198
Het eerste deel van dit proefschrift beschrijft de effectiviteit van clopidogrel en tirofiban in patiënten met een acuut hart infarct verwezen voor een spoed dotter behandeling. In hoofdstuk 1 werd de gastrointestinale absorptie van clopidogrel tijdens de acute fase van een hart infarct onderzocht. De pharmacokinetiek van clopidogrel en zijn metabolieten en de verandering in ADP geïnduceerde bloedplaatjes aggregatie na een hoge oplaaddosis van clopidogrel werd bepaald bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met een hart infarct. De biologische beschikbaarheid van clopidogrel in patiënten met een hart infarct was belangrijk lager in vergelijking met die in gezonde vrijwilligers. De mate van remming van bloedplaatjes aggregatie was gecorreleerd aan de maximale concentratie van de actieve metaboliet van clopidogrel. Deze studie toont aan dat de biologische beschikbaarheid van clopidogrel bij patiënten met een acuut hart infarct belangrijk lager is ten opzichte van gezonde vrijwilligers. Hierdoor is de door clopidogrel bewerkstelligde remming in bloedplaatjes aggregatie in de acute fase van een hart infarct suboptimaal. Deze bevindingen benadrukken de noodzaak voor meer potente bloedplaatjes remmers in de acute fase van een hart infarct. De Ongoing Tirofiban in Myocardial Infarction (On-TIME) 2 studie onderzocht of hart infarct patiënten verwezen voor een spoed dotter behandeling voordeel hebben bij pre-hospitale toediening van een hoge dosis tirofiban bovenop een oplaaddosis van clopidogrel, aspirine en heparine. De On-TIME 2 studie bestond uit twee fases. Een open label fase van juni 2004 tot juli 2006 waarin 414 patiënten werden geincludeerd en een dubbel blinde placebo gecontroleerde fase van juni 2006 tot november 2007 welke 984 patiënten includeerde. In hoofdstuk 2 wordt de dubbel blinde placebo gecontroleerde fase van de On- TIME 2 studie beschreven. Negen honderd en zes en dertig patiënten met een acuut hartinfarct werden gerandomiseerd in de ambulance naar hoge dosis tirofiban of placebo. Het primaire eindpunt, gemiddelde blijvende ST-segment afwijking 1 uur na de dotter behandeling, was significant lager in patiënten voorbehandeld met tirofiban. Het gecombineerde eindpunt van dood, recidief hart infarct, spoed revascularisatie van de betrokken kransslagader of het geblindeerd bailout gebruik van tirofiban was significant lager in patiënten voorbehandeld met tirofiban (26.0% vs. 32.9%, p=0.02). Het voorkomen van ernstige bloedingen volgens de TIMI classificatie was niet significant toegenomen met tirofiban (4% vs. 3%, p=0.36). Deze studie toont aan dat routinematige pre-hospitale toediening van een hoge dosis tirofiban bovenop een oplaaddosis van clopidogrel, aspirine en heparine een verbetering geeft van ST-segment resolutie en klinische eindpunten in patiënten met een hart infarct verwezen voor een spoed dotter behandeling. 199
Hoofdstuk 3 beschrijft de incidentie van volledige ST-segment normalisatie van het elektrocardiogram bij patiënten met een acuut hart infarct tijdens transport naar een dottercentrum in de open label en dubbel blinde fase van de On-TIME 2 studie. Tevens worden de onafhankelijke voorspellers en klinische uitkomst van volledige ST-segment normalisatie tijdens transport onderzocht. De incidentie van volledige ST-segment normalisatie voorafgaand aan de dotterbehandeling was 16.8% en kwam vaker voor in patiënten gerandomiseerd naar tirofiban (19.0% vs. 14.6%, p=0.05). Onafhankelijke voorspellers van volledige ST-segment normalisatie waren een jongere leeftijd, snelle diagnose, langere voorbehandeling en pre-hospitale tirofiban behandeling. De sterfte was aanzienlijk lager in patiënten met volledige ST-segment normalisatie voorafgaand aan de dotter behandeling in vergelijking met patiënten met onvolledige ST-segment normalisatie (0.5% vs. 2.8%, p=0.07 and 1.1% vs. 5.0%, p=0.02 voor respectievelijk, sterfte op 30 dagen en 1 jaar). Deze studie benadrukt dat snelle pre-hospitale diagnose en pre-hospitale medicamenteuze voorbehandeling een gunstig effect heeft op de prognose van een hart infarct. Het effect van een langere tijdsduur tussen start pre-hospitale bloedplaatjes remmende en thrombine remmende medicatie en spoed dotter behandeling in patiënten met een hart infarct werd onderzocht in hoofdstuk 4. Deze analyse werd uitgevoerd op de gecombineerde data van de open label en dubbel blinde fase van de On-TIME 2 studie. De gemiddelde voorbehandelingsduur was 55 min (IQR 44-70). Een langere tijdsduur van voorbehandeling was geassocieerd met toegenomen transport duur, vertraging in het ziekenhuis, een langere totale tijdsduur van doorbloedingsstoornis van het hart en een hogere sterfte op 30 dagen (3.6% vs. 1.8%, p=0.046). Een langere duur van voorbehandeling met tirofiban in vergelijking met controle voorbehandeling was onafhankelijk geassocieerd met toename van volledige ST-segment normalisatie zowel voorafgaande aan de dotter behandeling als daarna, een toename van doorbloeding van de betrokken kransslagader volgens de TIMI II of III criteria voorafgaand aan de dotter behandeling en een afname van sterfte op 30 dagen (2.1% vs. 5.0%, p=0.047). Deze studie toont aan dat een toename van vertraging tot de dotterbehandeling is geassocieerd met een toename in sterfte. Een interessante bevinding is dat prehospitale behandeling met tirofiban dit effect mogelijk kan compenseren door toename van volledige ST-segment normalisatie, verbeterde doorbloeding van de kransslagader voorafgaand aan de dotter behandeling en een afname in sterfte. In hoofdstuk 5 werd onderzocht of het gunstige effect van pre-hospitale toediening van tirofiban in de On-TIME 2 studie afhankelijk is van de tijdsduur van klachten. Het primaire eindpunt van deze analyse was normale doorbloeding (TIMI 3 flow) van de 200
infarct gerelateerde kransslagader en volledige ST-segment normalisatie voorafgaand aan de dotterbehandeling in relatie tot het tijdsinterval tussen start klachten en het eerste medische contact. Daarnaast werd de incidentie van een voorkomen hart infarct bepaald. Een voorkomen hartinfarct werd gedefinieerd als afwezigheid van verhoogde hart enzymen. De incidentie van normale doorbloeding, volledige ST-segment normalisatie voorafgaand aan de dotterbehandeling en de incidentie van een voorkomen hartinfarct nam geleidelijk toe met een korter tijdsinterval tussen tijdstip van start klachten en het tijdstip van eerste medisch contact. Initiële normale doorbloeding was aanwezig in 21.2% van de gehele populatie en voor de verschillende tijdskwartielen in 26.2%, 21.5%, 18.1% en 18.8% respectievelijk aanwezig (p voor trend = 0.01). Volledige ST-normalisatie voorafgaand aan hartkatheterisatie was aanwezig in 16.6% van de gehele populatie en voor de verschillende tijdskwartielen in 23.4%, 18.2%, 14.7%, 9.9% respectievelijk aanwezig (p voor trend < 0.001). Dit werd in belangrijke mate beïnvloed door het effect van pre-hospitale toediening tirofiban welke een toename van initiële normale doorbloeding van de kransslagader, volledige ST-normalisatie voorafgaand aan de dotterbehandeling en een hogere incidentie van een voorkomen hart infarct gaf (13.2% versus 8.7%, p=0.01). Dit was vooral het geval bij patiënten met een kort tijdsinterval tussen start klachten en diagnose. Deze studie toont aan dat voorbehandeling met plaatjesremmende medicatie inclusief tirofiban het meest effectief is als deze kort na start klachten wordt gegeven. Hoofdstuk 6 beschrijft het routinematige gebruik van tirofiban voorafgaand aan de dotterprocedure versus het eventuele gebruik na de dotterprocedure in een grote populatie van niet geselecteerde patiënten met een hart infarct. Patiënten die routinematig voorbehandeld werden met tirofiban voor de dotterbehandeling werden vergeleken met patiënten die tirofiban tijdens de dotterbehandeling of geen behandeling met tirofiban ontvingen. De incidentie van initiële normale doorbloeding van de kransslagader was hoger in patiënten welke routinematig waren voorbehandeld met tirofiban (22.3% versus 17.9%, p=0.006). De enzymatische infarct grootte was kleiner (1401 IU/L (IQR 609-2948) versus 1620 (753-3132), p=0.03) en het voorkomen van dood of recidief hartinfarct na 30 dagen was lager in de routinematig voorbehandelde groep (3.3% versus 5.1%, p=0.04). In multivariate analyse was routinematige voorbehandeling met tirofiban een onafhankelijke voorspeller van initiële normale doorbloeding (OR 1.47, 95% CI 1.15-1.88, p=0.02), enzymatische infarct grootte (OR 0.70, 95% CI 0.56-0.86, p=0.001) en dood of recidief hart infarct na 30 dagen (OR 0.59, 95% CI 0.37-0.95, p=0.03). Deze analyse van niet geselecteerde patiënten welke gedotterd worden vanwege een hartinfarct laat zien dat routinematige voorbehandeling met tirofiban een toename geeft van normale doorbloeding van de betrokken kransslagader voorafgaand aan de dotter, 201
een verlaging van de enzymatische infarct grootte en de klinische uitkomst verbetert in vergelijking met een strategie zonder tirofiban of pas ten tijde van de dotterprocedure. Het tweede deel van dit proefschrift beschrijft het voorkomen van coronaire stent trombose en de geassocieerde risicofactoren en uitkomsten. Het tweede deel van dit proefschrift begint met de beschrijving van een illustratieve casus (hoofdstuk 7). In deze casus wordt aangetoond dat de prodrug clopidogrel zeer uitzonderlijk niet wordt omgezet naar de werkzame actieve metaboliet. In deze casus leidde dit tot het ontwikkelen van een coronaire stent trombose en uiteindelijk fatale afloop. Om inzicht te krijgen in het voorkomen van coronaire stent trombose en een gedetailleerde risico factor identificatie uit te voeren werd in 2004 de Dutch Stent Thrombosis Registry geïnitieerd. In deze multicenter registratie (St. Antonius ziekenhuis, Isala klinieken en het Catherina ziekenhuis) werden alle patiënten geincludeerd die zich presenteerden met een angiografisch bevestigde coronaire stent trombose. In hoofdstuk 8 worden de risico factoren voor coronaire stent trombose beschreven. Van de 21.009 patiënten die tussen januari 2004 en januari 2007 werden behandeld met een coronaire stent presenteerden 437 (2.08%) patiënten zich met een angiografisch definitief vastgestelde stent trombose. Meerdere factoren werden met behulp van multivariate analyse geïdentificeerd als onafhankelijke risicofactor voor stent trombose. De belangrijkste hiervan waren: het vroegtijdig stoppen van clopidogrel behandeling, het plaatsen van een te kleine stent, de aanwezigheid van een kwaadaardige aandoening en de aanwezigheid van matige tot ernstig coronarialijden proximaal of distaal van het gestente deel van de kransslagader. Een andere belangrijke bevinding was dat het stoppen van clopidogrel behandeling na 6 maanden nog steeds een risicofactor was voor coronaire stent trombose. De lange termijn uitkomsten na een eerste definitieve coronaire stent trombose worden in hoofdstuk 9 beschreven. Een aanzienlijk deel van de patiënten met een eerste coronaire stent trombose wordt getroffen door een recidief stent trombose (~ 20%) en ongeveer 15% van de patiënten is overleden na een mediane follow-up van 27 maanden. Risicofactoren voor het gecombineerde eindpunt cardiale dood en recidief stent trombose waren diabetes mellitus, lange totale stent lengte, complexe coronaire laesies, een suboptimaal resultaat van de behandeling van de eerste stent trombose een slechte linker ventrikel ejectie fractie. Een opvallende bevinding was dat het plaatsen van een extra coronaire stent als behandeling van stent trombose ook geassocieerd was met het gecombineerde primaire eindpunt. 202
Hoofdstuk 10 onderzoekt de specifieke risicofactoren voor acute (binnen 24 uur) en subacute (24 uur tot 30 dagen) coronaire stent trombose en bijbehorende klinische uitkomsten na dotterbehandeling vanwege een hartinfarct. Van 5482 patiënten ontwikkelden 97 (1.8%) een acute en 104 (1.9%) een subacute stent trombose. Onbedekte coronaire dissectie, het plaatsen van een te kleine stent en kleine stent diameter waren de sterkste voorspellers van acute stent trombose. Het stoppen van behandeling met clopidogrel binnen 30 dagen was de sterkste voorspeller van subacute stent trombose. Sterfte op 30 dagen en 1 jaar waren vergelijkbaar na acute en subacute stent trombose (30 dagen 8.3% versus 10.1%, p=0.68 en na 1 jaar 8.3% versus 13.2%, p=0.29). Opvallend was dat herhaling van stent trombose na een eerste stent trombose veel vaker voorkwam na een acute stent trombose dan na een subacute stent trombose (5.3% versus 18.2%, p=0.005 na 30 dagen en 6.4% versus 19.3%, p=0.007 na 1 jaar). Deze studie demonstreert dat na dotterbehandeling vanwege een hartinfarct de risicofactoren voor acute en subacute stent trombose verschillend zijn. Tevens komt een herhaalde stent trombose vaker voor na een subacute stent trombose. Als sluitstuk wordt in hoofdstuk 11 het effect van pre-hospitale toediening van tirofiban in de On-TIME 2 studie op het voorkomen van stent trombose na dotterbehandeling vanwege een hart infarct beschreven. Van de 1073 patiënten die een dotterbehandeling met een coronaire stent ondergingen ontwikkelden 39 patiënten (3.6%) een vroege coronaire stent trombose (binnen 30 dagen). Dit kwam echter aanzienlijk minder voor in patiënten voorbehandeld met tirofiban (2.1% versus 5.2%, p=0.006). Dit was voornamelijk te wijten aan de afname van acute stent trombose (< 24 uur) bij patiënten voorbehandeld met tirofiban in vergelijking met patiënten zonder voorbehandeling met tirofiban (0.2% versus 3.0%, p<0.001). Het voorkomen van subacute stent trombose (24 uur tot 30 dagen) was vergelijkbaar met en zonder tirofiban voorbehandeling (1.9% versus 2.2%, p=0.67). Risicofactoren voor het ontwikkelen van een vroege stent trombose waren geen tirofiban voorbehandeling, kleine stent diameter en ernstige bloedingen. Vroege stent trombose was in zeer sterke mate een voorspeller van overlijden binnen 30 dagen. Deze studie toont aan dat tirofiban voorbehandeling het voorkomen van een acute stent trombose na dotterbehandeling vanwege een hartinfarct belangrijk verminderd en dat vroege stent trombose een belangrijke voorspeller is van overlijden. 203
204