pas meegedeeld werden na het begin van de onderzoeken met trabectedine, en die werden gemeten aan de hand van vooraf bepaalde evaluatiemethoden. Over de breedte van de geschatte intervallen voerde de aanvrager aan dat deze onvermijdelijk zijn vanwege de zeldzaamheid van deze populatie, en dat dit de meest precieze schattingen zijn die ooit werden gemeld. Er werd ook aangevoerd dat het onwaarschijnlijk was dat de waargenomen resultaten vertekend zouden zijn in termen van tijdafhankelijke eindpunten voor werkzaamheid. Ten slotte onderstreepte de aanvrager het feit dat het toxiciteitsprofiel van trabectedine beheersbaar was en gunstiger dan dat van doxorubicine en ifosfamide, met een lagere incidentie van ernstige hematologische toxiciteit en van toxische effecten die schadelijk zijn voor de levenskwaliteit, zoals stomatitis, diarree, alopecia, neurotoxiciteit en cardiotoxiciteit. Het CPMP gaf toe dat het moeilijk is om klinische onderzoeken uit te voeren bij STS in het algemeen vanwege de zeldzaamheid van de aandoening, en vooral in een derdelijnsindicatie. Derhalve werd de mogelijkheid overwogen te adviseren een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen in uitzonderlijke omstandigheden. Er werd overeengekomen dat in deze situatie niet van de aanvrager verwacht kon worden dat hij uitgebreid bewijsmateriaal zou verschaffen in de vorm van gerandomiseerd gecontroleerde (Fase III) onderzoeken voor een derdelijnsindicatie. In deze situatie zouden volgens de antikanker richtsnoer van het CPMP niet-gerandomiseerde (Fase II) onderzoeken in principe voldoende moeten zijn om te adviseren een vergunning voor het in de handel brengen in uitzonderlijke omstandigheden te verlenen. Dit echter alleen op voorwaarde dat de nietgerandomiseerde (Fase II) onderzoeken dwingende bewijzen opleveren van een significante tumorremmende activiteit ( "uitstekende" activiteit ) en dat het baten/risicoprofiel opnieuw wordt geëvalueerd op basis van resultaten uit studies die uitgevoerd zijn na het in de handel brengen. Met het oog hierop bevatte de informatie zeer veel gegevens in verband met deze zeldzame aandoening, en de aanvrager heeft zich ertoe verbonden verdere gerandomiseerde klinische studies uit te voeren in de tweedelijnsbehandeling van weke-delensarcoma na het in de handel brengen. Het CPMP kon echter op basis van de voorgelegde verkennende analyses geen conclusie formuleren over de graad van tumorremmende activiteit van trabectedine bij de bedoelde populatie. Er bleven cruciale vragen bij de gebruikte methodologie en de mogelijke vertekening die hieruit volgt, en er is nog aanzienlijke onzekerheid over de werkelijke tumorrespons en overleving zonder progressie en de totale overleving bij trabectedine in de voorgestelde indicatie. Bovendien werden de gerapporteerde tumorrespons van 10% (95% CI: 4%; 20%) en de overleving zonder progressie na 6 maanden van 20% (95% CI: 10%; 30%) niet beoordeeld als uitstekend. Ze vielen eerder in het bereik van wat gerapporteerd werd in niet-gerandomiseerde reeksen met andere producten die over het algemeen beoordeeld worden als niet werkzaam in deze setting. Het CPMP voerde dan ook aan dat de gerapporteerde tumorremmende activiteit niet voldoende was om te stellen dat trabectedine een doeltreffende behandeling was in de voorgestelde indicatie, en concludeerde dat de werkzaamheid van trabectedine in de voorgestelde indicatie niet werd vastgesteld. 7
REDENEN VOOR WEIGERING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Na bestudering en evaluatie van de redenen van het bezwaarschrift die op 26 september 2003 werden ontvangen, na bestudering van de mondelinge toelichting door de aanvrager en de antwoorden en opmerkingen van de therapeutische adviesgroup oncologie van het EMEA/CPMP die op 17 november 2003 vergaderde, adviseert het CPMP: Overwegende dat, hoewel wordt erkend dat het moeilijk is om klinische onderzoeken uit te voeren voor wekedelensarcomen en de voorgelegde informatie een grote reeks gegevens bevatte in de context van deze zeldzame aandoening, en dat de aanvrager zich ertoe heeft verbonden om verdere gerandomiseerde klinische studies uit te voeren in de tweedelijnsbehandeling van wekedelensarcomen na het in de handel brengen; er cruciale vragen bleven bestaan over de gebruikte methodologie en de resulterende mogelijke vertekening, en er nog aanzienlijke onzekerheid resteerde over de tumorrespons en overleving zonder progressie en totale overleving van trabectedine in de voorgestelde indicatie, zodat de werkzaamheid van trabectedine in de voorgestelde indicatie niet kon worden vastgesteld, dat het eerdere advies van 24 juli 2003 om geen vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Yondelis niet moet worden herzien. 8