Bijlage I. Wetenschappelijke conclusies en redenen voor de weigering, opgesteld door het Europees Geneesmiddelenbureau

Bijlage I Wetenschappelijke conclusies en redenen voor de weigering, opgesteld door het Europees Geneesmiddelenbureau

Wetenschappelijke conclusies en redenen voor de weigering, opgesteld door het Europees Geneesmiddelenbureau Algehele samenvatting van de wetenschappelijke beoordeling van Labazenit Kwaliteit De kwaliteit van dit middel wordt aanvaardbaar geacht. De fysisch-chemische en biologische aspecten die relevant zijn voor een onveranderlijke klinische werking van het middel, zijn onderzocht en worden afdoende beheerst. Op het moment dat het advies werd uitgebracht waren er geen openstaande kwesties met betrekking tot de kwaliteit van de werkzame stof of het geneesmiddel. Werkzaamheidskwesties Klinische farmacologie Het werkingsmechanisme en de primaire en secundaire farmacologische eigenschappen van salmeterol en budesonide zijn bekend. Bij onderzoek van het systemische effect op de hypothalamus-hypofysebijnieras werd aangetoond dat de 24-uurs AUC voor plasmacortisol stabiel bleef in de placebogroep maar afnam in alle groepen die de werkzame stof kregen. Labazenit 300/25 µg leek het serumcortisol (AUC 0-12 uur) in sterkere mate te verlagen dan Labazenit 150/25 µg en de werkzame comparator, maar het verschil ligt binnen de vooraf gedefinieerde equivalentielimieten. Deze bevindingen werden ondersteund door de 24-uurs cortisolwaarden in de urine. Farmacokinetische gegevens en in vitrogegevens ondersteunen de dosisevenredigheid voor budesonide tussen Labazenit 300/25 μg en Labazenit 150/25 μg. Uit onderzoek BUSAL-DP102 bleek dat de farmacokinetische profielen van salmeterol in Labazenit 300/25 μg en Labazenit 150/25 μg gelijk zijn. De afwezigheid van een farmacokinetische interactie tussen budesonide en salmeterol werd bevestigd door de uitkomsten van onderzoek SMB-BUSAL-SD101. In drie farmacokinetische onderzoeken werd de blootstelling aan budesonide na inhalatie van Labazenit vergeleken met de blootstelling na gebruik van een budesonide-actieve comparator (Pulmicort of Symbicort). Twee onderzoeken (SMB-BUSAL-SD032, SMB-BUSAL-SD033) toonden puntschattingen voor C max en AUC die redelijk dicht bij de eenheidswaarde lagen, maar in de individuele onderzoeken werd voor geen van beide budesonideparameters bioequivalentie aangetoond die gebaseerd was op een 90% betrouwbaarheidsinterval van 80-125%. In het derde onderzoek (SMB-BUSAL- SD111) was de afzetting van budesonide in de long met Labazenit ongeveer 20% lager dan met Pulmicort. Het verschil in de Fine Particle Dose (FPD) heeft mogelijk bijgedragen aan de verschillen die waargenomen werden in de farmacokinetische parameters. Door aanpassing voor FPD vielen de resultaten binnen de bioequivalentielimieten. Dit werd echter niet correct geacht omdat de FPD-correctie niet vooraf in het onderzoeksprotocol gespecificeerd was en een dergelijke correctie van de farmacokinetische parameters niet aanvaardbaar is, tenzij er een duidelijke in vitro/in vivocorrelatie is vastgesteld. Daarom vormen de farmacokinetische gegevens geen voldoende ondersteuning voor vergelijkbaarheid van de ontstekingsremmende werking van budesonide tussen Labazenit en de comparator en moet de ontstekingsremmende werking van budesonide worden vastgesteld in klinisch onderzoek. In het farmacokinetisch onderzoek BUSAL-SD21 bij gezonde vrijwilligers werd aangetoond dat de systemische biologische beschikbaarheid (Cmax en AUC) van salmeterol na inhalatie van Labazenit 150/25 µg hoger was dan na gebruik van Serevent Diskus 50 µg (salmeterol). De hogere systemisch blootstelling aan salmeterol leidde niet tot meer ernstige extrapulmonale bijwerkingen. De vergelijkbaarheid van werkzaamheid en veiligheid van salmeterol moet worden vastgesteld in de klinische onderzoeken.

Klinische werkzaamheid Step-up-indicatie De resultaten van onderzoek BUSAL III-02-01 toonden aan dat beide doses Labazenit superieur waren aan de comparator met budesonide alleen (Pulmicort 400 µg) voor de primaire werkzaamheidsvariabele ochtend-pef en voor de voorspelde FEV1%-waarde. Een dosisrespons tussen de twee verschillende sterkten van Labazenit werd echter niet aangetoond. Om deze reden wordt het onderzoek BUSAL III-02-01 niet gevoelig genoeg geacht om de vergelijkbaarheid van de ontstekingsremmende werking van budesonide in Labazenit en de comparator aan te tonen. Substitutie indicatie Het farmacodynamische onderzoek BUSAL II-10-1 was opgezet om de vergelijkbaarheid van de bronchodilatatie aan te tonen tussen Labazenit en de comparator met alleen salmeterol (Serevent). De primaire werkzaamheidsvariabele was de gemiddelde verandering in FEV 1,max (L). Het 98,33% betrouwbaarheidsinterval (-0,16 0,12) ligt net buiten de vooraf gedefinieerde equivalentielimiet (150 ml). Omdat er in dit onderzoek geen klinisch relevante verschillen in de veiligheidsparameters werden waargenomen, kon het CHMP de niet-inferioriteit van de salmeterolcomponent bevestigen op grond van alle beschikbare bewijzen, ondanks het gevonden betrouwbaarheidsinterval. Er werd een dosisrepons voor Labazenit waargenomen over de gehele duur van de respons, aangetoond met FEV1AUC 8-12h. Net als voor de step-up-indicatie zou aangetoond moeten zijn dat de ontstekingsremmende effecten van budesonide in Labazenit en de budesonide-actieve comparator vergelijkbaar zijn, maar dit was niet het geval. In de ondersteunende onderzoeken BUSAL III-05-1 en BUSAL III-08-1 waarin Labazenit werd vergeleken met andere vaste combinaties van een LABA en een ICS (budesonide), waren de responsen op het gebied van de longfunctie en de klinische parameters vergelijkbaar met de responsen in het pivotale onderzoek BUSAL III-02-1. In beide onderzoeken werd echter slechts een dosis van zowel Labazenit als van de budesonide-actieve comparator gebruikt en daarom was de onderzoeksopzet niet voldoende gevoelig om de vergelijkbaarheid van de ontstekingsremmende werking overtuigend aan te tonen. Veiligheidskwesties Budesonide en salmeterol zijn bekende stoffen die vaak gebruikt worden voor de behandeling van astma. Deze stoffen zijn tot op heden niet goedgekeurd in vastedosiscombinaties, maar de LABA- en ICS-componenten apart zijn geregistreerd en worden waarschijnlijk regelmatig in combinatie gebruikt volgens de behandelingsrichtlijnen. In de klinische onderzoeken waren Labazenit 300/25 µg en Labazenit 150/25 µg beide veilig en goed verdraagbaar over een behandelperiode van maximaal een jaar. Er waren geen verschillen in bijwerkingen na blootstelling op korte en lange termijn. De bijwerkingen die tijdens behandeling optreden, zijn vergelijkbaar met die van de comparators. Er traden geen nieuwe veiligheidsproblemen op. Er werd geen significante toename van specifieke bijwerkingen waargenomen in de subpopulaties. In de farmacokinetische onderzoeken werd een hogere C max waargenomen voor salmeterol. Een hoge C max kan leiden tot een toename van bijwerkingen zoals tremoren, verhoogde glucosespiegels, hypokalemie of spierkrampen. De waargenomen incidentie van deze bijwerkingen was laag in zowel het controlecohort als het cohort dat langdurig Labazenit gebruikte; dit wijst erop dat de klinische relevantie van de bevindingen waarschijnlijk beperkt is.

Er werden geen onverwachte veiligheidssignalen waargenomen voor cardiale problemen. Alle cardiale bijwerkingen en ECG-afwijkingen waren in lijn met de verwachtingen. Wat betreft het effect op het serumcortisol lijkt Labazenit 300/25 µg een sterkere afname te veroorzaken dan Labazenit 150/25 µg en de actieve comparator (budesonide+salmeterol), maar het verschil ligt binnen de vooraf gedefinieerde equivalentielimieten. In het algemeen was men van mening dat het veiligheidsprofiel van Labazenit voldoende omschreven is en in de klinische praktijk goed te hanteren is. Het CHMP concludeerde vervolgens op 21 maart 2013 dat de baten-risicoverhouding van Labazenit negatief is. Gezien de op 21 maart 2013 vastgestelde wetenschappelijke conclusies van het CHMP werd gesteld dat Labazenit niet kon worden goedgekeurd voor de volgende indicaties: Labazenit is geïndiceerd voor reguliere behandeling van astma bij volwassen voor wie een combinatiegeneesmiddel (inhalatiecorticosteroïd en langwerkende β 2 -agonist) zinvol is: - Patiënten die niet afdoende te behandelen zijn met inhalatiecorticosteroïden en kortwerkende inhalatie-β 2 -agonisten voor incidenteel gebruik. of - Patiënten die reeds afdoende zijn ingesteld op inhalatiecorticosteroïden en langwerkende β 2 - agonisten. op basis van de volgende redenen voor weigering van de vergunning voor het in de handel brengen: De vergelijkbaarheid van de ontstekingsremmende werking van budesonide in Labazenit en de comparator werd niet afdoende aangetoond in klinisch onderzoek. Onderzoek BUSAL III-02-1 werd niet gevoelig genoeg bevonden om aan te tonen dat de ontstekingsremmende werking van budesonide in Labazenit vergelijkbaar is met die in de comparator, omdat er geen verschillen zijn waargenomen in het effect van de twee doses Labazenit die in het onderzoek bestudeerd werden. De ondersteunende onderzoeken BUSAL III-05-1 en BUSAL III-08-1 hadden als beperking dat slechts één dosis van Labazenit en één dosis van de comparator werden getest; daarom was de studieopzet niet gevoelig genoeg om de vergelijkbaarheid overtuigend aan te tonen. De beschikbare farmacokinetische gegevens vormen geen ondersteuning voor de vergelijkbaarheid van de ontstekingsremmende werking van Labazenit en het referentiemiddel, omdat bleek dat de biologische beschikbaarheid van budesonide uit Labazenit lager was; dit wijst op een geringere afzetting van budesonide in de longen. Alleen door correctie van de Fine Particle Dose (FPD) was het mogelijk om een vergelijkbare biologische beschikbaarheid aan te tonen, maar dit wordt niet correct geacht omdat de FPD-correctie niet vooral gespecificeerd was en een dergelijke correctie niet aanvaardbaar is tenzij voldaan wordt aan specifieke vereisten (zoals een duidelijke in vitro/in vivo-correlatie). Op 28 april 2013 overlegde de aanvrager gedetailleerde redenen voor een heroverweging van het CHMP-advies tot weigering van de handelsvergunning. Samenvatting van de door de aanvrager ingediende redenen voor heroverweging: De aanvrager heeft een heroverweging van het CHMP-advies betreffende Labazenit aangevraagd voor herbeoordeling van de baten-risicoverhouding bij de behandeling van volwassen astmapatiënten in een step-up- en substitutie-indicatie. De aanvrager gaf een reactie op de ongerustheid van het CHMP aangaande het gebrek aan vergelijkbaarheid van de ontstekingsremmende werking door budesonide

tussen Labazenit en de actieve comparator in de klinische en PK-onderzoeken. De aanvrager was van mening dat deze vergelijkbaarheid afdoende was aangetoond in het dossier van Labazenit. De volgende punten werden door de aanvrager behandeld: Volgens het CHMP was de vergelijkbaarheid van ontstekingsremmende werking van budesonide tussen Labazenit en de comparator niet afdoende aangetoond in klinisch onderzoek. Labazenit is echter een nieuwe vastedosiscombinatie (FDC) en volgens de aanvrager is het daarom niet juist om het met comparator-fdc's te vergelijken in termen van biologische beschikbaarheid. De primaire doelstelling van het ontwikkelingsprogramma van Labazenit was om superioriteit en niet de vergelijkbaarheid aan te tonen ten opzichte van ICS alleen bij astmapatiënten, in lijn met het richtsnoer voor FDC (CHMP/EWP/240/95), het OIP-richtsnoer (nieuwe vastedosiscombinatiepreparaten zonder goedgekeurd referentieproduct met een vastedosiscombinatie) en de GINA-richtsnoeren. Het feit dat het Labazenit-dossier primair gebaseerd was op superioriteit ten opzichte van ICS-monotherapie is een rode draad geweest in het hele ontwikkelingsprogramma en dit werd regelmatig duidelijk uiteengezet aan het CHMP tijdens de ontwikkeling van dit nieuwe geneesmiddel. Het doel van de PK-onderzoeken voor een nieuwe FDC is ondersteuning van de klinische gegevens. Dit is ook in het Labazenit-dossier het geval geweest omdat de PK-gegevens hebben aangetoond dat de afgifte van de werkzame stoffen in Labazenit resulteerden in een biologische beschikbaarheid die gelijk was aan die van de monoproducten die als referentie dienden. Zonder correctie voor FPD had slechts een van de vier onderzoeken waarin de budesonide-blootstelling werd vergeleken, resultaten die in geringe mate lager waren dan de ondergrens van de vooraf gedefinieerde limieten (0,8 puntschatting voor budesonide). Uit de andere onderzoeken bleek op geen enkele manier dat de blootstelling aan budesonide in Labazenit inferieur was aan die van de budesonide bevattende referentiemiddelen. Omdat voor de referentiemiddelen, vooral de Pulmicort Turbohaler, ruimschoots is aangetoond (in 16 partijen) dat er grote verschillen in blootstelling zijn tussen de ene puff en de andere, is het bijzonder moeilijk om de bioequivalentie ten opzichte van Labazenit iedere keer aan te tonen. De lagere variabiliteit en verminderde afhankelijkheid van de luchtstroom bij afgifte van het middel en de afzetting in de longen die het resultaat zijn van de efficiënte toediening van Labazenit via de Axahaler, zijn belangrijke factoren. De ontwikkeling van deze nieuwe FDC met een inhalator die duidelijke voordelen heeft boven de bestaande apparaten, wordt door de aanvrager beschouwd als een significant voordeel van Labazenit-Axahaler boven de middelen die reeds op de markt zijn. De dosisresponskwestie die tijdens het wetenschappelijk advies werd besproken en die behandeld werd volgens de aanbevelingen van CHMP/SAWP (EMA/CHMP/SAWP/14715/2010), werd bij de beoordeling van het Labazenit-dossier beoordeeld als niet opgelost. De door het wetenschappelijk advies aanbevolen aanvullende PK- en in-vitro-onderzoeken waren uitgevoerd en toonden duidelijk de dosisrespons van budesonide aan. In het beoordelingsrapport van het CHMP wordt duidelijk vermeld dat de aanbevelingen van het wetenschappelijk advies werden opgevolgd. Het specifieke voordeel van de formulering van Labazenit boven vergelijkbare, bestaande producten werd bij de beoordeling niet voldoende gewaardeerd. De lagere weerstand van de Axahaler ten opzichte van de reeds beschikbare apparaten is tijdens de evaluatie door het CHMP genoemd als duidelijk voordeel voor patiënten met lagere inhalatiesnelheid, maar dit voordeel komt niet voor in de beoordeling van de baten-risicoverhouding terwijl volgens de aanvrager dit voordeel klinisch relevant is voor patiënten met matige tot ernstige astma.

De aanvrager is van mening dat er een aantal tegenstrijdigheden op te merken zijn in het beoordelingsproces van het Labazenit-dossier: de aanvrager heeft opgemerkt dat er fouten en tegenstrijdigheden zijn in de D180 LOI met mogelijk misleidende percepties van de actuele waarde van het dossier en daarnaast ook inconsistenties in de ontwikkeling van de belangrijkste bezwaren van D120 LOQ tot D180 LOI. De aanvrager verzoekt het CHMP om het Labazenit-dossier te beoordelen volgens dezelfde wetenschappelijke redenering als de ICS/LABA FDC Flutiform, omdat in het geval van Flutiform vergelijkbare bezwaren werden geuit, vooral met betrekking tot de farmacokinetische gegevens; bij de recente CHMP-arbitrage (28 juni 2012) was men echter van mening dat deze geen enkele klinische relevantie hadden. Het CHMP heeft de volgende punten in overweging genomen: Het CHMP beoordeelde de door de aanvrager gepresenteerde gedetailleerde redenen voor heroverweging en argumenten, en nam de opvattingen van de ad-hoc-vergadering van deskundigen van 11 juni 2013 in overweging. CHMP-standpunt over reden 1 Het OIP-richtsnoer (CPMP/EWP/4151/00 Herz. 1) beschrijft de vereisten voor ontwikkeling van combinatiepreparaten. Met het oog op de specifieke plaats binnen de ICS/LABA-vastedosiscombinatie, is volgens het richtsnoer het aantonen van therapeutische equivalentie voor zowel LABA als ICS specifiek vereist. Als men rekening houdt met de stapsgewijze benadering en in geval dat voor de LABA- of voor de ICS-component (of voor beide) farmacokinetische equivalentie niet bewezen kan worden, kan de werkzaamheid van de LABA-component beoordeeld worden na inhalatie van een enkelvoudige dosis door meting van de bronchodilatatie tijdens ten minste 80% van de werkingsduur of door bronchusprovocatietests; de werkzaamheid van de ICS-component kan beoordeeld worden door bestudering van meervoudige dosisinhalaties in de tijd. In onderzoek BUSAL III-02-1 waren zowel Labazenit 150/25 µg als Labazenit 300/25 µg superieur aan Pulmicort voor de primaire parameter PEF na 12 weken behandeling. De overstap na 12 weken van Pulmicort naar Labazenit 150/25 µg of Labazenit 300/25 µg resulteerde in statistisch significante verbetering van de ochtend-pef-waarden tussen week 12 en week 18 en 24 in beide behandelgroepen. Voor de PEF was echter noch in week 12, noch in week 24 het verschil tussen Labazenit 150/25 µg en Labazenit 300/25 µg statistisch significant. De gemiddelde ochtend-pefwaarden met de lagere dosis waren op beide tijdpunten zelfs beter dan met de hogere dosis. Een klinisch dosisresponsverschil tussen de beide doseringen van Labazenit is daarom niet aangetoond. Het ontbreken van een significant verschil in klinisch effect tussen de beide sterkten toont aan dat het niet mogelijk is om onderscheid te maken tussen de twee doseringen, waarvan men weet dat ze verschillend zijn; het onderzoeksresultaat is daarom niet overtuigend. Voor een veilig en effectief gebruik van de combinatie bij de individuele patiënten is meer kennis nodig over het verband tussen dosering en klinische respons. Omdat in de onderzoeken BUSAL III-05-1 en BUSAL III-08-1 slechts één dosering werd beoordeeld, is de gevoeligheid van het onderzoek niet voldoende. Het blijft onduidelijk of de onderzoeken gevoelig genoeg zijn om verschillen aan te tonen tussen Labazenit en de comparators. Daarom is de non-inferioriteit in beide onderzoeken niet bewezen. In het kader van het wetenschappelijk advies (EMA/CHMP/SAWP/14715/2010) werd de aanvrager geïnformeerd dat alleen onderzoek BUSAL III-02-1 "min of meer voldoet aan de criteria voor een pivotaal werkzaamheidsonderzoek". Het CHMP bevestigde dat er geen verschillen in werkzaamheid waren tussen de twee sterkten van de nieuwe vastedosiscombinatie. Met betrekking tot de twee werkzaamheidsonderzoeken BUSAL-III-08-1 en BUSAL-III-05-1 tekende het CHMP aan: "beide onderzoeken waren onvoldoende gevoelig en daarom is het niet zeker of de zelfde conclusies

getrokken waren als er andere doseringen/doseringsschema's vergeleken waren". Het CHMP was ook van mening dat "er nog veel aanvullende gegevens nodig zijn aangaande de klinische werkzaamheid". Het ICS in Labazenit FDC werd door de aanvrager voorgesteld in twee verschillende doseringssterkten (budesonide 150 μg en 300 μg) om de voorschrijvende artsen flexibiliteit te bieden bij de behandeling van astma. Zelfs verdubbeling van de dosis budesonide heeft echter geen duidelijke invloed op de werkzaamheidsparameters, zodat men vraagtekens kan zetten bij de geschiktheid van de voorgestelde doseringssterkten. Bovendien schijven de richtsnoeren verlaging van de dosering voor als de astma eenmaal onder controle is. Volgens de aanvrager is voor geen van de ICS-LABA-combinaties die in de handel en in onderzoek zijn, een significant dosisresponseffect aangetoond. De dosisresponscurve voor ICS is altijd beschouwd als "vlak". Een van de redenen voor de afwezigheid van dosisrespons in onderzoek BUSAL- III-02-01 is dat het onderzoek werd uitgevoerd op het plateau van de dosisresponscurve en niet in het stijgende gedeelte van de curve. De dosisrespons hangt echter ook af van de gemeten parameter en de ernst van de astma. Op grond van de PK-gegevens is een dosisrespons tussen de twee Labazenit-sterkten te verwachten. Dosisevenredigheid en dosisrespons zijn echter twee verschillende begrippen. De vraag blijft waarom onderzoek BUSAL III-02-1 geen verschil kon maken tussen twee geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze verschillen op het gebied van PK-gegevens. De aanvrager heeft onderzoek BUSAL-II-10-2 uitgevoerd, zoals werd aanbevolen bij het wetenschappelijk advies, om de systemische effecten van de beide sterkten van de vastedosiscombinatie te vergelijken met die van placebo, door middel van meting van het 24-uurs plasmacortisol, maar de twee sterkten van Labazenit waren equivalent (en niet superieur) voor de daling van AUC en 24-uurs plasmacortisol. De aanvrager vroeg of het Labazenit-dossier volgens de zelfde wetenschappelijke redenering kon worden beoordeeld als Flutiform Affilia 50/5, 125/5 en 250/10 microgram dosis aërosol, suspensie, vastedosiscombinaties met als werkzame stoffen fluticasonpropionaat en formoterolfumaraat in drie sterkten. Deze aanvragen zijn ingediend overeenkomstig artikel 10 ter van Richtlijn 2001/83/EG, via een gedecentraliseerde procedure en werden verwezen naar het CHMP (EMEA/H/A-29/1326) omdat er geen overeenstemming kon worden bereikt bij de gedecentraliseerde procedure en de CMD(h)- verwijzing. Het klinisch ontwikkelingsprogramma was opgezet voor vergelijking van de werkzaamheid en veiligheid van Flutiform met die van aparte toediening van de individuele componenten en met de individuele componenten samen, maar geïnhaleerd met aparte inhalators. In aanvullend ondersteunend onderzoek werden werkzaamheid en veiligheid van Flutiform vergeleken met die van andere combinatiepreparaten zoals Seretide. Hoewel de aanvragen in bepaalde opzichten vergelijkbaar zijn, kunnen wegens de verschillen in studieopzet en onderzoekspakket geen directe vergelijkingen worden gemaakt. Daarom kunnen de bezwaren die werden geuit met betrekking tot Flutiform, niet eenvoudig geëxtrapoleerd worden naar een andere procedure. Het CHMP was van mening dat de vergelijkbaarheid van ontstekingsremmende werking van budesonide in Labazenit en de comparator niet afdoende is aangetoond in klinisch onderzoek. Daarom blijft reden 1 voor de weigering in stand. CHMP-standpunt over reden 2 De aanvrager betwistte de validiteit van het gebruik van PK-gegevens om de therapeutische equivalentie op het gebied van werkzaamheid aan te tonen. In dit opzicht zijn PK-onderzoeken, mits correct van opzet en uitvoering, door het CHMP in het OIP-richtsnoer aanvaard als vervanging voor vergelijking van de werkzaamheid, hoewel de blootstelling een "post-event" is. Het ontbreken van PKequivalentie kan genegeerd worden als er PD- en/of klinische onderzoeken beschikbaar zijn met voldoende testgevoeligheid.

SMB-BUSAL SD111 is uitgevoerd om de biologische beschikbaarheid aan te tonen van de vastedosiscombinatie Labazenit 150/25 µg ten opzichte van die van het referentiemiddel Symbicort Turbuhaler 160/45µg die wordt toegediend met actieve kool. Alleen na correctie voor de FPD-waarde is de biologische beschikbaarheid voor de beide producten gelijk. De FPD-correctie is echter alleen aanvaardbaar als vooraf een duidelijke in vitro/in vivo-correlatie is vastgesteld tussen de in vitroparameters en de farmacokinetische parameters (systemische veiligheid en afzetting in de long) en als de FPD-correctie vooraf is gedefinieerd in het onderzoeksprotocol. Het verschil in blootstelling wordt door de aanvrager niet beschouwd als relevant, omdat het verschil in de zelfde orde van grootte was als andere bronnen van verschillen voor een bepaald oraal geïnhaleerd middel. De verschillende beschikbare inhalatiemiddelen hebben een breed scala aan inhalators van dezelfde vergunninghouder. Deze inhalators vereisen verschillende inhalatietechnieken en in de praktijk krijgt een patiënt het advies om voor alle inhalatiemiddelen dezelfde inhalator te gebruiken (pmdi of DPI), afhankelijk van zijn/haar hantering van het apparaat. Het is dus bekend dat het gebruik van verschillende inhalators kan leiden tot verschillende afzetting in de longen en systemische blootstelling en dat de inhalators niet per definitie onderling verwisselbaar zijn zonder aanpassing van de dosering. De aanvrager is van mening dat de verschillen tussen gebruikers in de inhalatie van een OIP (oraal te inhaleren product) een zeer belangrijke factor vormen bij de verschillen in blootstelling. Geneesmiddelen met een hoge variabiliteit (HVDP, highly variable drug products) zijn geneesmiddelen waarvoor de interpatiënt-variabiliteit voor een bepaalde parameter groter is dan 30%. Als een aanvrager vermoedt dat een geneesmiddel beschouwd kan worden als hoog-variabel' in snelheid en percentage van resorptie, kan een nieuw onderzoek met cross-overopzet worden uitgevoerd. Deze HVDP kunnen dan, mits gerechtvaardigd, worden beoordeeld met een bredere acceptatiespreiding voor Cmax. De variabiliteit in de farmacokinetiek van budesonide en salmeterol na orale inhalatie wordt niet beschouwd als barrière voor het aantonen van equivalentie. Variabiliteit in FPD tussen verschillende partijen is een bekend probleem bij het aantonen van equivalentie op grond van de farmacokinetiek, maar de aanvrager kan de partijen die gebruikt worden voor de vergelijking, selecteren en kiezen voor test- en referentiemiddelen die zo gelijkwaardig mogelijk zijn voor al hun in vitro-parameters. De aanvrager presenteerde nieuwe gepoolde gegevens uit de PK-onderzoeken SMB-BUSAL SD033, SMB-BUSAL SS032, SMB-BUSAL SS071 en SMB-BUSAL SD111. Slechts in één onderzoek, SMB-BUSAL SD111 werd een blokkademethode met actieve kool gebruikt en werd de afzetting in de longen gemeten. In de drie andere PK-onderzoeken werd daarentegen de systemische blootstelling gemeten; daarom is pooling van gegevens niet aanvaardbaar. Het CHMP heeft bij de beoordeling voldoende rekening gehouden met de prestaties van de Axahaler, bedoeld voor afgifte van het middel aan de longen, in vergelijking met die van het referentieapparaat; de prestaties werden voldoende bevonden op het gebied van het therapeutisch resultaat van het product dat werd ingediend voor registratie. De kwaliteit van de Labazenit-inhaler verandert niets aan het feit dat de klinische werkzaamheid niet voldoende is aangetoond. De huidige negatieve batenrisicoverhouding kan niet veranderd worden door de goede eigenschappen van de inhaler. Niettemin vormen de eigenschappen van de inhalator een integraal onderdeel van de klinische werkzaamheid van het totale product, wat betekent dat de goede prestaties van de inhaler correct benoemd zijn in het beoordelingsverslag van het CHMP. De beschikbare farmacokinetische gegevens vormen geen ondersteuning voor de vergelijkbaarheid van de ontstekingsremmende werking tussen Labazenit en het referentiemiddel, omdat bleek dat de

biologische beschikbaarheid van budesonide bij Labazenit lager was; dit wijst op een geringere afzetting van budesonide in de longen. Daarom blijft reden 2 voor de weigering in stand. Wat betreft het punt over tegenstrijdigheden in het beoordelingsproces van het Labazenit-dossier dat werd ingebracht door de aanvrager, geeft het verslag van de rapporteurs (D80 AR, D150 JAR, D180 JAR), ter informatie toegezonden aan de aanvrager, alleen de mening van de rapporteurs weer en die is niet bindend voor het CHMP. Tijdens de beoordelingsprocedure kan het CHMP te allen tijde nieuwe punten aan de orde stellen. Op grond van de beoordeling van de gedetailleerde redenen voor heroverweging, ingebracht door de aanvrager, besloot het CHMP dat de baten-risicoverhouding van Labazenit negatief blijft om dezelfde redenen die al eerder leidden tot een negatief advies in de initiële beoordelingsprocedure. Redenen voor de weigering Overwegende dat, de vergelijkbaarheid van de ontstekingsremmende werking van budesonide tussen Labazenit en de comparator niet afdoende is aangetoond in klinisch onderzoek. Onderzoek BUSAL III-02-1 wordt niet gevoelig genoeg geacht voor het aantonen van vergelijkbare ontstekingsremmende werking van budesonide in Labazenit en in de comparator, omdat er geen verschillen zijn waargenomen in het effect van de twee in het onderzoek bestudeerde doseringen van Labazenit. De ondersteunende onderzoeken hadden BUSAL III-05-1 en BUSAL III-08-1 als beperking dat slechts een dosis van Labazenit en een van de comparator werden getest, waardoor de studieopzet niet gevoelig genoeg was om de vergelijkbaarheid overtuigend aan te tonen; de beschikbare farmacokinetische gegevens geen ondersteuning vormen voor de vergelijkbaarheid van de ontstekingsremmende werking van Labazenit en het referentiemiddel, omdat gebleken is dat de biologische beschikbaarheid van budesonide bij Labazenit lager was; dit wijst op een geringere afzetting van budesonide in de longen. Het was alleen door correctie van de Fine Particle Dose (FPD) mogelijk om een vergelijkbare biologische beschikbaarheid aan te tonen; dit wordt echter niet correct geacht omdat de FPD-correctie niet vooraf gespecificeerd was en een dergelijke correctie niet aanvaardbaar is tenzij voldaan wordt aan specifieke vereisten (zoals een duidelijke in vitro/in vivo-correlatie); is het CHMP van mening dat, overeenkomstig artikel 12 van Verordening (EG) nr. 726/2004, de werkzaamheid van het bovengenoemde geneesmiddel niet behoorlijk of voldoende wordt aangetoond. Het CHMP heeft daarom geadviseerd de vergunning voor het in de handel brengen van Labazenit te weigeren.