BIJLAGE WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR WEIGERING OPGESTELD DOOR HET EMEA

Transcriptie

1 BIJLAGE WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR WEIGERING OPGESTELD DOOR HET EMEA 1

2 WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES ALGEHELE SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN THYMANAX Aspecten met betrekking tot de kwaliteit De kwaliteit van dit geneesmiddel wordt als acceptabel beschouwd. De fysisch-chemische en biologische aspecten die relevant zijn voor de klinische resultaten van het geneesmiddel, zijn onderzocht en op bevredigende wijze gecontroleerd en er zijn geen onopgeloste aspecten met betrekking tot de kwaliteit die een negatief effect zouden kunnen hebben op de baten/risicoverhouding. Niet-klinische aspecten Agomelatine is een melatonineagonist met een hoge bindingsaffiniteit voor humane melatonine MT 1 - en MT 2 -receptoren. Bij de mens en diverse diersoorten werkt agomelatine ook als een serotonineantagonist op de 5-HT 2C -autoreceptor, zij het met een lage affiniteit. In een aantal diermodellen voor depressie heeft agomelatine een antidepressieve werking laten zien. Het antidepressieve effect hing zowel met activering van melatoninereceptoren als remming van 5-HT 2C - autoreceptoren samen en vermoedelijk met verhoogde concentraties extracellulair noradrenaline en dopamine. Uit onderzoeken naar de farmacologische veiligheid blijkt dat agomelatine en de metaboliet 7DF bij hoge doses aanzienlijke onderdrukking van het centraal zenuwstelsel veroorzaakten en in diverse modellen lichte tot matige sedatie induceerden. Er werden geen biologisch relevante effecten waargenomen op de nierfunctie, het ademhalingsstelsel of het cardiovasculaire stelsel. Er werden geen effecten van agomelatine op de herg-stroom of op de actiepotentiaal van Purkinjecellen bij honden waargenomen. Agomelatine resulteerde in een enigszins verhoogde gastro-intestinale motiliteit. Agomelatine vertoonde geen proconvulsieve eigenschappen vóór bepaling van de drempelwaarde voor elektroshock bij muizen en ratten. Agomelatine en/of zijn metabolieten werden snel en uitgebreid door het lichaam gedistribueerd; de kinetiek was niet-lineair. De belangrijkste omzettingsrouten waren 3-hydroxylering, 7-demethylering en oxidatie; de metabolieten van agomelatine werden geconjugeerd en in urine en feces uitgescheiden. Agomelatine drong door tot in de placenta en foetussen van zwangere ratten. Toxiciteitsonderzoeken met enkelvoudige doses wezen op een betrekkelijk lage acute toxiciteit, met dosisgerelateerde sederende effecten. Toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses toonden aan dat de lever het doelorgaan was. Bij knaagdieren werden een duidelijke inductie van CYP 2B en een matige inductie van CYP 1A en CYP 3A waargenomen, terwijl bij apen sprake was van een lichte inductie van CYP 2B en 3A. In de toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses bij knaagdieren en apen werd geen levertoxiciteit waargenomen. Bij reproductieonderzoeken bij ratten en konijnen werd geen effect aangetoond van agomelatine op de vruchtbaarheid, embryofoetale ontwikkeling en pre- en postnatale ontwikkeling. Aan de hand van een batterij standaardtests voor genotoxiciteit in vitro en in vivo werd geconcludeerd dat er geen sprake was van een mutageen of clastogeen potentieel van agomelatine. In een 4 weken durend onderzoek met 32 P-postlabelling bij ratten werd vorming van DNA-adducten waargenomen bij blootstellingniveaus lager dan de therapeutische blootstelling van 50 mg/dag bij de mens. De klinische betekenis van deze bevindingen is niet bekend. In carcinogeniciteitsonderzoeken induceerde agomelatine een toename van de incidentie van levertumoren bij ratten en muizen en mammaire fibroadenomen bij ratten bij een dosis van respectievelijk ten minste 110 en 400 keer hoger dan de therapeutische dosis. Levertumoren gingen zeer waarschijnlijk gepaard met enzyminductie; de uiteindelijke klinische relevantie van deze bevindingen blijft echter onbekend. Aspecten met betrekking tot de werkzaamheid De antidepressieve kortetermijnwerkzaamheid van agomelatine 25 of mg werd onderzocht in drie gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenter onderzoeken bij 2

3 volwassenen; deze onderzoeken toonden statistisch significante verschillen aan versus placebo ten aanzien van de HAM-D-totaalscore en consistente resultaten voor diverse secundaire criteria. Twee aanvullende onderzoeken waren niet overtuigend (ook de positieve controle was ontoereikend) en in één onderzoek vertoonde agomelatine geen werkzaamheid terwijl met fluoxetine wel een positief effect werd gevonden. Daarnaast bleek uit het onderzoek bij oudere patiënten geen statistisch significant verschil tussen met agomelatine en met placebo behandelde patiënten. Ten aanzien van de gegevens voor de kortetermijnwerkzaamheid van agomelatine ontstond er een controverse met betrekking tot de werkelijke omvang van het effect en hoe deze zich verhield tot alternatieve behandelingen; discussies duidden erop dat de omvang van het effect overeenkwam met de verwachtingen in het veld. De langetermijnwerkzaamheid werd onderzocht in een onderzoek naar recidiefpreventie; in dit onderzoek kon geen verschil tussen agomelatine en placebo worden aangetoond. Gegevens over de werkzaamheid op lange termijn konden ook worden afgeleid uit een dubbelblind en twee open-label verlengingsfasen van de drie kortdurende onderzoeken: in twee van deze onderzoeken kon agomelatine niet van placebo worden onderscheiden, terwijl in één onderzoek enkele secundaire analysen positief waren. Er werden twee dubbelblinde, venlafaxine-gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd om slaapstoornissen of seksuele disfunctie bij patiënten met een ernstige depressieve stoornis (MDD major mood disorder) te beoordelen; er konden geen duidelijke conclusies worden getrokken omdat de onderzoeken niet primair waren opgezet om de langetermijnwerkzaamheid op depressie te onderzoeken. Bij deze onderzoeken werd tijdens de follow-up zelfs geen depressiescore verkregen, maar werd de suggestie van werkzaamheid uit de CGI-scores geëxtrapoleerd. De werkzaamheid, met name op lange termijn, is dus niet overtuigend aangetoond. Aspecten met betrekking tot de veiligheid De bijwerkingen waren doorgaans licht of matig en deden zich binnen de eerste twee weken van behandeling voor. De meest voorkomende bijwerkingen waren duizeligheid en misselijkheid. Deze bijwerkingen waren meestal van tijdelijke aard en leidden in het algemeen niet tot staken van de behandeling. Bij ongeveer 0,6% van de met agomelatine 25/50 mg behandelde patiënten, werden stijgingen (>3 keer de bovengrens van de normale spreiding; ULN) van ASAT en ALAT gemeld. Het CHMP was van mening dat dit probleem had kunnen worden aangepakt door zorgvuldige monitoring van de in de lopende en toekomstige klinische onderzoeken met agomelatine opgenomen proefpersonen (zorgvuldige monitoring van patiënten met ALAT, ASAT, ALF of totale bilirubinewaarden > 3ULN). Globaal genomen ging het veiligheidsprofiel van agomelatine niet gepaard met bijzondere problemen. De meest voorkomende ongewenste gebeurtenissen waren in lijn met het geneesmiddel en de ziekte. Algemene aspecten met betrekking tot voordelen en risico's Agomelatine vertoonde tumorigeen potentieel bij knaagdieren, resulterend in levertumoren bij ratten en muizen en mammaire fibroadenomen bij ratten. De mechanistische verklaring is uitgebreid onderzocht. De klinische relevantie van een aantal van deze bevindingen is nog steeds onbekend. De orale biologische beschikbaarheid van agomelatine was laag en de interindividuele variabiliteit aanzienlijk. Vanuit klinisch oogpunt is dit een ongunstig aspect van een geneesmiddel dat een onvoorspelbare therapeutische respons impliceert. Daarnaast nam de biologische beschikbaarheid niet evenredig met de dosis toe, wat nog verder bijdroeg aan de therapeutische onvoorspelbaarheid. De werkzaamheid van agomelatine ten aanzien van de behandeling van ernstige depressie kon niet overtuigend worden aangetoond. De geïdentificeerde problemen waren de volgende: Het proces tot vaststelling van de juiste dosering voor agomelatine was niet optimaal aangezien de 25mg-dosis werd gekozen in een context waarin 5 mg en 100 mg even effectief leken te zijn en 1 mg ook aan de criteria voor werkzaamheid voldeed. In het totale klinische programma was het moeilijk 3

4 aan te tonen dat de 50mg-dosis een sterkere werkzaamheid vertoonde dan de 25mg-dosis, hoewel een klein deel van de patiënten baat leek te hebben bij deze dosisverhoging. Aantonen van de kortetermijnwerkzaamheid: op korte termijn (6 weken) kon in drie onderzoeken (inclusief het onderzoek naar de juiste dosering) agomelatine van placebo worden onderscheiden. In de onderzoeken met flexibele doses was het percentage respondenten met agomelatine hoger dan met placebo. Van deze drie onderzoeken had er slechts één (CL2-014) een arm met een werkzame comparator (paroxetine 20 mg). Het effect van agomelatine en paroxetine was in dezelfde orde van grootte. In vier andere onderzoeken, inclusief het onderzoek met oudere patiënten, werd geen verschil met placebo gevonden. Een van deze onderzoeken vertoonde testgevoeligheid omdat fluoxetine, gebruikt als comparator, zich wel van placebo onderscheidde, wat erop duidt dat het effect van agomelatine kleiner was dan dat van fluoxetine 20 mg. Hierbij moet worden opgemerkt dat in alle onderzoeken tamelijk ernstig depressieve patiënten werden opgenomen, wat de verklaring uitsluit dat het mislukken het gevolg was van een 'bodemeffect'. De omvang van het effect gemeten vanaf baseline tot eindpunt was in zowel de actief behandelde groepen als in groepen met placebo groot. Alles overwegende heeft het CHMP geconcludeerd dat de gegevens van de onderzoeken naar de kortetermijnwerkzaamheid erop zouden kunnen wijzen dat agomelatine 25 tot 50 mg bij de behandeling van ernstige depressie een klinisch effect teweegbracht van een dusdanige omvang dat het onmogelijk was duidelijke conclusies betreffende de klinische werkzaamheid te trekken. Aantonen van de langetermijnwerkzaamheid: er is slechts één langdurig kernonderzoek (onderzoek naar recidiefpreventie) uitgevoerd en in dit onderzoek kon agomelatine niet van placebo worden onderscheiden. Gegevens over de werkzaamheid op lange termijn konden ook worden ontleend aan a) een dubbelblind en twee open-label verlengingsfasen van kortdurende onderzoeken en b) twee dubbelblinde, venlafaxine-gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met ernstige depressieve stoornis (MDD) om slaapstoornissen of seksuele disfunctie te onderzoeken. Ook al analyseerde de aanvrager alle beschikbare gegevens op diverse manieren en ook al duidden deze gegevens mogelijk in de richting van handhaving van de werkzaamheid, geen van deze onderzoeken was echter overtuigend (de onderzoeken waren niet primair opgezet om de werkzaamheid op lange termijn te beoordelen). Daarnaast vertoonden de gegevens afkomstig van de met venlafaxine gecontroleerde onderzoeken ernstige methodologische tekortkomingen; zo hadden ze depressie niet als primaire variabele en werd de beoordeling van depressie alleen op de CGI gebaseerd. Deze gegevens duidden dus op een gunstig effect van agomelatine ten aanzien van de langdurige behandeling van ernstige depressie, maar konden niet als overtuigend worden beschouwd. Op grond van de beschikbare gegevens was het CHMP van mening dat er onvoldoende bewijs was dat de werkzaamheid op lange termijn van agomelatine aantoonde. Over het algemeen kwamen uit het veiligheidsprofiel van agomelatine geen bijzondere problemen naar voren; stijgingen van de leverenzymwaarden hadden kunnen worden aangepakt met behulp van een risicobeheerplan. Al het hierboven staande in overweging nemende heeft het CHMP geconcludeerd dat de baten/risicoverhouding voor Thymanax wat betreft de voorgestelde indicatie ongunstig is, in het bijzonder gezien het feit dat de werkzaamheid op lange termijn niet is aangetoond. REDENEN VOOR WEIGERING Overwegende dat, de werkzaamheid niet voldoende is aangetoond: - de werkzaamheid op lange termijn is niet aangetoond - onderzoeken naar de kortetermijnwerkzaamheid hebben uitgewezen dat agomelatine een klinisch effect vertoonde waarvan de omvang niet tot een duidelijke conclusie betreffende de klinische werkzaamheid kon leiden 4

5 heeft het CHMP aanbevolen geen vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Thymanax. 5