University of Groningen Patient-relevant outcomes of stool testing in pediatric inflammatory bowel disease. Heida, Anke IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2017 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Heida, A. (2017). Patient-relevant outcomes of stool testing in pediatric inflammatory bowel disease. [Groningen]: Rijksuniversiteit Groningen Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date: 04-12-2018
Appendices NEDERLANDSE SAMENVATTING
Nederlandse samenvatting ACHTERGRONDINFORMATIE Dit proefschrift gaat over het screenen en monitoren van inflammatoire darmziekten (afkorting IBD) bij kinderen. Onder IBD worden twee belangrijke ziektebeelden verstaan, ziekte van Crohn en Colitis Ulcerosa. Beide ziekten zijn chronische ontstekingsziekten van de darm, waarbij perioden van darmontsteking (opvlammingen) zich afwisselen met perioden zonder actieve ontsteking. Bij een deel van de patiënten presenteert de ziekte zich voor het eerst in de kinder- of tienerjaren. Patiënten kunnen zich presenteren met verschillende klachten waaronder buikpijn, diarree, bloed bij de ontlasting, afvallen, vermoeidheid of een groei-achterstand. De diagnose IBD wordt gesteld met behulp van een kijkonderzoek van de maag en darmen, ook wel endoscopie genoemd, en het nemen van biopten. Bij kinderen vindt een endoscopie meestal onder narcose plaats in een gespecialiseerd kinder-maag-darm-lever centrum. SCREENEN Buikklachten komen zeer veel voor op de kinderleeftijd, maar IBD is relatief zeldzaam. Waar het aan de ene kant belangrijk is dat IBD herkend wordt, is het aan de andere kant ook belangrijk dat er niet onnodige endoscopieën van de darm verricht worden. Het is aan de kinderarts maag-, darm- en leverziekten (MDL) om te bepalen of er een verdenking op IBD is en of er een endoscopie dient plaats vinden. Sinds enkele jaren gebruikt de kinderarts MDL, naast bloedonderzoek, ook regelmatig een ontlastingstest om het risico op IBD in te schatten. In de ontlasting wordt het ontstekingseiwit calprotectine bepaald. Over het calprotectine als screeningstest zijn de afgelopen jaren vele publicaties verschenen en uit deze publicaties blijkt dat calprotectine een hele sensitieve test is (weinig fout-negatieve uitslagen), maar dat de specificiteit matig is (relatief veel fout-positieve uitslagen). Dit betekent voor de praktijk dat wanneer het calprotectine laag is, IBD uitgesloten kan worden, maar dat wanneer het calprotectine verhoogd is, dit niet automatisch betekent dat er sprake is van IBD. Calprotectine is echter niet het enige ontstekingseiwit dat in de ontlasting gemeten kan worden. In dit proefschrift wordt ook het calgranuline C beschreven. Naar dit ontstekingseiwit is betrekkelijk weinig onderzoek gedaan. Het belangrijkste verschil tussen de beide markers is dat calgranuline C alleen wordt afgegeven door geactiveerde ontstekingscellen (granulocyten) terwijl calprotectine ook afgegeven wordt door darmwandcellen en andere ontstekingscellen. Calgranuline C zou hierdoor mogelijk specifieker zijn voor ontstekingen veroorzaakt door IBD dan het calprotectine. 205
Appendices Hoofdstuk 2 gaat over calprotectine als screeningstest voor IBD. In dit hoofdstuk onderzochten we of de introductie van de calprotectine ontlastingstest voordelen heeft opgeleverd voor de individuele patiënt die zich presenteert met buikklachten die kunnen passen bij IBD. We hebben gekeken of het percentage endoscopieën zonder afwijkingen afgenomen was sinds de introductie van de calprotectine ontlastingstest in onze kliniek. Dit bleek niet het geval. Het percentage kinderen met IBD en geen-ibd was niet significant veranderd. Wel zagen we dat er een behoorlijk aantal kinderen met een laag calprotectine ( 50 µg/g) toch verwezen was voor endoscopie om IBD uit te sluiten. En bij geen van deze kinderen met een laag calprotectine werden uiteindelijk afwijkingen van de darm gevonden. Deze resultaten bevestigden dat de kans op IBD verwaarloosbaar is wanneer het calprotectine onder de 50 µg/g is. Hoofdstuk 3 gaat over de minder frequent onderzochte ontlastingstest calgranuline C. In dit hoofdstuk hebben we de referentiewaarde van het calgranuline C bij kinderen bepaald door ontlasting te verzamelen van 122 gezonde kinderen (leeftijd 6-18 jaar). Uit ons onderzoek bleek dat voor gezonde kinderen een waarde kleiner dan 0.75 µg/g normaal is. Vervolgens hebben we de calgranuline C uitslagen van deze gezonde kinderen vergeleken met de uitslagen van kinderen die net gediagnosticeerd waren met IBD. Het calgranuline C bij kinderen met IBD was vele malen hoger dan het calgranuline C van de gezonde kinderen. Wij concludeerden dat calgranuline C een goede test is om kinderen met IBD te onderscheiden van gezonde kinderen. In hoofdstuk 4 en 5 vervolgden we het onderzoek naar het gebruik van calgranuline C als screeningsmarker voor IBD bij kinderen en vergeleken we de resultaten met calprotectine. Ditmaal selecteerden we kinderen die zich presenteerden met buikklachten die zouden kunnen passen bij IBD. Vanuit 19 ziekenhuizen in Nederland en België werden 337 kinderen aangemeld voor ons onderzoek. Al deze kinderen stuurden een ontlastingsmonster naar ons ziekenhuis waaruit we zowel het calprotectine als het calgranuline C in de ontlasting bepaalden. Op basis van de klachten van de deelnemer, bevindingen bij lichamelijk onderzoek, bloedonderzoek en het ontlastingsonderzoek bepaalde de kinderarts het risico op IBD. Kinderen met een hoog risico werden verwezen naar een ziekenhuis waar een endoscopie van de darmen verricht kon worden. Kinderen met een laag risico werden gedurende een half jaar in het eigen centrum gevolgd. De calprotectine en calgranuline C uitslagen vergeleken we met de uiteindelijke diagnose van de deelnemers (wel/geen IBD). Calgranuline C met een afkapwaarde van 0.75 µg/g (= referentiewaarde gevonden 206
Nederlandse samenvatting in hoofdstuk 3) bleek een goede test om kinderen met IBD te onderscheiden van kinderen zonder IBD. De sensitiviteit (aantal terecht positieve uitslagen) en specificiteit (aantal terecht negatieve uitslagen) waren beide 97%. Calprotectine had daarentegen met afkapwaarde van 50 µg/g een sensitiviteit van 100% en specificiteit van 71%. De specificiteit van calgranulin C was hiermee significant hoger dan van calprotectine. Echter, wanneer we voor beide testen de beste afkapwaarde bepaalden op basis van de resultaten in ons onderzoek (calgranuline C 0.75 µg/g en calprotectine 400 µg/g), dan was er geen verschil meer tussen de twee testen in sensitiviteit en specificiteit. We concludeerden dat beide testen zeer goed onderscheid kunnen maken tussen kinderen met een hoog risico op IBD (die een endoscopie moeten ondergaan) en kinderen met een laag risico op IBD (bij wie afgezien kan worden van een endoscopie). MONITOREN Het tweede deel van dit proefschrift gaat over het monitoren van IBD bij kinderen. Monitoren betekent het volgen van de ziekte in de tijd. Nadat de diagnose is gesteld worden kinderen behandeld met medicijnen. De behandeling kan grofweg onderscheiden worden in aanvalsmedicatie om perioden met actieve ontsteking te behandelen, en onderhoudsmedicatie om de ziekte voor langere tijd rustig te houden. Controle van de ziekte vindt volgens de huidige Nederlandse richtlijn iedere 3 maanden plaats op de polikliniek. De patiënt en arts bespreken dan welke klachten de afgelopen periode zijn ervaren en daarnaast wordt er vaak bloedonderzoek verricht. Indien klachten toenemen dan kan medicatie aangepast worden. Deze manier van monitoren is voornamelijk gericht op vaste face-to-face contactmomenten en focust met name op de ervaren klachten. Een nieuwe beweging in de IBD-zorg probeert steeds meer preventief te handelen en daarmee perioden van klachten te voorkomen. Het doel van de behandeling is om continu te streven naar complete afwezigheid van ontsteking in de darmwand ( mucosal healing ). De gedachte is dat milde ontstekingsactiviteit van de darm niet altijd voor klachten hoeft te zorgen, maar wel darmbeschadigingen kan geven op de lange termijn. Het streven naar mucosal healing klinkt ideaal, maar het is niet zo makkelijk om dit betrouwbaar vast te stellen. Tot op heden is het verrichten van een endoscopie met biopten van de darm de enige betrouwbare manier om de mate van mucosal healing vast te stellen. Het regelmatig verrichten van een endoscopie van de darm is echter praktisch niet haalbaar. Ook bij monitoren van IBD zou het ontstekingseiwit calprotectine van nut kunnen zijn. Calprotectine lijkt namelijk een goede maat voor mucosal healing 207
Appendices te zijn. In hoofdstuk 6 hebben we alle publicaties over seriële, oftewel herhaaldelijke, calprotectine metingen bij patienten met IBD op een rij gezet. We vonden dat patiënten die een verhoogde calprotectine waarde in de ontlasting hadden, een verhoogde kans op een opvlamming hadden in de komende 2-3 maanden. Aan de andere kant bleken patiënten met een lage calprotectine waarde een grote mate van waarschijnlijkheid te hebben op een stabiele ziekte in de volgende 2-3 maanden. Wij concludeerden dat het verloop van de calprotectine waarden sterk voorspellend zijn voor het verloop van de ziekte in de komende maanden. Dit maakt het mogelijk om te anticiperen met vroegtijdige medicatieaanpassingen of het verbeteren van de medicatie inname. Of dit principe in de praktijk daadwerkelijk werkt, dient in prospectieve onderzoeken onderzocht te worden,waarbij zowel korte- als lange termijn effecten in ogenschouw genomen moeten worden. Omdat patiënten bij het monitoren met behulp van calprotectine regelmatig worden gevraagd om ontlasting op te sturen, onderzochten we in hoofdstuk 7 hoe patiënten dat doen en wat ze hiervan vinden. We verzonden een vragenlijst naar alle kinderen met IBD die op de afdeling kinder-mdl in het UMCG behandeld werden. Het merendeel van de kinderen gaf aan bij het opsturen van de ontlasting geholpen te worden door één van de ouders. Het vervelendste onderdeel was het scheppen van de ontlasting in het potje en hierbij moest het merendeel van de ouders dan ook helpen. Wij concludeerden dat tieners over het algemeen geen problemen hebben met frequent ontlastingsonderzoek, maar dat een actieve rol van de ouders een belangrijke voorwaarde is voor het slagen van een monitoring programma. In hoofdstuk 8 en 9 presenteerden we het protocol en de resultaten van het IBDlive onderzoek. In dit onderzoek hebben we het gebruik van monitoren op afstand (telemonitoring) via het internet onderzocht bij tieners. Wij onderzochten in een gerandomiseerd onderzoek of het mogelijk is tieners met een relatief rustig ziektebeloop te vervolgen volgens het principe: thuis wanneer het kan naar het ziekenhuis wanneer het moet. Dit onderzoek vond plaats in 11 centra in Nederland met in totaal 170 deelnemers. Deelnemers lootten in welke groep ze het komende jaar gevolgd zouden worden. Tieners met het lootje telemonitoring kregen toegang tot onze studie-website en werden eens per half jaar op de poli gezien. Op de website werden ze gevraagd om de flarometer (afbeelding 1) eens per 1-3 maanden in te vullen. De flarometer bestaat uit een combinatie van ziekte gerelateerde vragen en de hoogte van het calprotectine in 208
Nederlandse samenvatting Afbeelding 1: Flarometer. De flarometer lijkt een beetje op de barometer. In plaats een voorspelling van het weer volgt uit de flarometer een voorspelling van de ziekte-activiteit. De risico-score is een optelsom van de ervaren klachten en de hoogte van het calprotectine. Afhankelijk van het risico volgt de volgende meting na 1 tot 3 maanden. de ontlasting. Samen zorgden deze twee uitslagen voor een inschatting van het risico op een opvlamming. Deelnemers die hadden geloot voor de standaardzorg groep kregen vaste poli-afspraken volgens hetzelfde schema als voor deelname. Aan het einde van de studie vergeleken we het aantal opvlammingen tussen de telemonitoring groep en de standaardzorg groep. Dit bleek niet verschillend; in beide groepen had 1/3 van de deelnemers een opvlamming doorgemaakt. Vervolgens vergeleken we de kwaliteit van leven, gemeten met een gevalideerde vragenlijst voor kinderen met IBD. Kinderen die gevolgd waren met behulp van telemonitoring rapporteerden een iets betere kwaliteit van leven aan het einde van de studie, maar de verschillen waren niet groot. Vervolgens maakten we een kosten-effectiviteits analyse. We vergeleken de kosten van telemonitoring en standaardzorg. Wanneer we alle tieners beoordeelden in de groep waarvoor ze geloot hadden, ongeacht eventueel uitvallen uit de studie, dan was telemonitoring 93 euro per jaar goedkoper. Wanneer we alleen de tieners beoordeelden die trouw waren aan het studieprotocol (dat wil zeggen reageerden op tenminste 80% van de verzoeken van de flarometer), dan was telemonitoring 360 euro per patiënt per jaar goedkoper. Tot slot vroegen we alle deelnemers in de telemonitoring groep wat ze van deze vorm van zorg vonden. Meer dan 80% van de deelnemers gaf aan de voorkeur te geven aan telemonitoring boven standaardzorg. Wij concludeerden dat telemonitoring een veilige, patiënt-vriendelijke manier van monitoren is voor tieners met IBD. In hoofdstuk 10 gingen we nog een stapje verder in het thuis monitoren. We onderzochten of patiënten ook thuis het calprotectine in hun ontlasting kunnen meten met behulp van een testkit en een app op hun mobiele telefoon. Deelnemers deden 209
Appendices thuis een calprotectinemeting en stuurden het restmateriaal naar het ziekenhuis, om de thuismeting te kunnen vergelijken met die in het laboratorium. We vonden met name in de lage range van het calprotectine een goede overeenkomst tussen de uitslagen die thuis en in het ziekenhuis waren bepaald. In de hogere ranges was de overeenkomst minder sterk. Wij concludeerden dat de thuistest goed gebruikt kan worden om een opvlamming uit te sluiten, maar dat het verrichten van een laboratoriummeting verstandig is wanneer medicatie aanpassingen worden overwogen. De ervaringen van deelnemers met het zelf-testen waren over het algemeen goed. 97% van de deelnemers was geïnteresseerd in het gebruik van de thuistest in de toekomst. CONCLUSIE Het gebruik van ontlastingstesten als screeningstest is een waardevolle toevoeging om kinderen met IBD te onderscheiden van kinderen zonder IBD. Zowel calprotectine en calgranuline C kunnen als screeningstest gebruikt worden wanneer kinderen met buikklachten bij een kinderarts komen. Daarnaast vonden we dat calprotectine een goede marker is om het verloop van de ziekte in de tijd te monitoren. Het herhaaldelijk metingen van calprotectine bij patiënten met IBD lijkt een goede voorspeller voor het ziektebeloop voor de komende maanden. Calprotectine kan samen met ziekte-activiteitsvragen gebruikt worden om de ziekte op afstand (online) te monitoren. Hierdoor zijn minder afspraken in het ziekenhuis nodig wanneer het goed gaat en is er meer ruimte op de polikliniek om kinderen met verhoogde ziekte-activiteit te zien. Of vroegtijdig intensiveren van de behandeling op basis van calprotectine uitslagen een gunstig effect oplevert voor de korte en lange termijn gezondheid van patienten met IBD zal in een prospectief onderzoek moeten blijken. 210