Sandoz B.V. Page 1/11 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Bisoprololfumaraat Sandoz 5, filmomhulde tabletten 5 mg Bisoprololfumaraat Sandoz 10, filmomhulde tabletten 10 mg 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 5 mg tablet: Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg bisoprolol hemifumaraat (synoniem met bisoprololfumaraat (2:1). 10 mg tablet: Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg bisoprolol hemifumaraat (synoniem met bisoprololfumaraat (2:1). Hulpstoffen met bekend effect: Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet Bisoprololfumaraat Sandoz 5, filmomhulde tabletten 5 mg: De tabletten zijn wit, rond en convex met de volgende identificatietekens: BISOPROLOL 5 ingegraveerd aan één zijde. Bisoprololfumaraat Sandoz 10, filmomhulde tabletten 10 mg: De tabletten zijn wit, rond en convex met de volgende identificatietekens: BISOPROLOL 10 ingegraveerd aan één zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van hypertensie Behandeling van chronische stabiele angina pectoris 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering: Volwassenen De dosering dient individueel vastgesteld te worden. Het wordt aanbevolen met een zo laag mogelijke dosis te starten. Bij sommige patiënten zal 5 mg per dag toereikend zijn.
Sandoz B.V. Page 2/11 De gebruikelijke dosis is 10 mg eenmaal daags met een maximum aanbevolen dosis van 20 mg eenmaal per dag. Patiënten met een verminderde nier- of leverfunctie Bij patiënten met een licht of matig verminderde lever- of nierfunctie is dosisaanpassing over het algemeen niet nodig. Bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring <20 ml/min) en bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis dient de dagelijkse dosis niet hoger te zijn dan 10 mg. De ervaring met bisoprolol bij patiënten op nierdialyse is beperkt; er zijn echter geen aanwijzingen dat het doseringsregime veranderd moet worden. Ouderen Er is normaal gesproken geen dosisaanpassing nodig. Het wordt aanbevolen met de laagst mogelijke dosis te starten. Pediatrische patiënten Er is geen ervaring met het gebruik van bisoprolol bij kinderen en adolescenten, het gebruik kan daarom niet worden aangeraden. Duur van de behandeling Een behandeling met Bisoprololfumaraat is meestal langdurig. De behandeling dient niet abrupt te worden gestaakt, omdat dit kan leiden tot een voorbijgaande verergering van de toestand. Vooral bij patiënten met ischemische hartziekte mag de behandeling niet plotseling gestaakt worden. De dosering dient langzaam te worden verminderd door de dosis wekelijks te halveren. Wijze van toediening Voor orale toediening. De tabletten bisoprololfumaraat worden s ochtends ingenomen, met of zonder voedsel. 4.3 Contra-indicaties acuut hartfalen of gedurende decompensatio cordis die i.v.-inotrope therapie vereist cardiogene shock atrioventriculair blok van de tweede of derde graad sick-sinussyndroom sino-atriaal blok symptomatische bradycardie symptomatische hypotensie ernstige astma bronchiale of ernstige chronische obstructieve pulmonaire ziekte ernstige vormen van een perifeer arteriële occlusieve ziekte en ernstige vormen van het syndroom van Raynaud metabole acidose onbehandeld feochromocytoom (zie rubriek 4.4) Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Sandoz B.V. Page 3/11 Andere formuleringen van bisoprolol bevattende medicinale producten worden gebruikt bij de behandeling van chronisch hartfalen. Het gebruik van bètablokkers bij deze indicatie vraagt een zeer zorgvuldige benadering en er dient te worden gestart met een zeer nauwgezette titratiefase. Tijdens deze fase zijn verhogingen van de dosis noodzakelijk die niet allemaal mogelijk zijn met het huidige geneesmiddel. Dit product dient dan ook niet te worden gebruikt bij de behandeling van chronisch hartfalen. Vooral bij patiënten met ischemische hartziekte mag de behandeling met bisoprolol niet abrupt gestaakt worden, tenzij dit duidelijke geïndiceerd is. Het kan namelijk leiden tot een voorbijgaande verslechtering van de hartconditie (zie rubriek 4.2). Bisoprolol moet voorzichtig gebruikt worden bij patiënten met hypertensie of angina pectoris samen met hartfalen. Bisoprolol dient voorzichtig te worden gebruikt bij: diabetes mellitus met grote fluctuaties in bloedsuikerwaarden; symptomen van hypoglykemie (bijv. tachycardie, palpitaties of zweten) kunnen gemaskeerd worden streng vasten desensitisatietherapie. Net als andere bètablokkers kan bisoprolol zowel de sensitiviteit voor allergenen als de ernst van anafylactische reacties verhogen. Behandeling met adrenaline geeft niet altijd het verwachte therapeutische effect atrioventriculair blok van de eerste graad Prinzmetal-angina perifere circulatiestoornissen; de klachten kunnen verergeren, vooral bij het begin van de behandeling. Patiënten met huidige of anamnestische psoriasis mogen bètablokkers (bijv. bisoprolol) alleen krijgen nadat de voordelen zorgvuldig zijn afgewogen tegen de nadelen. De symptomen van thyreotoxicose kunnen tijdens behandeling met bisoprolol gemaskeerd worden. Bij patiënten met feochromocytoom mag bisoprolol pas worden toegediend na blokkade van de -receptor. Bij patiënten die een algehele narcose ondergaan, verlaagt bètablokkade de incidentie van aritmieën en myocardinfarct tijdens de inductie, intubatie en postoperatieve periode. Daarom is de huidige aanbeveling de bètablokkade tijdens de peri-operatieve periode vol te houden. De anesthesist moet op de hoogte zijn van de bètablokkade wegens mogelijke interacties met andere geneesmiddelen, die kunnen leiden tot bradycardie, vermindering van de reflextachycardie en een verminderd reflexvermogen ter compensatie van bloedverlies. Als het noodzakelijk wordt geacht voor de operatie de bètablokkade op te heffen, moet dit geleidelijk gedaan worden en ongeveer 48 uur voor de operatie compleet zijn. Bij astma bronchiale of andere chronische obstructieve pulmonaire aandoeningen, die symptomen kunnen veroorzaken, wordt gelijktijdige behandeling met luchtwegverwijders
Sandoz B.V. Page 4/11 aanbevolen. Een stijging van de luchtwegweerstand komt soms voor bij patiënten met astma; daarom kan het nodig zijn de dosering β 2 -stimulantia te verhogen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Combinaties die afgeraden worden Calciumantagonisten van het verapamil-type en in mindere mate het diltiazem-type: negatieve invloed op contractiliteit en atrioventriculaire geleiding. Intraveneuze toediening van verapamil aan patiënten die met bètablokkers behandeld worden, kan leiden tot diepe hypotensie en atrioventriculair blok. Centraal werkende antihypertensiva (bijv. clonidine, methyldopa, moxonidine, rilmenidine): gelijktijdig gebruik van centraal werkende antihypertensiva kan de centrale sympathische tonus verder verlagen en kan zo leiden tot een verlaging van de hartslag en het hartminuutvolume en tot vasodilatatie. Abrupt staken van de behandeling kan het risico op reboundhypertensie verhogen, vooral wanneer de bètablokker later gestaakt wordt dan de bisoprolol. Combinaties die met voorzichtigheid gebruikt dienen te worden Klasse I anti-aritmica (bijv. kinidine, disopyramide; lidocaïne, fenytoïne; flecaïnide, propafenon): het effect op de atrioventriculaire geleidingstijd kan worden versterkt en het negatieve inotrope effect kan toenemen. Klasse III anti-aritmica (bijv. amiodaron): het effect op de atrioventriculaire geleidingstijd kan worden versterkt. Calciumantagonisten van het dihydropyridine-type (bijv. felodipine en amlodipine): gelijktijdig gebruik kan het risico op hypotensie verhogen, en een toename van het risico op verdere verslechtering van de ventriculaire pompfunctie bij patiënten met hartfalen kan niet worden uitgesloten. Parasympathicomimetische geneesmiddelen: gelijktijdig gebruik kan de atrioventriculaire geleidingstijd verlengen en het risico op bradycardie verhogen. Topicale bètablokkers (bijv. oogdruppels voor de behandeling van glaucoom) kunnen additionele systemische effecten hebben. Insuline en orale antidiabetica: toename van het bloedsuikerverlagende effect. Bètablokkade kan de symptomen van hypoglykemie maskeren. Digitalisglycosiden: vermindering van de hartslag, toename van atrioventriculaire geleidingstijd. Anaesthetica: vermindering van de reflextachycardie en toename van het risico op hypotensie (voor meer informatie over anaesthetica zie ook rubriek 4.4). NSAID s: verminderd hypotensief effect van bisoprolol.
Sandoz B.V. Page 5/11 Bèta-sympathicomimetica (bijv. isoprenaline, dobutamine): combinatie met bisoprolol kan de effecten van beide middelen verminderen. Sympathicomimetica die zowel β- als α-adrenoceptoren (bijv. noradrenaline, adrenaline) activeren: combinatie met bisoprolol kan de door α-adrenoceptoren gemedieerde vasoconstrictie van deze middelen onthullen, wat kan leiden tot een stijging van de bloeddruk en verergering van de claudicatio intermittens. Deze interacties treden vaker op met niet-selectieve bètablokkers. Gelijktijdig gebruik met antihypertensiva en andere middelen die de bloeddruk kunnen verlagen (bijv. tricyclische antidepressiva, barbituraten, fenothiazines) kunnen het risico op hypotensie doen toenemen. Combinaties die goed overwogen dienen te worden Mefloquine: verhoogd risico op bradycardie Monoamineoxidaseremmers (behalve MAO-B-remmers): toegenomen hypotensief effect van de bètablokkers maar ook risico op hypertensieve crisis. Rifampicine: lichte verkorting van de halfwaardetijd van bisoprolol, mogelijk als gevolg van de inductie van geneesmiddel-metaboliserende leverenzymen. Normaal gesproken is aanpassing van de dosering niet noodzakelijk. Ergotaminederivaten: verergering van perifere circulatiestoornissen. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Bisoprolol bezit farmacologische effecten die schadelijk kunnen zijn tijdens de zwangerschap en/of voor de foetus/pasgeborene. In het algemeen verminderen - adrenoceptorblokkerende middelen de placentaire perfusie, wat samen kan gaan met vertraagde groei, intra-uteriene dood, abortus of vervroegde bevallingen. Nadelige effecten (o.a. hypoglykemie, bradycardie) kunnen voorkomen bij de foetus and pasgeborene. Als behandeling met -adrenoceptorblokkerende middelen noodzakelijk is, verdienen 1 -selectieve adrenoceptorblokkerende middelen de voorkeur. Bisoprolol dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij het absoluut noodzakelijk is. Als de behandeling met bisoprolol noodzakelijk wordt geacht, dienen de uteroplacentaire bloedstroom en de groei van de foetus nauwkeurig gevolgd te worden. In geval van schadelijke effecten tijdens de zwangerschap of bij de foetus dient een alternatieve behandeling te worden overwogen. De pasgeborene dient zeer zorgvuldig te worden geobserveerd. Symptomen van hypoglykemie en bradycardie kunnen in het algemeen binnen de eerste 3 dagen worden verwacht. Borstvoeding Het is niet bekend of bisoprolol wordt uitgescheiden in moedermelk en of blootstelling aan bisoprolol veilig is bij zuigelingen. Borstvoeding wordt niet aangeraden tijdens de behandeling met bisoprolol.
Sandoz B.V. Page 6/11 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen In een studie met patiënten met coronaire hartziekten had bisoprolol geen nadelige effecten op de rijvaardigheid. Alhoewel de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen wel verminderd kan zijn, afhankelijk van de individuele respons van de patiënt. Dit is vooral van belang bij het begin van de behandeling, bij verandering van dosering en bij het gebruik van alcohol. 4.8 Bijwerkingen De gemelde bijwerkingen zijn in het algemeen toe te schrijven aan de farmacologische eigenschappen van bètablokkers. De volgende bijwerkingen zijn waargenomen tijdens de behandeling met bisoprolol met de volgende frequenties: Zeer vaak ( 1/10) Vaak ( 1/100 tot <1/10) Soms (1/1.000 tot <1/100) ( 1/10.000 tot <1/1.000) Zeer zelden (<1/10.000) Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Psychische stoornissen Soms Slaapstoornissen, depressie Nachtmerries, hallucinaties. Zenuwstelselaandoeningen Vaak Duizeligheid*, hoofdpijn* Syncope Oogaandoeningen Verminderde traanproductie (van belang bij patiënten die lenzen gebruiken). Zeer zelden Conjunctivitis Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Gehoorstoornissen. Hartaandoeningen Soms Stoornissen in AV-geleiding; verergering van hartfalen; bradycardie
Sandoz B.V. Page 7/11 Bloedvataandoeningen Vaak Koude of gevoelloze extremiteiten; hypotensie, vooral bij patiënten met hartfalen Soms: Orthostatische hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms Bronchospasmen bij patiënten met astma bronchiale of obstructieve luchtwegaandoeningen in de anamnese Allergische rhinitis Maagdarmstelselaandoeningen Vaak Maagdarmklachten zoals misselijkheid, braken, diarree en constipatie. Lever- en galaandoeningen Hepatitis Huid- en onderhuidaandoeningen Overgevoeligheidsreacties (zoals jeuk, flush, rash). Zeer zelden Alopecia. Bètablokkers kunnen psoriasis uitlokken of verergeren, of kunnen psoriasisachtige rash induceren Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms Spierzwakte en -krampen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Potentiestoornissen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak Vermoeidheid* Soms Asthenie Onderzoeken Toename van triglyceriden, toename van leverenzymen (ALAT, ASAT) * Deze symptomen komen vooral voor bij het begin van de behandeling. Ze zijn meestal licht en verdwijnen vaak binnen 1-2 weken.
Sandoz B.V. Page 8/11 Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl. 4.9 Overdosering De meest veelvoorkomende tekenen bij een overdosis met een bètablokker zijn bradycardie, hypotensie, bronchospasme, acute cardiale insufficiëntie en hypoglykemie. Er is weinig ervaring met overdosering met bisoprolol, er zijn slechts een paar gevallen gemeld. Bradycardie en/of hypotensie werden geconstateerd. Alle patiënten herstelden. Er is grote interindividuele variatie in gevoeligheid voor een enkele hoge dosis bisoprolol, en patiënten met hartfalen zijn waarschijnlijk zeer gevoelig. In geval van een overdosis dient de behandeling met bisoprolol te worden afgebroken en dienen ondersteunende maatregelen en symptomatische behandeling toegepast te worden. Op grond van de verwachte farmacologische werking en aanbevelingen voor andere bètablokkers kunnen bij klinische noodzaak de volgende algemene maatregelen overwogen worden. Bradycardie: intraveneus atropine toedienen. Als de respons onvoldoende is, kan voorzichtig isoprenaline of een ander middel met positieve chronotrope eigenschappen gegeven worden. Onder bepaalde omstandigheden kan een transveneuze pacemaker moeten worden ingebracht. Hypotensie: intraveneus vocht en vasopressoren toedienen. Intraveneus glucagon kan nuttig zijn. AV-blok (tweede of derde graad): patiënten moeten zorgvuldig gevolgd worden en behandeld met een infuus van isoprenaline of een tijdelijke pacemaker. Acute verslechtering van hartfalen: toedienen van i.v. diuretica, inotrope middelen of vasodilatantia. Bronchospasme: toedienen van bronchusverwijdende middelen zoals isoprenaline, 2 - sympathicomimetica en/of aminofylline. Hypoglykemie: i.v. glucose toedienen. Beperkte gegevens wijzen erop dat bisoprolol nauwelijks dialyseerbaar is. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Sandoz B.V. Page 9/11 Farmacotherapeutische groep: Selectieve 1 -blokkerende middelen, ATC-code: C07AB07 Werkingsmechanisme: Bisoprolol is een potent, zeer selectief 1 -adrenoceptorblokkerend middel zonder intrinsieke sympathicomimetische activiteit. Evenals bij andere bètablokkerende middelen is het werkingsmechanisme bij hypertensie nog onduidelijk. Bekend is wel dat bisoprolol de plasmarenineactiviteit duidelijk onderdrukt. Bij patiënten met angina pectoris vermindert de blokkade van -receptoren de hartactiviteit and verlaagt het dus de zuurstofbehoefte van het hart. Bisoprolol bezit dezelfde lokaal anesthetische eigenschappen als propranolol. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie en distributie: Bisoprolol wordt vrijwel volledig uit het maagdarmkanaal geabsorbeerd. Samen met het zeer geringe first-pass effect in de lever resulteert dit in een hoge biologische beschikbaarheid van ongeveer 90%. De plasma-eiwitbinding van bisoprolol is ongeveer 30%. Het distributievolume bedraagt 3,5 l/kg. De totale klaring is circa 15 l/uur. De plasma eliminatiehalfwaardetijd (10-12 uur) zorgt voor werkzaamheid gedurende 24 uur bij eenmaal daagse dosering. Biotransformatie en eliminatie: Bisoprolol wordt uit het lichaam uitgescheiden via twee routes: 50% wordt in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten die vervolgens worden uitgescheiden door de nieren; de resterende 50% wordt in onveranderde vorm via de nieren uitgescheiden. Omdat de eliminatie in de nieren en de lever in dezelfde mate plaatsvindt, is er geen aanpassing van de dosering noodzakelijk bij patiënten met een verminderde lever- of nierwerking. Lineariteit/non-lineariteit: De kinetiek van bisoprolol is lineair en leeftijdsonafhankelijk. Bij patiënten met chronisch hartfalen (NYHA klasse III) zijn de plasmawaarden van bisoprolol hoger en is de halfwaardetijd verlengd in vergelijking met gezonde vrijwilligers. De maximale plasmaconcentratie bij steady state is 64 21 ng/ml bij een dagelijkse dosering van 10 mg en de halfwaardetijd is 17 5 uur. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Preklinische data tonen aan dat er geen speciaal gevaar voor mensen is, gebaseerd op studies naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde-dosistoxiciteit, genotoxiciteit of carcinogeniteit. Net als andere bètablokkerende middelen veroorzaakt bisoprolol bij hoge doseringen toxiciteit bij de moeder (verminderde voedselinname en verminderd lichaamsgewicht) en bij embryo s/foetussen (verhoogde incidentie van resorptie, verminderd geboortegewicht van de jongen, vertraagde fysieke ontwikkeling), maar het is niet teratogeen.
Sandoz B.V. Page 10/11 6 FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: Microkristallijne cellulose (E460) Mannitol (E421) Croscarmellosenatrium Magnesiumstearaat (E572) Filmomhulling: Hypromellose (E464) Titaniumdioxide (E171) Macrogol 6000 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Blisters: Bewaren beneden 25 C. Flacon: Bewaren beneden 30 C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 100x1, 106, 250 en 500 tabletten in polyethyleen (PE) tablettenflacon met PE deksel met verzegelring, of in PVC/PVDC/aluminium blister. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz B.V. 1327 AH Veluwezoom 22 Almere Nederland
Sandoz B.V. Page 11/11 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bisoprololfumaraat Sandoz 5, filmomhulde tablet 5 mg: RVG 25210 Bisoprololfumaraat Sandoz 10, filmomhulde tablet 10 mg: RVG 25211 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste verlening van de vergunning: 14 februari 2000 Datum van de laatste verlenging: 31 oktober 2010 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 4.8; 25 november 2016