Samenvatting. (Summary in Dutch)

Maat: px

Weergave met pagina beginnen:

Download "Samenvatting. (Summary in Dutch)"

Cornelis van der Linden
6 jaren geleden
Aantal bezoeken:

1 (Summary in Dutch)

3 Biokatalyse & Multicomponentenreacties: De Ideale Synergie Asymmetrische Synthese van Gesubstitueerde Proline Derivaten De vraag naar snelle, schone, atoom- en stap- efficiënte chemische processen stijgt met de dag. Duurzame synthese is niet alleen belangrijke voor de chemische industrie, maar ook voor de farmaceutische wereld. De belangrijkste doelstelling van het onderzoek in dit proefschrift is het combineren van twee methodes die hebben bewezen efficiënt en milieuvriendelijk te zijn: (i) multicomponentreacties (MCRs) and (ii) biokatalyse. Deze methoden bieden aanzienlijke voordelen door het verkorten van de reactietijd, geld te besparen, efficiënter gebruik van energie en grondstoffen, hetgeen resulteert in zowel economische als milieuvoordelen. De structureel complexe producten die in MCRs gevormd worden bevatten vaak nieuwe stereocentra die moeilijk te controleren zijn. Voor de meeste MCRs zijn katalytische asymmetrische methoden om de stereochemische uitkomst van de reactie te sturen tot nu toe niet beschikbaar. Het brede repertoire van stereospecifieke conversies door biokatalysatoren biedt een unieke gelegenheid om de stereoselectiviteit van MCRs aan te pakken. We hebben verschillende methoden (Schema 1) ontwikkeld die gebruik maken van de enzymatische desymmetrisering van meso-pyrrolidines door middel van een monoamine oxidase N (MAO-N) uit Aspergillus niger geoptimaliseerd door directed evolution in combinatie met multicomponentchemie. Schema 1: Toegang tot verschillende bouwstenen en vervolgchemie gebruikmakend van MAO-N en MCRs. 167

4 MCRs combineren nagenoeg al de atomen van ten minste drie componenten in één pot voor atoom- en procesefficiëntie met een lagere afvalproductie. MCRs zijn aanzienlijk efficiënter dan de klassieke multistapsynthese in termen van tijd en middelen. Biokatalyse maakt gebruik van enzymen en micro-organismen en wordt vaak gebruikt in de chemische of voedingsmiddelenindustrie, waardoor productieprocessen milieuvriendelijker efficiënter en milieuvriendelijker worden gemaakt. Zij kunnen hoge opbrengsten van specifieke producten genereren met een laag energieverbruik en een minimale afvalproductie. Ondanks de potentie die biokatalyse en MCRs bezitten, is de combinatie van deze twee methoden om optisch zuivere complexe verbindingen te maken nauwelijks beschreven in de literatuur (Hoofdstuk 1). De belangrijkste biokatalysator beschreven in dit proefschrift is monoamine oxidase N (MAO-N) uit Aspergillus niger. Dit enzym heeft bewezen bijzonder geschikt te zijn voor directed evolution. Mutante MAO-N tolereert primaire, secundaire en tertiaire amines als substraten. Daarnaast bleken 3,4-digesubstitueerde meso-pyrrolidines uitstekend substraten te zijn voor biokatalytische oxidatie. Bovendien is de stereoselectiviteit van de biokatalysator zeer hoog (enantiomere overmaat > 94%) en is geen extra co-factor is vereist. Dit maakt MAO-N een van de belangrijkste biokatalysatoren voor amine-oxidatie (Hoofdstuk 2). Aangezien 3,4-digesubstitueerde meso-pyrrolidines 1 uitstekende substraten bleken te zijn voor MAO-N, werden verschillende optisch zuiver 3,4-digesubstitueerde 1-pyrrolines 2 gegenereerd (Schema 2). Deze 3,4-digesubstitueerde 1-pyrrolines bieden de mogelijkheid om vervolgens in een navolgend MCR te verrichten aangezien iminen intermediairen zijn voor een groot aantal van deze MCRs. 3,4-digesubstitueerde 1-pyrrolines gingen een reactie aan met carbonzuren en isocyaniden in een zeer diastereoselectieve Ugi-type multicomponentreactie (Joullié-Ugi 3CR, Schema 2) hetgeen resulteerde in farmaceutisch relevante prolylpeptiden 3. Deze verbindingen zouden met behulp van andere methoden vele reactie stappen vereisen. De resulterende prolyl peptiden kunnen ook gebruikt worden als zeer actieve organokatalysatoren (4) voor stereoselectieve geconjugeerde addities van aldehyden aan nitro-olefines (Hoofdstuk 3). 168

5 Schema 2: Desymmetrisatie en diastereoselectieve Ugi-type 3CR naar optisch zuiver 3,4-gesubstitueerde prolyl peptiden Wij voorzagen dat het combineren van de diastereoselectieve Joullié-Ugi 3CR aanpak met cyclisatiereacties de voortvloeiende moleculaire complexiteit en diversiteit aanzienlijk zou doen toenemen. Onze 3,4-digesubstitueerde 1-pyrrolines gingen een reactie aan met a-ketocarbonzuren en homoveratryl isocyanide hetgeen resulteerde in ketoamide tussenproduct 5 dat vervolgens een Pictet-Spengler cyclisatie onderging en een zeer complexe alkaloïde-achtige polycyclische verbindingen (2,5-diketopiperazines; DKPs) 6 met een hoge diversiteit (Schema 3) opleverde. Daarnaast is de experimentele procedure van deze aanpak eenvoudig en zeer efficiënt. Naar ons weten vormt dit ook het eerste voorbeeld van MCR chemie in de synthese van vijf ring gefuseerde DKPs (Hoofdstuk 4). Schema 3: Diastereoselectieve Ugi-type 3CR, gevolgd door een Pictet-Spengler reactie resulterende in DKPs 6. De efficiëntie en de algemeenheid van de benadering en de daaruit voortvloeiende moleculaire diversiteit en complexiteit maakt onze methodiek zeer interessant voor medicinale chemie. Het meest opvallend was de ontwikkeling van een zeer korte en efficiënte synthese van het belangrijke hepatitis C- medicijn Telaprevir (Incivek ), met een biokatalytische desymmetrisering en twee multicomponentreacties (Passerini en Joullié-Ugi 3CR) als de belangrijkste stappen. Het klassieke probleem van een gebrek aan stereoselectiviteit in de Ugi en Passerini reactie werd omzeild. Het atoom- economische 169

6 en convergente karakter van de synthetische strategie maakt gebruik van slechts een zeer beperkt aantal beschermgroepen. Het gebruik van beschermgroepen is beperkt tot twee methylesters en een acetaat. Het gebruik van carbamaatbeschermgroepen wordt helemaal vermeden. De synthese omvat slechts elf stappen in totaal (zeven stappen in de langste lineaire sequentie) in vergelijking met vierentwintig in de oorspronkelijk gerapporteerde procedure. De totale opbrengst (over de langste lineaire sequentie) is 45% uitgaande van L-cyclohexylglycinemethylester. Onze aanpak is van algemeen toepassing aangezien vele andere HCV-NS3 proteaseremmers, zoals Boceprevir (Victrelis ) en Narlaprevir kunnen worden afgeleid van meso-pyrrolidines. De combinatie van synthetische efficiëntie en convergentie in onze aanpak maakt het mogelijk om zowel snellere ontwikkeling van tweede generatie-remmers als een efficiëntere productie van Telaprevir te realiseren (Hoofdstuk 5). Schema 4: Synthese van hepatitis C NS3 proteaseinhibitor Telaprevir (Incivek ). We hebben toen besloten om de mogelijkheid te onderzoeken of we onze 3,4-digesubstitueerde 1-pyrrolines zouden kunnen laten reageren in andere MCRs. De Ugi-Smiles reactie, een variant van de Ugi reactie waarbij de carbonzuurcomponent wordt vervangen door een elektronenarme fenolderivaat (of een hetero-analoog) is een veelbelovende kandidaat voor de combinatie met onze biokatalytische oxidatie vanwege de mechanistische gelijkenis met de Ugi reactie. De reactie van onze 3,4-digesubstitueerde 1-pyrrolines met fenolen en verschillende isocyanides resulteert in de vorming van N-aryl proline(thio)amides 7 in hoge diastereoslectiviteit (Schema 4). Deze 3,4-gesubstitueerde N-aryl proline(thio)amides zijn farmaceutisch relevant, omdat soortgelijke verbindingen zijn gerapporteerd als potente VLA-4-antagonisten. Vandaar dat deze verbindingen misschien bruikbaar zouden kunnen zijn bij de behandeling van ziekten zoals astma, atherosclerose, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekten, en multiple sclerose. Deze methode is dan ook het eerste voorbeeld van een volledig asymmetrisch Ugi-Smiles proces (Hoofdstuk 6). 170

7 Schema 5: Asymmetrische synthese van N-aryl proline amides via MAO-N oxidatie en Ugi-Smiles 3CR. Kortom, de resultaten beschreven in dit proefschrift tonen aan dat biokatalyse en MCRs een krachtige combinatie zijn voor het verkrijgen van optisch zuivere complexe verbindingen. We waren in staat om twee verschillende kernstructuren te synthetiseren, namelijk N-aryl proline-amides en 3,4-digesubstitueerde prolylpeptiden. De 3,4-digesubstitueerde prolylpeptiden bleken veelzijdige bouwstenen te zijn en verschaften toegang tot organokatalysatoren, synthetische alkaloïden en zelfs de belangrijke Hepatitis C medicijn Telaprevir (Incivek ). 171

Vergelijkbare documenten

Samenvatting MCRs naar APIs

Samenvatting MCRs naar APIs MCRs naar APIs Multicomponenten Reacties op Maat Maken voor de Productie van Geneesmiddelen De farmaceutische industrie is continu op zoek naar betere en actievere medicijnen. Een groot deel van de huidige