Formaldehyde in textiel

Transcriptie

1 RIJKSINSTITUUT VOOR VOLKSGEZONDHEID EN MILIEU Centrum voor Stoffen en Risicobeoordeling Advies: Formaldehyde in textiel (TOXIS-nummer 5302) Definitieve versie (d.d. 12 maart 1998) Opgesteld door: P.J.C.M. Janssen, M.P. van Veen & G.J.A. Speijers Ten behoeve van dit rapport werd advies uitgebracht door Dr. H. van Loveren (RIVM/LPI) en Dr.W. Slob (RIVM/LEO). Dit rapport werd opgesteld in opdracht van Dr.ir. P.C. Bragt van de Hoofdinspectie Gezondheidsbescherming van het Ministerie van VWS te Rijswijk. Het advies is uitgebracht in het kader van het RIVM/CSR-project Ad Hoc Staatstoezicht (MAP-projectnummer: ; projectleider: P.J.C.M. Janssen, RIVM/CSR, tel: ).

2 2 1. Inleiding Kunstharsen op basis van formaldehyde worden gebruikt in de textielproduktie voor het krimp- en kreukvrij maken van textiel. Tijdens de textielbewerkingen die deel uitmaken van het produktieproces komt formaldehyde vrij en ook uit het eindprodukt kan formaldehyde vrijkomen. Formaldehyde in kledingtextiel kan allergische contact dermatitis veroorzaken. Al in de zestiger jaren werden hiervan gevallen gerapporteerd. De aard van de bij de textielproductie toegepaste harsen is in de loop van de tijd veranderd waarbij men zoveel mogelijk is overgegaan op harsen waaruit zo weinig mogelijk formaldehyde vrijkomt. Dit heeft ertoe geleid dat de aangetroffen formaldehydegehaltes nu veel lager zijn dan in eerdere decennia (Priha, 1995). In enkele landen (Japan, Denemarken, Finland) is er speciale wetgeving gericht op formaldehyde in textiel; in deze wettelijke regelingen zijn maximaal toelaatbare gehaltes vastgesteld. In Nederland is door de Inspectie Gezondheidbescherming/Keuringsdienst van Waren Alkmaar in 1996 en 1997 een groot aantal textielprodukten onderzocht op de aanwezigheid van formaldehyde (van Haperen et al., 1996; van Haperen, 1996 & 1997). De resultaten van dit onderzoek zijn de aanleiding voor het huidige advies. De adviesaanvraag aan het RIVM/CSR (brief van dhr. Bragt d.d. 29 mei 1997) betreft de schatting van het toxicologische risico als gevolg van de blootstelling van de consument aan formaldehyde vrijkomend uit textielproducten. 1 Met het oog op mogelijke wettelijke regelingen betreffende formaldehyde in textielproducten en het overleg dienaangaande in EU-kader, zou de risicoschatting moeten uitmonden in een zo goed mogelijke schatting van het maximale gehalte aan formaldehyde in kleding en andere textielproducten dat uit toxicologische oogpunt nog als veilig te beschouwen is, ook voor (potentieel) gevoelige groepen in de bevolking zoals zeer jonge kinderen. Door de Keuringsdienst is de invloed van het wassen van textiel op de formaldehydeconcentraties onderzocht; ook dit aspect dient meegenomen in de risico-evaluatie. In het navolgende zullen eerst (hoofdstuk 2) de resultaten van de in Nederland in 1996 en 1997 uitgevoerde concentratiemetingen kort worden samengevat. Waar dit additionele informatie geeft, wordt ook kort ingegaan op gepubliceerde resultaten uit andere landen. Op basis van de beschikbare informatie wordt vervolgens een zo goed mogelijke schatting van blootstelling gemaakt (dermaal en inhalatoir). In hoofdstuk 3 zal de toxicologie van formaldehyde worden besproken. Vervolgens worden in hoofdstuk 4 de relevante bestaande toxicologische grenswaarden en productnormen opgesomd en toegelicht. In hoofdstuk 5 worden de conclusies getrokken. De beschikbare hoeveelheid toxicologische informatie over formaldehyde is zeer groot. De bespreking in hoofdstuk 3 is noodgedwongen zeer selectief: alleen de meest relevante aspecten zullen besproken worden. De belangrijkste toxicologische eindpunten voor de huidige vraagstelling zijn de effecten die kunnen optreden als gevolg van het directe contact van formaldehyde op de plaats waar de stof in contact komt met het lichaam ( portal-of-entry effects ): - effecten op de huid (irritatie en sensibilisatie) als gevolg van direct contact; - effecten op de luchtwegen en ogen (irritatie, sensibilisatie, aantasting longfunctie) als gevolg van uitdamping van formaldehyde; - genotoxiciteit en carcinogeniteit (inhalatoire route, dermale route). Omdat formaldehyde zo n reactieve stof is, is substantiële systemische belasting als gevolg van het vrijkomen van formaldehyde uit textielproducten onwaarschijnlijk. De stof reageert met de in het weefsel van huid en luchtwegen aanwezige chemische groepen. Deze snelle binding zorgt ervoor dat de concentraties in het bloed niet toenemen na inhalatie of dermaal contact (interne dosis laag). 2. Formaldehydeconcentraties in kleding en de daaruit resulterende expositie 1 De blootstelling in arbeidsomstandigheden (textielfabrieken, ateliers) blijft dus buiten beschouwing.

3 Algemeen Formaldehyde wordt als reactie-grondstof gebruikt bij het kreukvrij maken van katoenen of katoenbevattende kleding, waarbij dimethylolethyleenureum (of dimethyloldihydroxyethyleenureum, DMDHEU) gepolymeriseerd wordt met cellulose (Hatch en Maibach, 1986; Krässig et al., 1997). Na de chemische reactie, bedoeld om verbindingen tussen cellulosemoleculen van het katoen te bewerkstelligen, blijft vrij formaldehyde over. Later kan door hydrolyse ook formaldehyde uit de methylolderivaten vrijkomen. Hatch en Maibach (1986) geven aan dat na kreukvrij maken met de moderne processen (gebruik DMDHEU) een restgehalte formaldehyde van ppm overblijft. De procedé s uit de jaren zestig leidden tot veel hogere restgehalten, namelijk tot 3000 ppm. De blootstelling aan formaldehyde uit textiel volgt twee routes: 1. Dermale blootstelling aan de formaldehyde die in de kleding op de huid zit. Voor deze wijze van blootstelling zullen twee karakteriseringen van de blootstelling worden gegeven. Ten eerste worden de gevonden gehaltes in kleding samengevat, bepaald met de Japanse methode zoals beschreven en toegepast door de Keuringsdienst/IGB-Alkmaar (Van Haperen et al., 1996; van Haperen, 1996 & 1997). Ten tweede wordt de concentratie in zweet geschat, zoals die op de huid kan ontstaan als iemand in formaldehyde-bevattende kleding zweet. Hierbij wordt uitgegaan de resultaten van het onderzoek van de Keuringsdienst. 2. Inhalatoire blootstelling nadat formaldehyde uit textiel vrijkomt en in kamerlucht aanwezig is. Ook hier worden twee wijzen van blootstellingskarakterisering gepresenteerd: - Ten eerste worden gemeten waarden samengevat, afkomstig van experimenten (Schiller, 1990) en monitoring bij kledingbedrijven (Priha, 1995). Omdat monitoring plaatsvindt in de arbeidssituatie waar continu met kleding gewerkt wordt en de kleding bovendien aan diverse bewerkingen wordt onderworpen (o.a. stoomstrijken) zullen deze data een duidelijke overschatting van de inhalatoire blootstelling in de thuissituatie geven. De monitoring-data worden opgevoerd in het huidige rapport ter vergelijking. - Ten tweede zal een wiskundig bron- en ventilatiemodel toegepast worden om de formaldehydeconcentraties in binnenlucht te berekenen in geval van langdurige afgifte van formaldehyde door textiel dat zich binnenshuis bevindt (een dergelijke situatie doet zich bij de door de Keuringsdienst bemonsterde items voor bij hoeslakens en dekbedovertrekken). De afgiftesnelheid van de (textiel)bron wordt genomen uit Pickrell et al. (1986) die deze experimenteel voor kleding (en andere producten) bepaalden. Helaas geven Pickrell et al. (1986) de textielconcentratie niet aan, zodat onbekend is of het relatief hoge of relatief lage concentraties bevatte. Voor een realistische schatting van de binnenluchtconcentraties die zich zouden kunnen voordoen bij aanwezigheid van de door de Keuringsdienst bemonsterde items is het nodig de verhouding tussen het gehalte vrij formaldehyde in textiel (zoals bepaald met de Japanse methode ) en de afgifte (mg/m 2 /dag ) te weten.

4 Invloed van wassen van het textiel Een voor de actuele blootstelling zeer belangrijk aspect is de invloed van wassen op de formaldehydegehaltes. Het onderzoek van de Keuringsdienst wijst uit dat over het algemeen het vrije formaldehydegehalte door het wassen van kleding fors lager wordt. De gegevens van de Keuringsdienst (van Haperen, 1997) geven aan dat na 1 wasbeurt de gehalten tot 10% van het oorspronkelijke gehalte teruglopen en dat na verdere wasbeurten de gehalten formaldehyde tot ongeveer 5% teruglopen. Hatch en Maibach (1986) waarschuwen echter dat sommige wastechnieken (nl. bij gebruik van alkalische wasmiddelen of wasmiddelen die chloor als bleekmiddel bevatten) de hoeveelheid vrijkomend formaldehyde juist kunnen verhogen door destabilisatie van de polymeren. Over dit laatste verschijnsel ontbreken nadere gegevens (geen meetresultaten gepubliceerd) Blootstellingsschatting Dermale blootstelling Metingen Keuringsdienst Van Haperen et al. (1996) hebben via de Japanse methode van een groot aantal nieuwe, ongewassen textielproducten het formaldehydegehalte bepaald. Samengevat is in 75% van de onderzochte kleding formaldehyde niet aantoonbaar (< 5 ppm) en heeft 3% een gehalte hoger dan 50 ppm, met een maximum van 122 ppm. Van de overige textiel kan bij 52% geen formaldehyde aangetoond worden en heeft 19% een gehalte hoger dan 100 ppm, met een maximum van 754 ppm. In een vervolgonderzoek (van Haperen, 1996) naar niet-kledingtextiel werd in 18% (van de 94 stukken) formaldehyde aangetoond. De aangetroffen formaldehydegehalten waren hoger dan gerapporteerd in van Haperen et al. (1996), 12% van de textiel heeft een gehalte hoger dan 100 ppm en het maximum is 1975 ppm. Zoals boven reeds aangegeven meldt van Haperen (1997) dat de gehalten na wassen terugvallen tot ongeveer 5% van de oorspronkelijk aanwezige gehalten. Zweetextraheerbaar Om een grove schatting te maken van de concentraties formaldehyde zoals die in zweet aangetroffen zouden kunnen worden is de volgende procedure gevolgd. Een volwassen mens produceert (in een gematigd klimaat, gedurende 8 uur per dag lichte werkzaamheden) ongeveer 650 ml zweet per dag (ICRP, 1976) over een oppervlak van cm 2 (Vermeire et al., 1993). Dat is ml/cm 2. Textiel weegt tot ongeveer 0.1 g per cm 2. Indien dit textiel µg/g formaldehyde bevat (maximumgehalten in ongewassen product volgens het Keuringsdienstonderzoek), dan is per cm 2 in kleding µg/cm 2 aanwezig. Als dit in het geproduceerde zweet oplost, hetgeen door de hoge wateroplosbaarheid van formaldehyde waarschijnlijk is, wordt een concentratie van µg/ml bereikt. Omgerekend in percentages wordt dit %. Dit geldt voor ongewassen textielproducten. Al na 1 wasbehandeling zijn de concentraties een factor 10 lager Inhalatoire blootstelling Experimentele data Door Schiller (1990) werden experimenten gedaan om de afgifte van formaldehyde uit textiel te kwantificeren, helaas zonder de bijbehorende formaldehydegehalten in het textiel zelf te meten. Ter samenvatting van de gegevens moeten de begrippen belading en ruimtebelasting ingevoerd worden. Belading is het aantal m 2 textieloppervlak per m 3 kamer, ruimtebelasting is de ventilatiesnelheid (m 3 /uur) gedeeld door het oppervlak textiel (m 2 ). Als een situatie aangenomen wordt 2 waar een 2 Dit is een situatie waarin de ruimteconcentraties (binnenlucht) de hoogst denkbare zullen zijn (een soort reasonable worst case ): een ongewassen textielproduct dat langere tijd in één ruimte aanwezig blijft. Een dergelijk situatie kan

5 5 gordijn van 5 maal 2.5 m formaldehyde emitteert in een (slaap- of woon-)kamer van 50 m 3 bij een ventilatie van 5 m 3 /uur is de belading 0.25 m -1 en de ruimtebelasting 0.4 m/uur. Schiller meet voor een belading van 0.5 m -1 bij een ventilatievoud van 0.5 hr -1 een formaldehydeconcentratie van 0.4 ppm (0.48 mg/m 3 ). Voor een belading van 0.25 m -1 geeft extrapolatie een verwachting van de helft van deze waarde, 0.2 ppm (0.24 mg/m 3 ). Bij hoge ventilatie zakt de luchtconcentratie tot 0.1 ppm (0.12 mg/m 3 ) (belading 0.5, ventilatie 3 uur -1 ). Bij een ruimtebelasting van 1 m/uur worden door Schiller (1990) concentraties gemeten die beginnen rond de 1.3 ppm (1.6 mg/m 3 ) en verlopen tot 0.5 ppm (0.60 mg/m 3 ) na 240 uur. Extrapolerend naar een ruimtebelasting van 0.4 zou dit in het begin 0.52 ppm (0.62 mg/m 3 ) worden, na 240 uur dalend tot 0.21 ppm (0.25 mg/m 3 ). Zoals al aangegeven is niet bekend welke concentraties formaldehyde in textiel horen bij de door Schiller gemeten ruimteconcentraties. Monitoring data (arbeidssituaties) Priha (1995) publiceert monitoring data van clothing factories in Finland, waar gemiddelde luchtconcentraties van 0.05 mg/m 3 (bij textielconcentraties van ppm) tot 0.68 mg/m 3 (bij textielconcentraties van ppm) gemeten werden. Vertaald in ppm is de luchtconcentratie ppm. In de IARC-monografie worden voor textielfabrieken en kledingateliers gemiddelde concentraties in lucht gegeven van respectievelijk 0.23 tot 2.5 mg/m 3 en 0.1 tot 1.2 mg/m 3 (IARC, 1995). Te verwachten kamerluchtconcentraties (modelberekening) Ter voorspelling van de te verwachten concentraties in de lucht van een woon- of slaapkamer werd de afgifte van formaldehyde uit een gordijn gemodelleerd. De aanname is dat dit gordijn (van 5m x 2.5m in oppervlak) de hoogste afgiftesnelheid uit Pickrell et al. (1986) voor kleding en fabric heeft, namelijk 750 µg/m 2 /dag (omgerekend mg/minuut), dat deze afgiftesnelheid gedurende langere tijd gehandhaaft blijft en dat formaldehyde na afgifte aan de lucht niet door reacties weggevangen wordt. Ook aangenomen wordt dat het gordijn hangt in een kamer van 50 m 3 met een ventilatie die gemiddeld 0.1 air changes per hour (ACH) is, dat wil zeggen 5 m 3 /uur. Deze ventilatie is aan de lage kant (zie van Veen et al., in voorbereiding). Onder deze aannames wordt de in evenwicht bereikte formaldehydeconcentratie mg/m 3 (0.065 ppm). De bevinding van Schiller (1990) dat de luchtconcentraties na enkele dagen al lager zijn (afname van ongeveer factor 2½ over 10 dagen) suggereert dat de afgiftesnelheid niet constant is maar reeds over een periode van dagen al een afname vertoont. 3 De berekende formaldehydeconcentratie in binnenlucht is gevoelig voor veranderingen in ACH. Indien de ventilatie een factor 10 hoger is valt de evenwichtsconcentratie formaldehyde terug naar 10%, mg/m 3. Vergelijking van de modelmatig berekende concentratie met de experimenteel bepaalde concentraties van Schiller (1990) en de gemeten concentraties in werkruimten in textielverwerkende bedrijven laat zien dat modelmatig voorspelde concentratie lager is dan de experimenteel gemeten waarden (Schiller, 1990) en ligt aan de ondergrens van de in bedrijven gemonitoorde waarden. Voor het geval van formaldehyde-emissie uit textiel in de consumentenfase (het probleem waarop het huidige rapport zich richt) is de modelmatige schatting waarschijnlijk het meest relevant (in vergelijking met experimenteel bepaalde en de monitoringdata). De schatting heeft betrekking op nieuw textiel (ongewassen). Na wassen van de textielproducten zal de formaldehyde-emissie sterk gedaald zijn (de metingen van de Keuringsdienst wijzen op reducties van rond 90% in het vrije formaldehyde na eenmaal wassen). behalve bij gordijnen (niet bemonsterd door de Keuringsdienst) ook optreden bij gebruik van nieuwe hoeslakens of dekbedovertrekken (items die door de Keuringsdienst wel zijn bemonsterd). 3 Door Schiller is niet onderzocht of de afname in luchtconcentraties misschien veroorzaakt wordt door de aanwezigheid van sinks in de testkamers. Om deze reden kan niet met zekerheid geconcludeerd worden dat het een daling in formaldehyde-afgiftesnelheid is die verantwoordelijk is voor de afname van de luchtconcentraties in de testkamer.

6 6 3. Toxicologie In de inleiding is er al op gewezen dat de hoeveelheid toxicologische gegevens voor formaldehyde erg groot is. Voor de stof zijn er veel humane gegevens. Overzichten van de beschikbare gegevens worden gegeven in IPCS (1989), RIVM (1992), IARC (1995) en WHO (1995). Over het huidige probleem, de mogelijke nadelige gevolgen voor de consument als gevolg van de aanwezigheid van formaldehyde in textiel, zijn een aantal publicaties verschenen in de medische literatuur. Deze publicaties geven slechts een beperkt inzicht in de dosis-responsrelatie voor het optreden van deze effecten (de literatuur bevat vnl. case studies met geen of gebrekkige data over blootstellingsconcentraties). Zoals al opgemerkt in hoofdstuk 1 zijn voor de huidige vraagstelling de volgende toxicologische eindpunten van primair belang: effecten op de huid (irritatie en sensibilisatie), effecten op de luchtwegen en ogen (irritatie, sensibilisatie), genotoxiciteit en carcinogeniteit. Voor een goed begrip van de werking van formaldehyde is enig inzicht in het route-specifieke metabolisme gewenst Metabolisme Het absorptiepercentage via de inhalatoire route is zeer hoog (95-100%). De opname vindt vooral plaats in de bovenste luchtwegen. Bij de rat vindt de absorptie plaats in de neus terwijl bij de aap er ook opname is in de wat lager gelegen luchtwegdelen (nasopharynx, trachea en bovenste delen van bronchi) (IARC, 1995). Ook bij de mens zal de opname ook via deze lagere luchtwegdelen zijn (de mens ademt meer door de mond dan knaagdieren). Na absorptie wordt formaldehyde snel omgezet. De formaldehydeniveaus in bloed vertonen geen stijging na inhalatoire opname (geen systemische belasting). Na opname in het weefsel van de luchtwegen reageert formaldehyde met primaire en secundaire amines, thiolen, hydroxylverbindingen en amides waardoor methylolderivaten ontstaan. Een andere biotransformatieroute is de oxidatie van formaldehyde tot mierezuur. Exogeen formaldehyde kan zo opgenomen worden in de C1-pool van het intermediaire metabolisme (formaldehyde is een metaboliet die gevormd wordt in het normale metabolisme bij mens en dier). Het grootste deel wordt uitgescheiden als CO 2 en H 2 O. Formaldehyde is een nucleofiele stof en kan zich binden aan macromoleculen zoals RNA, DNA en eiwitten waardoor reversibele adducten of irreversibele cross-links ontstaan. De vorming van crosslinks tussen DNA en eiwit in het slijmvlies van de verschillende delen van de luchtwegen is onderzocht rat en aap (hoeveelheden gevormde cross-links bleken in ratten hoger dan in apen). De vorming van deze cross-links is bruikbaar als biomarker voor de inhalatoire expositie aan formaldehyde. Bij dermaal contact met waterige oplossingen van formaldehyde wordt de stof opgenomen in de huid. Penetratie door de huid naar het bloed doet zich bijna niet voor (bepaald absorptiepercentage in apen 0.5%) (IPCS, 1989). In de huid wordt formaldehyde gebonden aan aminogroepen in eiwitten; deze binding speelt een rol bij het ontstaan van allergene contact dermatitis (Hatch & Maibach, 1985). Voor het huidige probleem is de biobeschikbaarheid van formaldehyde uit textiel een belangrijke factor die zal bepalen bij welke concentraties in textiel huideffecten zullen optreden. In de Verenigde Staten is hiernaar een onderzoek gedaan bij konijnen. C 14 -gelabeld formaldehyde werd gebruikt voor de synthese van dimethyloldihydroxyethyleenureum (DMDHEU) dat vervolgens werd ingebracht in monsters textiel (katoen, katoen/polyester). Na het aanbrengen van stukjes hiervan op de huid bij konijnen gedurende 48 uur werd 0.09 tot 2.61% van de aangebrachte dosis in de huid teruggevonden. De hoogste percentages werden gevonden bij gelijktijdig opbrengen van kunstmatig zweet (Robbins et al., 1984).

7 Effecten op de huid Irritatie Huidcontact met formaldehyde kan leiden tot irritatieverschijnselen. Het bewijsmateriaal hiervoor is van anecdotische aard (het is voornamelijk een ervaringsfeit bij gebruik van formaline als ontsmettingsmiddel). De hoeveelheid experimentele data is klein (weinig dosis-responsdata). Maibach (1983) noemt een studie in cavia s (open epicutaantest) waarbij na herhaalde toediening op de huid bij een concentratie van 0.03% formaline in water (ruw geschat 0.01% formaldehyde) nog lichte huidirritatie werd waargenomen (lagere concentraties niet getest). In WHO (1984) wordt een nietgepubliceerde studie in cavia s aangehaald 4 waarin gevonden werd dat na toepassing van 1 tot 200 g formaldehyde/liter (0.1 tot 20%) huidirritatie optreedt (verdere details van deze studie niet gegeven). Humane experimentele data ontbreken vrijwel geheel. Fischer et al. (1995) vonden bij het testen van een nieuwe methode voor patchtest-onderzoek voor formaldehyde (de zogenaamde TRUE-test, expositieduur 48 uur) bij 9 vrijwilligers dat bij 0.57 mg/cm 2 2 op de 9 huidirritatie lieten zien; bij 1.12.mg/cm 2 was dit 5/9. Bij 0.12 mg/cm 2 zagen ze geen effect. Het aantal proefpersonen was beperkt in deze studie. De conclusie uit de beschikbare gegevens is dat de dosis-responsrelatie voor het huidirriterende effect van formaldehyde niet goed bekend is. De laagste bekende effectconcentraties variëren van 0.03 tot 0.1%. De hoeveelheid van 0.12 mg/cm 2 was in een recente proef bij vrijwilligers de NOAEL (studie van Fischer et al., 1995). Toetsing van blootstellingsconcentraties zoals die in de praktijk voorkomen aan de laagste effectconcentraties geeft een indicatie omtrent de kans op huidirritatie in de betreffende situatie. Waarschijnlijk houdt het hanteren van de genoemde laagste effectconcentraties enige overschatting van de kans op irritatie in (ter vergelijking: de maximum toelaatbare concentratie in cosmeticaproducten die toegepast worden op de huid is 0.2%) Sensibilisatie Algemeen Formaldehyde is een contact-allergeen voor de huid. De stof bindt zich aan eiwitten in de huid waarbij een complex gevormd wordt (hapteen/formaldehyde-carrier/protein) dat verantwoordelijk is voor de sensibilisatiereactie (fungeert als antigeen). De contactallergene eigenschapppen van formaldehyde zijn sinds geruime tijd (decennia) bekend. Het percentage personen in de bevolking die overgevoelig zijn voor formaldehyde is niet bekend. Soms worden hiervoor schattingen gegeven van enkele procenten (2-3%). Hatch & Maibach (1986) noemen schattingen van 3 tot 9% van de bevolking. Andere bronnen suggereren duidelijk lagere percentages. Zo noemen Flyvholm et al (1997) percentages van 1.6 tot 8.4% voor patiënten bij dermatologische klinieken (gegevens voor Europa en Noord Amerika). 5 Priha (1995) geeft vergelijkbare percentages voor Finland. Hatch & Maibach (1986) vermelden dat de schattingen van de incidentie van allergische contact dermatitis als gevolg van expositie aan formaldehyde in textiel variëren van 8.6% tot 65% van de voor formaldehyde gevoelige patiënten. Een belangrijke opmerking met betrekking tot het probleem van allergene contact dermatitis door kleding is die van Hatch & Maibach (1995) die erop wijzen dat in twee onderzoeken in de VS gevonden is dat sommige van de gevallen toegeschreven moeten worden aan de hars waarmee het textiel behandeld werd en niet aan het formaldehyde dat eruit vrijkomt (bevestigd in patch-testen). Net als bij andere overgevoeligheidsreacties kunnen personen die al overgevoelig zijn voor formaldehyde bij herhaald contact op zeer lage concentraties reageren. Bijgevolg loopt deze groep in de bevolking een verhoogd risico ten aanzien van mogelijke nadelige huideffecten als gevolg van de 4 Referentie nummer 25 (Colburn, 1970) uit de monografie van de WHO. 5 Voor de duidelijkheid: deze percentages gelden voor personen die zich tot dermatologen wendden in verband met medische klachten. De percentages voor de totale bevolking zullen aanzienlijk lager zijn.

8 8 aanwezigheid van formaldehyde in textiel. Op een enkele uitzondering na, hebben de gepubliceerde onderzoeken betrekking op individuen uit deze gevoelige groep. Informatie uit case studies Een groot deel van de beschikbare literatuur richt zich op kwalitatieve beschrijvingen van overgevoeligheidsreacties bij personen nadat ze in contact kwamen met formaldehyde (case studies). Deze case studies laten zien dat in de gevallen van allergene contact dermatitis als gevolg van het dragen van met kunstharsen behandelde kleren de huiduitslag zich vooral voordoet op plaatsen waar het contact met de betreffende kledingstukken het meest intensief is (nek, bovenarmen, zij, ellebogen) of waar de huid van nature het eerst vochtig wordt door tranpiratie (oksels, rug) (Hatch & Maibach, 1986). Op basis van ervaringen in de dermatologische praktijk zijn door enkele auteurs indicaties gegeven over de minimumconcentraties in textiel waarbij zich de huidproblemen voordoen. Priha (1995) noemt een schatting van 750 ppm 6 als minimaal benodigde concentratie formaldehyde in kleding voor de inductie van textieldermatitis bij personen die overgevoelig zijn voor formaldehyde. Het is niet duidelijk hoe deze schattingswaarde tot stand is gekomen. Berrens et al. (1964) hebben uitgebreide metingen gedaan in kledingstukken van patiënten met textieldermatitis (n=600). Deze door hen gegenereerde gegevens zijn echter niet bruikbaar omdat de bepalingsmethode die ze gebruikten verouderd is (geeft structureel duidelijk hogere formaldehydeconcentraties dan de tegenwoordig gangbare - deze laatste worden beschouwd als een betere maat voor het vrij beschikbare formaldehyde). Deze auteurs geven aan hun patiënten te adviseren over te gaan op kleding waarin niet meer dan 500 ppm formaldehyde aanwezig is, hetgeen altijd leidde tot afwezigheid van verdere klachten. Deze grens van 500 ppm is waarschijnlijk een overschatting van het werkelijk veilige niveau aan vrij beschikbaar formaldehyde omdat zij gebaseerd is op de oude bepalingsmethode die de hoeveelheid vrij formaldehyde overschat. Experimentele data Veruit de meeste experimentele gegevens over de inductie van allergene huidreacties door formaldehyde hebben betrekking op waterige formaldehyde-oplossingen. Er zijn geen gecontroleerde experimenten (vrijwilligersstudies) uitgevoerd naar het voorkomen van allergische contact dermatitis na contact met kleding waarin formaldehyde aanwezig was. 7 De beschikbare data geven geen volledig beeld van de dosis-reponsrelatie voor de inductie van allergene contact dermatitis door formaldehyde. Het aantal gepubliceerde gecontroleerde experimenten bij de mens is klein en vaak van oude datum. In een onderzoek uit , geciteerd door WHO (1984), werd dermale sensibilisatie geinduceerd bij 8% van de proefpersonen (gezondheidsstatus van deze personen niet vermeld) na dermale applicatie van 50 of 100 g/liter formaline (1.8 en 3.7 % formaldehyde in water) gedurende 3½ week (toepassing onder afsluiting). Maibach (1983) geeft een korte samenvatting van een experiment bij mensen (modified Draize repeat insult patch test; gezondheidsstatus van de proefpersonen niet gespecificeerd). Van de 154 geteste personen waren er 12 overgevoelig na dermale inductie met 5 of 10% formaldehyde in water en challenge met 1%. Bij verder onderzoek bleek 1 van de 5 verder geteste overgevoelige personen al te reageren op een concentratie van 0.01%. In IPCS (1989) wordt een publicatie 9 geciteerd waarin gesteld wordt dat in patch-studies met verschillende formaldehydeconcentraties gebleken is dat bij concentraties lager dan 0.05% zelden reacties optreden zelfs niet bij formaldehyde-overgevoelige personen (van deze studies worden geen verdere details gegeven). In een onderzoek bij 9 personen die overgevoelig waren voor formaldehyde testten Jordan 6 Schatting gemaakt door Fisher 1973, Contact Dermatitis, 2nd ed., pp , Lea & Febiger, Philadelphia. 7 Volgens Berrens et al. (1964) is dergelijk onderzoek moeilijk uitvoerbaar omdat bij testen moeilijk een positieve respons is op te wekken: bij personen die leden aan allergene dermatitis als gevolg van formaldehyde in hun kleding kon in testen met stukken van diezelfde kleding geen repons worden opgewekt. Dit wijst erop dat de omstandigheden die leiden tot de allergene respons niet gemakkelijk zijn na te bootsen in patch-testen. 8 Referentie nummer 83 (Marzulli & Maibach) uit de monografie van de WHO. 9 Schulz (1983) (symposiumverslag).

9 9 et al. (1979) concentraties van 0, 30, 60 en 100 ppm in water (0.003, en 0.01%) met toepassing gedurende 1 week (met afsluiting). Bij alle concentraties werden positieve reacties gevonden (bij 4-6/9 personen). Twee recente onderzoeken zijn die van Fischer et al. (1995) en Flyvholm et al. (1997). Fischer et al. deden onderzoek bij 25 personen die overgevoelig waren voor formaldehyde (overgevoeligheid gedetecteerd als positieve reactie in patch-testen). Dit onderzoek was gericht op het testen van een nieuwe methode voor dermatologisch onderzoek naar formaldhyde-overgevoeligheid (TRUE-test). De methode maakt gebruik van patches waarop N-hydroxymethylsuccinimide aanwezig is. Na contact met de huid komt hieruit formaldehyde vrij. Ter vergelijking werden ook waterige oplossingen van formaldehyde gebruikt. De blootstellingsduur was 48 uur. Bij de TRUE-testmethode waren de minimale hoeveelheden voor positieve reactie als volgt: 0.01 mg formaldehyde/cm 2 was voldoende voor een positieve respons bij 3 van de 25 personen, bij 0.02 mg/cm 2 reageerden er geen van de resterende 22, bij 0.03 mg/cm 2 6/22, bij 0.04 mg/cm 2 1/16, bij 0.08 mg/cm 2 6/15, bij 0.12 mg/cm 2 1/9, bij 0.15 mg/cm 2 2/8; de overige 6 personen lieten geen reactie zien. Bij het gebruik van oplossingen was het responspatroon als volgt: bij 0.015% 1/25, bij 0.032% 1/24, bij 0.063% 3/23, bij 0.13% 4/20, bij 0.25% 8/16, bij 0.5% 2/8, bij 1.0% 3/6; negatief 3/25. Flyvholm et al. (1997) deden onderzoek met waterige formaldehyde-oplossingen bij 20 personen die overgevoelig waren voor formaldehyde en een contrôlegroep van 20 personen (gezonde personen). De oplossingen werden aangebracht in Finn-kamertjes met daaroverheen afsluitende tape. De contacttijd was 48 uur. De testconcentraties waren 25, 50, 250, 500, 1000, 5000 en ppm. Het aantal positieve reacties bij de overgevoelige personen was als volgt: bij ppm 19/20, bij 5000 ppm 9/20, bij 1000 ppm 3/20, bij 500 ppm 2/20 en bij 250 ppm 1/20. In de contrôlegroep werden geen positieve reacties gevonden. De persoon die bij 250 ppm nog een reactie liet zien werd na een jaar opnieuw getest met 50, 100 en 250 ppm met een negatief resultaat (geen respons). Concluderend (t.a.v. dosisresponsrelatie): de minimum-concentratie die nodig is om overgevoeligheid voor formaldehyde te induceren is niet bekend; de laagste gerapporteerde concentraties waarbij in personenen die al gesensibiliseerd zijn voor formaldehyde reacties optreden variëren ruwweg van 0.01 tot 0.05%. In een recent experiment (Flyvholm et al., 1997) werd bij 0.005% (50 ppm) geen effect gevonden; uit het experiment van Fischer et al. (1995) komt relevante informatie over de dosis-respons uitgedrukt als hoeveelheid stof per eenheid huidoppervlak (mg/cm 2 ). Aangenomen dat de proefpersonen getest door Fischer et al. een representatieve steekproef vormen van alle gevoelige individuen in de algemene bevolking, en aangenomen dat de drempelwaarden voor positieve respons lognormaal verdeeld zijn, kan geschat worden dat ca. 5% van de gevoelige individuen reageert bij ca mg/cm 2, en ca. 10% bij ca mg/cm 2. Bij deze niveaus is dus de gevoelige subpopulatie grotendeels beschermd. Deze schattingen zijn gebaseerd op gegevens voor relatief weinig individuen (n=20 in de studie van Fischer et al.); op basis van de algemene gegeven dat voor inductie van overgevoeligheid aanzienlijk hogere concentraties nodig zijn dan voor het opwekken van een reactie in reeds gesensibliseerden kan ervan worden uitgegaan dat de inductieconcentraties voor formaldehyde veel hoger zijn dan de in de voorgaande punten genoemde effectconcentraties voor reeds gesensibiliseerden Effecten op de luchtwegen en ogen (irritatie, sensibilisatie, effect op longfunctie) Irritatie Een groot aantal humane studies is beschikbaar. Surveys zijn uitgevoerd bij personen die blootgesteld waren aan verhoogde formaldehydeconcentraties in werkruimten (o.a. in de kledingindustrie) of in woon- of verblijfsruimten (community surveys meestal in verband met expositie als gevolg van toepassing van spaanplaat). Daarnaast zijn er ook een aantal gecontroleerde experimenten uitgevoerd

10 10 (vrijwilligersstudies). Overzichten van de resultaten van de beschikbare studies worden gegeven in WHO (1984), IPCS (1989), WHO (1995) en Paustenbach et al. (1997). Uit deze studies komt het volgende beeld naar voren. Het irriterende effect op de ogen is het meest gevoelige (treedt op bij lagere concentratie dan irritatie van keel en neus) (IPCS, 1989; Paustenbach et al., 1997). Het effect op de ogen manifesteert zich als een prikkelend, stekend gevoel aan de ogen, tranen, en het rood worden van de conjunctiva (ernst van effecten afhankelijk van expositieconcentratie). Bij relatief lage concentraties neemt de frequentie van het knipperen met de ogen toe. De beschikbare gegevens wijzen erop dat de interindividuele variatie bij de mens aanzienlijk is. Sommige gevoelige personen ondervinden al hinder bij zeer lage concentraties. Zo constateert de IPCS (1989) dat sensorische irritatie van de ogen al gerapporteerd is bij 0.06 mg/m 3. Volgens WHO (1984) is voor dit effect een duidelijke dosis-respons pas waarneembaar bij hogere concentraties, nl. vanaf mg/m 3. De ondergrens van dit traject is gebaseerd op de studie van Andersen & Molhave, een goed uitgevoerde vrijwilligersstudie uit De Gezondheidsraad heeft een andere studie 10 gebruikt in haar beoordeling uit 1984 (beoordeling gericht op afleiding advieswaarden voor binnenlucht). Ook in deze studie was er na acute expositie aan 0.24 mg/m 3 onder vrijwilligers een verhoogde incidentie sensorische irritatie (ogen, neus, keel); bij 0.12 mg/m 3 deden zich deze effecten niet voor (Gezondheidsraad, 1984). Paustenbach et al. (1997) noemen een survey 11 bij 2000 personen die werden blootgesteld aan binnenluchtconcentraties van 0.12 tot 0.36 mg/m3 (8-24 uur/dag) waarin een licht verhoogde incidentie oogirritatie werd gevonden. De symptomen bij de genoemde concentraties (enkele tienden mg/m 3 ) zijn licht en bij stopzetting van de blootstelling verdwijnen ze snel. Bij hogere concentraties zijn de oogeffecten van ernstiger aard en duren langer. Voor irritatie van de ademhalingswegen is de laagste gerapporteerde effectconcentratie 0.1 mg/m 3. Deze concentratie kan bij gevoelige personen een effect teweeg brengen. Bij oplopende concentraties doet zich ook bij andere personen luchtwegirritatie voor en voordat een concentratie van 3.0 mg/m 3 bereikt is zal bijna iedereen dergelijke klachten voelen (IPCS, 1989). Het eerste effect in de neusholte is remming van de trilhaarbeweging, hetgeen zich voordoet bij 0.5 mg/m 3 (IPCS, 1989). In IPCS (1989) wordt er nog eens op gewezen dat het door de verschillen in individuele gevoeligheid moeilijk te schatten is bij welke concentratie er gegarandeerd bij niemand een reactie optreedt onder de algemene bevolking. Concluderend kan gesteld worden dat sensorische irritatie zich voordoet vanaf een concentratie van 0.24 mg/m 3 maar dat gevoelige individuen ook al bij lagere expositieconcentraties irritatieverschijnselen kunnen vertonen (laagste gerapporteerde effectconcentratie 0.06 mg/m3 voor oogeffecten, 0.1 mg/m 3 voor effecten op ademhalingswegen). De interindividuele variatie in gevoeligheid voor de werking van formaldehyde geldt ook voor de waarneming van de geur. De individuele geurdetectielimieten variëren over een breed concentratietraject. IPCS (1989) haalt de resultaten aan van een onderzoek bij 50 proefpersonen. 12 De 50-percentiel voor geurdetectie was 0.18 mg/m 3, de 10-percentiel was mg/m 3 en de 90- percentiel 0.6 mg/m Sensibilisatie Er zijn humane gegevens en een aantal proefdierstudies. De beschikbare data zijn samengevat in IPCS (1989), IARC (1995) en Paustenbach et al. (1997). Er zijn verschillende studies uitgevoerd waarin bij beroepsmatig of via binnenlucht aan formaldehyde blootgestelde personen met op asthma lijkende symptomen onderzocht werd of deze klachten toegeschreven moesten worden aan een respiratoire immunologische reactie. De karakterisering van de expositieconcentraties in deze studies is beperkt 10 Referentie: Rader (1974). 11 Referentie: Ritchie & Lehnen (1987). 12 Referentie: Berglund et al. (1987).

11 11 omdat de concentraties in de arbeidssituaties waarop het onderzoek betrekking had, fluctueerden (met rapportage alleen als een range van gemeten concentraties) of omdat de expositieconcentraties helemaal niet geapporteerd werden. In sommige van deze onderzoeken 13 werden aanwijzingen gevonden dat allergische reacties na inhalatoire expositie aan formaldehyde kunnen voorkomen terwijl in andere studies geen immuuneffect aantoonbaar was 14. Het totaal aantal gevallen waarvoor een positieve immuunrespons gerapporteerd wordt is laag. Smedley (1996) concludeert dat het beschikbare bewijsmateriaal erop wijst dat zelfs bij relatief hoge blootstellingsconcentraties formaldehyde zelden een specifieke imuunrespons induceert en dat in de uitgevoerde studies (surveys) de immuunrespons slecht correleerde met het voorkomen van symptomen. In proefdieren werd door Lee et al. (1984) in cavia s geen onmiddellijke pulmonaire overgevoeligheidsreactie gevonden na blootstelling aan 7.2 en 12 mg/m3 gedurende 6 en 8 uur per dag over een periode van 5 dagen. In een andere studie in cavia s vonden Swiecichowski et al. (1993) lichte bronchiënvernauwing en hyperreactiviteit op geïnfuseerd acetylcholine bij relatief lage concentraties. Bij een blootstellingsduur van 8 uur deed het effect op de bronchiën zich al voor bij 0.4 mg/m3 (geen effect bij 0.12 mg/m 3 ). Bij een blootstellingsduur van 2 uur was een veel hogere concentratie (11 mg/m 3 ) nodig om de bronchiënvernauwing op te wekken. De hyperreactiviteit op intraveneus gegeven actylcholine was waarneembaar bij concentraties van 11 mg/m 3 bij 2 uur blootstelling en bij 1.3 mg/m 3 bij 8-uursexpositie (lagere concentraties niet getest). Bij de geteste concentraties werd geen histologische schade in het luchtwegepitheel gevonden. De studie-auteurs wijzen erop dat het mechanisme van de gevonden effecten niet bekend is (het is niet duidelijk of er een immunologische reactie ten grondslag ligt aan de gevonden hyperreactiviteit). In de IgE-test in muizen (dit is een dermale test specifiek voor de detectie sensibilisatie van de ademhalingswegen 15 ) vonden Hilton et al. (1996) geen effect. Concluderend zijn er niet meer dan aanwijzingen dat inhalatoire expositie aan formaldehyde bij de mens respiratoire allergie veroorzaakt. De uitgevoerde studies geven hierover geen uitsluitsel. De data suggereren een heel lage frequentie van voorkomen. De bevindingen in proefdieren wijzen erop dat formaldehyde geen respiratoire sensibilisatie opwekt waarbij inductie van IgE optreedt. Voor de gevonden brochiale hyperreactiviteit zouden cellulaire immuunresponsen van belang kunnen zijn. 16 De NOAEL voor respiratoire hyperreactiviteit in proefdieren is 0.12 mg/m3 (LOAEL 0.4 mg/m3) (uit de proef van Swiecichowski et al., 1993) Directe immunotoxische effecten Hilton et al. (1996) wijzen erop dat formaldehyde ondanks het negatieve resultaat in hun eigen proefdieronderzoek (IgE-test bij de muis - zie de vorige paragraaf) en het feit dat de klinische onderzoeken bij de mens niet eenduidig wijzen op een inhalatoire allergene werking door de stof, toch een rol kan spelen bij het ontstaan van respiratoire allergie. Door de irriterende werking die het heeft draagt formaldehyde mogelijkerwijs bij aan het ontstaan van luchtwegallergiën door andere inhalatoire allergenen. Hilton et al. citeren hierbij onderzoek van Tarkowski & Gorski (1995) die vonden dat muizen na inhalatoire blootstelling aan formaldehyde verhoogde IgEantilichaamresponsen vertoonden op intranasale toediening van ovalbumine. Ook in cavia s werd dit laatste effect recentelijk aangetoond door Riedel et al. (1996). Zij dienden 0.16 en 0.30 mg/m 3 toe gedurende 8 uur per dag over een periode van 5 dagen. Bij 0.3 mg/m 3 verhoogde formaldehyde de sensibiliserende werking van ovalbumine; bij 0.16 mg/m 3 was er geen effect. De bevindingen in de 13 Nordmann et al. (1985), Wilhelmsson & Holström (1992). 14 Met name Dykewicz et al. (1991) die een serie onderzoeken deden in de USA (Northwestern University) die hen tot de conclusie leidde dat respiratoire allergie door formaldehyde niet bestaat, of, als het bestaat, extreem zeldzaam is. 15 Zoals de studie-auteurs ook aangeven is dit testsyteem nog niet formeel gevalideeerd en zijn er nog geen ringonderzoeken uitgevoerd. 16 Een dergelijke werking doet zich ook voor bij tolueendiisocyanaat, een bekend en zeer krachtig respiratoir allergeen (dus ook bij die stof is er bronchiale hyperreactiviteit zonder dat IgE-inductie aantoonbaar is).

12 12 immunotoxiciteitststudie in muizen van Dean et al. (1984) sluiten hierbij aan. Zij vonden bij zeer hoge concentraties (18 mg/m 3, 6 uur/dag over een periode van 21 dagen) verhoogde weerstand tegen de bacterie Listeria monocytogenes (dit is een immuuntoxisch effect). Dit resultaat ondersteunt de notie dat formaldehyde de allergische processen tegen andere aeroallergenen stimuleert. Voor de risicobeoordeling (afleiden veilige concentraties) is het resultaat van Dean et al. (1984) minder belangrijk omdat ze alleen een zeer hoge concentratie testten. Concluderend wijzen de resultaten van twee proefdierstudies erop dat formaldehyde een synergistische werking heeft op de activiteit van andere luchtwegallergenen. De NOAEL uit deze proeven is 0.16 mg/m 3 (LOAEL 0.3 mg/m 3 ) (uit de proef van Riedel et al., 1996) Effect op de longfunctie In meerdere studies werd het effect op de longfunctie onderzocht onder populaties die aan formaldehyde waren blootgesteld. Dit betrof zowel gecontroleerde studies met vrijwilligers als studies bij beroepsmatig blootgestelden. Ook werd onderzoek gedaan bij personen die wonen in huizen met verhoogde formaldehydeconcentraties in de binnenlucht. Deze studies zijn samengevat in IARC (1995) en WHO (1995). Weging van het beschikbare bewijsmateriaal leidt tot de conclusie dat de resultaten van de beschikbare studies geen eenduidige aanwijzingen leveren voor een nadelig effect op de longfunctie door formaldehyde. De in sommige van deze studies gevonden afwijkingen zouden in nader onderzoek bevestigd moeten worden (vooralsnog zijn ze onvoldoende reden om aan te nemen dat bij de gangbare formaldehydeconcentraties de longfunctie vermindert). 17 Dit is ook de conclusie van de WHO (1995) en van Paustenbach et al. (1997) Genotoxiciteit en carcinogeniteit Voor formaldehyde zijn er voor deze eindpunten zeer veel data. In 1995 is de stof beoordeeld door de WHO/IARC. De stof werd toen geklassificeerd in Group 2A (probably carcinogenic to humans) op basis van limited evidence for the carcinogenicity in humans en sufficient evidence for carcinogenicity in experimental animals. Voor formaldehyde zijn er veel epidemiologische studies. Deze onderzoeken werden uitgevoerd bij beroepsmatig blootgestelde personen (inhalatoire expositie bij gebruik in medische sector en in industrie). Deze studies suggereren een causaal verband tussen beroepsmatige inhalatoire expositie aan formaldehyde en kanker van de nasopharynx. Ook werden in de betreffende studies zwakke aanwijzingen gevonden voor de inductie van squameuze celcarcinomen in de neusholte en paranasale sinussen na beroepsmatige inhalatoire expositie. De conclusie op basis van alle beschikbare studies was dat ze beperkt bewijs (limited evidence) leveren voor een carcinogene werking bij de mens (IARC, 1995). De expositieniveaus bij beroepsmatige blootstelling zijn gemiddeld 1 mg/m 3 (ruwe schatting) (IARC, 1995; WHO, 1995). In proefdieren werd getest in ratten, muizen en hamsters. In de rattenproeven met inhalatoire toediening werden bij hoge concentraties (18-25 mg/m 3 ) squameuze celcarcinomen in de neusholte waargenomen. De dosisreponscurve voor deze tumoren was zeer steil (geen tumoren bij 6.9 mg/m 3 ). In muizen en hamsters werden deze tumoren niet gevonden. In drinkwaterstudies in ratten werden wisselende resultaten gevonden: voormaagtumoren in één studie, darmtumoren en leukemieën in een andere, terwijl twee verdere studies geen effect lieten zien. De beschikbare dermale studies waren van onvoldoende kwaliteit om bruikbaar te zijn in de evaluatie (IARC, 1995; WHO, 1995). De conclusie 17 Een van deze studies is die van Krzyzanowski et al. (1990). Zij rapporteren dergelijke effecten al bij concentraties vanaf ongeveer 35 microgram/m3 (onderzoek bij kinderen en volwassenen die wonen in huizen met binnenluchtconcentraties in de range van 35 tot 120 microgram/m 3 ). De auteurs geven ook zelf aan in het artikel dat deze bevindingen in nader onderzoek bevestigd zouden moeten worden voordat de vraag te beantwoorden is of formaldehyde inderdaad een nadelig effect heeft op de longfunctie bij deze zeer lage concentraties.

13 13 op basis van alle beschikbare proefdiergegevens was dat er voldoende bewijs (sufficient evidence) is voor carcinogeniteit in proefdieren (IARC, 1995). Cruciaal bij de evaluatie van het risico op kanker als gevolg van de inhalatoire blootstelling aan formaldehyde is de interpretatie van bovenstaande gegevens waarbij de belangrijkste vraag is hoe de bevindingen bij hogere expositieniveaus geëxtrapoleerd moeten worden naar de lagere niveaus waarmee de algemene bevolking te maken heeft in sommige praktische situaties. Een inzicht in het mechanisme van de tumorvorming door formaldehyde is nodig voor deze nadere interpretatie. De resultaten van de uitgevoerde genotoxiciteitstesten zijn hiervoor belangrijk. Daarnaast is er voor formaldehyde onderzoek gedaan specifiek gericht op het ophelderen van de werking van formaldehyde op het slijmvlies van de luchtwegen in verband met de waargenomen vorming van tumoren in dat weefsel bij hoge concentraties. In het uitgevoerde genotoxiciteitsonderzoek bleek formaldehyde genotoxisch in diverse in vitro systemen zonder activering (bacteriën, zoogdiercellen). In in vivo studies bleek genetische schade (micronucleï) op te treden in weefsels die direct in contact kwamen met het toegediende formadehyde (mond- en neusepitheel na inhalatie). Voor wat betreft genetische effecten in organen die niet locaal belast werden met formaldehyde (beenmerg na inhalatie, sperma-morfologie na orale toediening) zijn de beperkte gegevens niet eenduidig (IARC, 1995). Verder mechanistisch onderzoek richtte zich onder andere op de vorming van de DNA-eiwitdwarsverbindingen (DNA-protein cross-links, DPC s) in de luchtwegen na inhalatie van formaldehyde. De dosisrespons voor de hoeveelheden gevormde DPC s bleek een niet-lineair verloop te hebben (toename minder dan evenredig oplopend met de dosis). Verder bleken in ratten ruwweg tienmaal zoveel DPC s gevormd te worden dan in apen. Ook werd aangetoond dat inhalatie van formaldehyde locale cytotoxiciteit in het neusepitheel tot gevolg heeft. Verhoogde cellturnover in het neusepitheel (als maat voor cytotoxiciteit) bij de rat was afwezig bij 2.5 mg/m 3, marginaal bij mg/m 3 en duidelijk aanwezig bij mg/m 3. De hypothese is dat het ontstaan van de ratten waargenomen neustumoren een gevolg is van voorgaande weefselbeschadiging (hyperproliferatie, cytotoxiciteit) waarbij de vorming van de DPC s ook een rol zou spelen in de tumorvorming zoals waargenomen in ratten. Door een combinatie van genotoxiciteit, vorming van DPC s en weefselbeschadiging zou bij hoge concentraties tumorvorming resulteren. Bij concentraties waarbij zich deze combinatie van effecten niet voordoet zou er geen sprake zijn van enig risico voor tumorvorming. Door WHO (1995) is geconcludeerd dat de beschikbare gegevens deze hypothese voldoende ondersteunen en werd bij de afleiding van de Air Quality Guideline uitgegaan van de stelling dat wanneer de mens wordt blootgesteld aan niet-cytotoxische concentraties formaldehyde er geen risico voor neuskanker zal zijn. De werkgroep voegde daaraan toe dat deze conclusie consistent is met de epidemiologische bevindingen die wezen op verhoogde risico s voor kanker van de nasopharynx en nasale sinussen bij concentraties hoger dan ongeveer 1 mg/m 3 (WHO, 1995). Voor de dermale route zijn geen adequate carcinogeniteitsstudies beschikbaar zodat over het mogelijke kankerrisico voor deze route geen uitspraak mogelijk is. 4. Relevante grenswaarden en productnormen Voor de inhalatoire route zijn door de Gezondheidsraad in 1984 grenswaarden voor binnenlucht vastgesteld. De belangrijkste aanleiding voor het vaststellen van deze norm was het voorkomen van verhoogde concentraties in de binnenlucht van woningen en andere gebouwen als gevolg van het vrijkomen van formaldehyde uit spaanplaat en uit isolatiematerialen. De grenswaarden zijn als volgt: plafondwaarde (op basis van 30-minutengemiddelden) : 0.12 mg/m 3 98-percentielwaarde (op basis van 24-uursgemiddelden) : 0.04 mg/m 3 95-percentielwaarde (op basis van 24-uursgemiddelden) : 0.03 mg/m 3

14 14 Door de WHO is in 1987 een Air Quality Guideline vastgesteld van 0.1 mg/m 3 (30-minuten gemiddelde). De hernieuwde beoordeling in hetzelfde kader in 1995 leidde niet tot bijstelling van deze waarde. Bij het vastellen van deze grenswaarde is rekening gehouden met alle beschikbare inhalatoire toxiciteitsgegevens. Deze grenswaarde wordt dus ook geacht veilig te zijn voor wat betreft de carcinogene werking van formaldehyde zoals die is gevonden bij proefdieren. Voor formaldehyde zijn specifiek voor arbeidsomstandigheden in een groot aantal landen normen vastgesteld. Bij deze soort normstelling worden zowel 8-uursgemiddelden als plafondwaarden voor exposities tot 15 minuten vastgesteld. In Nederland geldt een MAC-waarde van 1.5 mg/m 3 als 8- uursgemiddelde met een 15-minuten-plafondwaarde van 3 mg/m 3 (SZW, 1995). In de IARCmonografie uit 1995 staat een overzicht van de MAC-waarden van een groot aantal landen. In de Duitsland is alleen een 8-uursgemiddelde waarde van 0.6 mg/m 3 vastgesteld (geen plafondwaarde) terwijl in de Verenigde Staten door verschillende instanties verschillende waarden zijn afgeleid (8- uursgemiddelden) variërend van 0.02 mg/m 3 (NIOSH) tot 0.9 mg/m 3 (OSHA) (bijbehorende plafondwaarden variërend van 0.12 tot 2.5 mg/m 3 ) (IARC, 1995). Voor cosmeticaproducten die in contact komen met de huid is door het Scientific Comittee Cosmetology van de EU een maximum toelaatbare concentratie van 0.2% vastgesteld 18 (bij concentraties groter dan 0.05% is de vermelding bevat formaldehyde verplicht). Deze concentraties zijn uitgedrukt als vrij formaldehyde (CEC, 1987). In verschillende landen zijn wettelijke normen voor toelaatbare gehaltes formaldehyde in textiel vastgesteld. Priha (1995) geeft daarvan een kort overzicht. Japan was het eerste land dat dergelijke normen invoerde. In dat land gelden voor kleding de volgende maximum gehaltes: vrijetijdskleding (overhemden, jasjes, shirts) : 300 ppm bovenkleding : 1000 ppm nachtkleding, ondergoed, sokken : 75 ppm textielproducten voor kinderen : 15 ppm In Finland werden in de tachtiger jaren de volgende maximumgehaltes wettelijk vastgelegd: textielproducten voor kinderen (onder 2 jaar) : 30 ppm kleding die met de huid in contact komt (ondergoed, kousen, lakens) : 100 ppm bovenkleding niet in contact met de huid, woningtextiel : 300 ppm De maximum gehaltes in kinderkleding (15 en 30 mg/kg) zijn hoger dan de detectielimiet omdat formaldehyde ook van nature in textiel voorkomt (de eis dat in de betreffende producten formaldehyde niet detecteerbaar zou mogen zijn is niet reëel gezien het natuurlijke voorkomen) (Priha, 1995). Van Haperen et al. (1996) noemen in hun rapport maximum gehaltes zoals geldend in Duitsland: bovenkleding en voeringstoffen : 1000 ppm hemden, blouses, gebreide goederen : 300 ppm onderkleding en nachtkleding : 75 ppm In hetzelfde rapport worden Deense waarden genoemd. In dat land is verkoop van textiel en kledingstoffen die meer dan 300 ppm vrij formaldehyde bevatten verboden. Voor textiel en kleding die direct in contact komt de huid (luiers, onderkleding, nachtkleding, kousen, panties, hoofddoekjes, hoofdbedekking, handschoenen, wanten, beddegoed, speelgoed van textiel) geldt een verbod indien 18 Deze beoordedeling werd gemaakt in De conclusie was toen dat er onvoldoende bewijs is om de status van formaldehyde op de lijst van toegelaten conserveermiddelen te wijzigen (volgens die lijst was voor de stof was een concentratie van 0.2% voor huidproducten toelaatbaar).

15 15 het vrije formaldehydegehalte de grenswaarde van 30 ppm overschrijdt. Voor Engeland wordt een grenswaarde van 700 ppm opgegeven (van Haperen et al., 1996). Het is belangrijk erop te wijzen dat bovenstaande productnormen voor textiel niet direct zijn gebaseerd op toxicologische data (zie voor bespreking in hoeverre een dergelijke afleiding mogelijk is hoofdstuk 5). Voor zover na te gaan zijn ze gebaseerd op een soort ALARA-principe (As Low As Reasonably Possible) waarbij enerzijds de gerapporteerde gevallen van allergische contact dermatitis in kwalitatieve zin zijn meegewogen en anderzijds ook rekening is gehouden met de technische haalbaarheid. 5. Conclusies Uit het in hoofdstuk 3 gegeven overzicht van de toxicologie van formaldehyde is het volgende belangrijk voor het huidige probleem. Voor de inhalatoire route kan in de risicobeoordeling gebruik worden gemaakt van de WHO Air Quality Guideline van 0.1 mg/m 3. Dit is een geschatte veilige waarde gebaseerd op alle toxicologische eindpunten. Hierbij dient de kanttekening gemaakt dat de toxicologische gegevens erop wijzen dat sommige gevoelige individuen bij die concentratie al lichte oogirritatie en geurhinder kunnen ondervinden. Bij deze grenswaarde van 0.1 mg/m 3 is er geen sprake van een risico voor wat betreft de carcinogeniteit en genotoxiciteit. Bij vergelijken van de grenswaarde van de WHO met de LOAELs van mg/m 3 uit de in paragraaf en samengevatte proefdierstudies (testen op hyperreactiviteit van de bronchiën en op de synergistische werking van formaldehyde op andere respiratoire allergenen) valt op dat de veiligheidsmarge daartussen smal is (NOAELs in de betreffende studies 0.12 & 0.16 mg/m 3 ). Door het doen van nader onderzoek naar deze effecten zou zekerheid verkregen kunnen worden over de vraag of de grenswaarde van 0.1 mg/m 3 voldoende bescherming biedt tegen deze effecten. Vooralsnog wordt ervan uitgegaan dat dit wel het geval is. De WHO Air Quality Guideline is een 30-minutenwaarde (dit houdt in dat de bovengrens van 0.1 mg/m 3 elk half uur gehaald moet worden). Voor de dermale route vertonen de beschikbare toxicologische gegevens beperkingen. Voor zowel het huidirriterende effect van formaldehyde als het huidsensibiliserende effect zijn de dosis-responsdata onvolledig (geen compleet beeld van dosis-effect-relatie). Voor het huidirriterende effect kan in de toxicologische beoordeling een NOAEL gebruikt worden van 0.12 mg/cm 2 (LOAEL 0.57 mg/cm 2 ). Als percentage in oplossing is de LOAEL van 0.1% bruikbaar (NOAEL niet bekend). Deze waarden zijn gebaseerd op zeer beperkte data en dus is hun betrouwbaarheid niet groot. Voor de sensibiliserende werking van formaldehyde op de huid (veroorzaken allergene contact dermatitis) is niet bekend welke concentratie nodig is om dit effect te induceren bij gezonde personen. Voor personen die overgevoelig zijn voor formaldehyde (bij dermaal contact) zijn de volgende richtwaarden bruikbaar in de toxicologische beoordeling: NOAEL als concentratie in oplossing 0.005% (LOAEL %), richtwaarde als hoeveelheid per huidoppervlakte-eenheid mg/cm 2 (schatting van het 95%-beschermingsniveau o.b.v. Fischer et al., 1995). Ook hier geldt eenzelfde soort restrictie als bij de huidirritatie (zij het in mindere mate) dat de onderliggende hoeveelheden gegevens relatief beperkt zijn en de betrouwbaarheid van de genoemde richtwaarden daarom niet groot is. Ten aanzien van de mogelijke carcinogene werking via de dermale blootstellingsroute luidt de conclusie dat er geen adequate carcinogeniteitsstudies beschikbaar zijn zodat over het mogelijke kankerrisico voor deze route geen uitspraak mogelijk is. Het resultaat van de in hoofdstuk 2 (blootstellingsschatting) gepresenteerde modelberekening (paragraaf ) wijst erop dat wanneer in een woonkamer een nieuw textielproduct met een groot uitdampingsoppervlak aanwezig is, bij een formaldehyde-afgifte van 0.75 mg/m 2 /dag in de

16 16 binnenlucht een concentratie kan ontstaan die dicht in de buurt komt van 0.1 mg/m 3, de WHO Air Quality Guideline. Omdat de grenswaarde niet overschreden wordt is in deze situatie een toxicologisch risico niet waarschijnlijk. In de modelberekening is geen rekening gehouden met andere formaldehydebronnen binnenshuis. In praktisch situaties zullen dergelijke additionele bronnen echter vaak aanwezig zijn (bijvoorbeeld spaanplaat) en in dergelijke gevallen zou overschrijding van de grens van 0.1 mg/m 3 mogelijk zijn. Een belangrijke kanttekening bij de modelberekening uit paragraaf is dat zij gebaseerd is op textiel waarvan niet bekend is welke concentratie vrij formaldehyde erin aanwezig was (alleen emissie gemeten in het betreffende experiment). Het is niet bekend wat de te verwachten formaldehyde-afgifte is bij de door Keuringsdienst bemonsterde items. Concluderend, is op basis van de beschikbare gegevens niet te schatten welke blootstellingsconcentraties te verwachten zijn binnenshuis wanneer nieuwe textielproducten uit de door Keuringsdienst bemonsterde partijen daar gedurende lagere tijd aanwezig zijn. Voor een dergelijke schatting zouden additionele data nodig zijn. De ruwe schatting zoals boven gepresenteerd wijst erop dat overschrijding van de WHO Air Quality Guideline niet waarschijnlijk is en zich alleen mogelijk zal voordoen bij gelijktijdige aanwezigheid van andere formaldehydebronnen. Bij het trekken van deze conclusie is rekening gehouden met het naar een worst case tenderende karakter van de gegeven schatting (paragraaf ) voor de ruimteconcentratie. Deze conclusies gelden voor nieuw textiel (ongewassen). De metingen van de Keurinsgdienst wijzen op sterke reducties in de gehaltes vrij formaldehyde als gevolg van wasbehandelingen. Voor gewassen textielproducten zullen de ruimteconcentraties naar verwachting de WHO grenswaarde van 0.1 mg/m3 sterk onderschrijden en is er derhalve geen inhalatoir toxicologisch risico. Voor de dermale blootstellingsroute werd in hoofdstuk 2 (paragraaf ) een berekening gegeven voor een mogelijke concentratie in zweet. Op basis van de voor die berekening gemaakte aanname dat één cm 2 textiel niet meer weegt dan 0.1 gram kan berekend worden dat de NOAEL van 0.12 mg/cm 2 voor huidirritatie equivalent is met 1200 ppm in textiel. 19 Het geschatte 95%-beschermingsniveau van mg/cm 2 voor huidsensibilisatie bij personen die overgevoelig zijn voor formaldehyde komt dan overeen met 120 ppm in textiel. Via de berekende concentraties in zweet kan de LOAEL voor huidirritatie van 0.1% worden omgerekend naar een concentratie in textiel (berekening analoog aan die in paragraaf ). Dit levert op 340 ppm 20. Een dergelijke omrekening voor de norm van 0.2% voor cosmeticaproducten levert op 680 ppm. De LOAEL van % (percentages in oplossing) voor het optreden van huidsensibilisatie bij personen die overgevoelig zijn voor formaldehyde is equivalent met 34 tot 170 ppm in textiel. De wijze van blootstelling in de patch-testen komt het meest overeen met de dermale blootstellingswijze bij het vrijkomen van formaldehyde uit textiel (in vergelijking met de expositiemethode in de studies met formaldehyde-oplossingen). Het geschatte 95%- beschermingsniveau van mg/cm 2 uit de patch-studies is daarom te beschouwen als de beste beschikbare richtwaarde voor het huidige probleem. Zoals boven berekend wordt op basis van deze waarde voor de gevoelige subpopulatie (personen die reeds gesensibiliseerd zijn voor formaldehyde) een 95%-beschermingsniveau bereikt bij een concentratie in textiel van 120 ppm. De veilige concentratie in textiel voor niet-gesensibiliseerden zal veel hoger zijn. Ten aanzien van de in andere landen geldende wettelijke normen is het belangrijk te signaleren dat deze niet direct zijn gebaseerd op toxicologische gegevens (ze zijn, voor zover na te gaan, afgeleid rekening houdend, in kwalitatieve zin, met de gerapporteerde gevallen van allergische contact 19 De impliciete aanname in deze berekening is dat de biobeschikbaarheid van formaldehyde in textiel net zo hoog is als die in de patch-testen waaruit de NOAEL gehaald is. Het is niet bekend in hoeverre dit een reëele aanname is. Hetzelfde geldt uiteraard voor het omrekenen van de LOAEL van 0.01 mg/cm Ook hier is er impliciet een aanname gedaan aangaande de biobeschikbaarheid. De aanname is nu dat al het vrij formaldehyde in textiel, zoals bepaald met de Japanse methode, net zo biobeschikbaar is als formaldehyde in oplossing. Deze aaname houdt waarschijnlijk enige overschatting van het risico in (mate waarin dat het geval is, is niet bekend).

17 17 dermatitis enerzijds, en met wat technisch haalbaar is in de textielproductie anderzijds). Zoals ook meerdere malen opgemerkt in het huidige rapport zijn de beschikbare toxicologische gegevens op diverse punten relatief beperkt (beeld van dosis-responsrelaties met name voor huidirritaie en - sensilibilisatie incompleet). Om deze reden is een goed onderbouwde kwantitatieve afleiding van maximaal toelaatbare concentraties in textiel direct uit toxicologische dosis-effectgegevens niet mogelijk. De in dit rapport gepresenteerde berekeningen en kwantitatieve schattingen moeten niet als zodanig beschouwd worden. De uitkomsten zoals boven genoemd zijn indicaties omtrent de concentraties in textiel die kunnen leiden tot huidproblemen als gevolg van de aanwezigheid van formaldehyde in textiel. Op het punt van de invloed van wasbehandelingen kan de conclusie in duidelijke termen gesteld worden, nl. dat op basis van de in het huidige rapport verwerkte meetgegevens van de Keuringsdienst er na wassen geen toxicologische problemen meer te verwachten zijn (geldt voor inhalatoire route en ook voor dermale). Tot slot een antwoord op de vraag of zeer jonge kinderen beschouwd moeten worden als risicogroep (d.w.z. risicogroep in de zin van een grotere gevoeligheid bezittend voor immunologische effecten). Hierop is geen eenduidig antwoord te geven. Er zijn geen duidelijke aanwijzingen dat allergieën vooral op jonge leeftijd ontstaan. Voor wat betreft de mogelijkheid dat formaldehyde van invloed is op het induceren van respiratoire allergieën door bijvoorbeeld de huisstofmijt of ovalbumine zijn er gegevens die suggereren dat beïnvloeding op jonge leeftijd meer effect heeft dan op volwassen leeftijd. Harde gegevens hierover zijn er echter niet. 6. Gebruikte literatuur 21 Adams, D.O., T.A. Hamilton, L.D. Lauer & J.H. Dean (1987) The Effect of Formaldehyde Exposure upon the Mononuclear Phagocyte System of Mice. Toxicology and Applied Pharmacology 88: Akbar-Khanzadeh, F. & J.S. Mlynek (1997) Changes in respiratory function after one and three hours of exposure to formaldehyde in non-smoking subjects. Occupational and Environmental Medicine 54 (no. 5): Andersen, K.E. & K. Hamann (1982) Cost benefit of patch testing with textile finish resins. Contact Dermatitis 8 (no.1): Arts, J.H.E., S.C.M. Dröge, S. Spanhaak, N. Bloksma, A.H. Penninks & C.F. Kuper (1997) Local nymph node activation and IgE-responses in Brown, Norway and Wistar rats after dermal application of sensitizing and non-sensitizing chemicals. Toxicology 117: Bernard-North, F. (1991) An update on formaldehyde release from various resins. Text. Chem. Color. 23 (no. 4): * Berrens, L., E. Young & L.H. Jansen (1964) Free formaldehyde in textiles in relation to formaldehyde contact sensitivity. British Journal of Dermatology 76: BGA (1984) Formaldehyd - Gemeinsamer Bericht des Bundesgesundheitsamtes, der Bundesanstalt für Arbeitsschutz und des Bundesumweltamtes. Schriftenreihe des Bundesminsters fur Jugend, Familie und Gesundheit - Band 148. Verlag Kohlhammer, Stuttgart etc De met een sterretje gemerkte items worden genoemd in de tekst.

18 18 Casanova, M., H. d A. Heck & D. Janszen (1996) Comments on DNA-protein crosslinks, a biomarker of exposure to formaldehyde - in vitro and in vivo studies by Shaham et al. Carcinogenesis 17 (no. 9): * CEC (1987) Verslagen van het Wetenschappelijk Comité voor kosmetologie. Commissie van de Europese Gemeenschappen. Milieu en de kwaliteit van het leven - rapport nr. EUR NL. Directoraat-generaal Milieuzaken, consumentenbelangen en nucleaire veiligheid. Conaway, C.C., J. Whysner, L.K. Verna & G.M. Williams (1996) Formaldehyde Mechanistic Data and Risk Assessment: Endogenous Protection From DNA Adduct Formation. Pharmacology and Therapeutics 71 (no. 2): Conolly R.B. (1995) Cancer and non-cancer risk assessment: not so different if you consider mechanisms. Toxicology 102: * Dean, J.H. L.D. Lauer, R.V. House, M.J. Murray, W.S. Stillman, R.D. Irons, W.H. Steinhagen, M.C. Phelps & D.O. Adams (1984) Studies of Immune Function and Host Resistance in B6C3F1 Mice Exposed to Formaldehyde. Toxicology and Applied Pharmacology 72: DECOS (1987) Health-based recommended occupational exposure limits for Formaldehyde. Dutch Expert Committee for Occupational Standards. Directorate-General of Labour - ArbeidsInspectie, rapport nr. RA 3/87. Diller, W. (1997) Acute irritant gas inhalation - Classification and pathofysiology [In het Duits]. Zentralblatt für Arbeitsmedizin, Arbeitsschutz und Ergonomie 47: * Dykewicz, M.S., R. Patterson, D.W. Cugell, K.E. Harris & A. Fang Wu (1991) Serum IgE and IgG to formaldehyde-human serum albumin: Lack of relation to gaseous formaldehyde exposure and symptoms. Journal of Allergy and Clinical Immunology 87 (no. 1, part 1): Feron, V.J., H.P. Til, F. de Vrijer, R.A. Woutersen, F.R. Cassee & P.J. van Bladeren (1991) Aldehydes: occurrence, carcinogenic potential, mechanism of action and risk assessment. Mutation Research 259: * Fischer, T., K. Andersen, U. Bengtson, P. Frosch, Y. Gunnarsson, B. Kreilgard, T. Menne, S. Shaw, L. Svensson & J. Wilkinson (1995) Clinical Standardization of the True Test TM Formaldehyde Patch. Current Problems in Dermatology 22: * Flyvholm, M.A., B.M. Hall, T. Anger, E. Tiedemann, P. Greenhill, W. Vanderveken, F.E. Freeberg & T. Menne (1997) Threshold for occluded formaldehyde patch test in formaldehyde-sensitive patients. Contact Dermatitis 36 (no. 1): Flyvholm, M.A., E. Tiedemann & T. Menne (1996) Comparison of 2 tests for clinical assessment of formaldehyde exposure. Contact Dermatitis 34 (no. 1): Garcia Bracamonte, B., F.J. Ortiz de Frutos & L. Iglesias Díez (1995) Occupational allergic contact dermatitis due to formaldehyde and textile finish resins. Contact Dermatitis 33: * Gezondheidsraad (1984) Advies inzake Aldehyden - Advieswaarden voor de kwaliteit van de buitenlucht. Gezondheidsraad, Den Haag, rapport nr. 4, d.d. 31 januari Grammer, L.C., K.E. Harris, D.W. Cugell & R. Patterson (1993) Evaluation of a worker with possible formaldehyde-induced asthma. Journal of Allergy and Clinical Immunology 92 (part 1):

19 19 Groot, A.C. de & F. Gerkens (1989) Contact urticaria from a chemical textile finish. Contact Dermatitis 20 (no. 1): * Haperen, P.J. van (1996) Brief aan mr. S. van Hoogstraten van VWS/Directie Gezondheidsbeleid d.d. 27 november 1996 (kenmerk N56/362). * Haperen, P.J. van (1997) Brief aan Dr.ir. P.C. Bragt van VWS/Hoofdinspectie Gezondheidsbescherming d.d. 9 juli 1997 (kenmerk N56/325). * Haperen P.J. van, J. Joosten & M. Hiemstra (1996) Onderzoek naar het voorkomen van formaldehyde in textielproducten in Nederland. Rapport TX17 IGB-Alkmaar. Hasselmann, A. & F. Kölmel (19950 Berufsdermatosen des Reinigungspersonals. Eine katamnestische Studie. Arbeitsmedizin, Socialmedizin, Umweltmedizin 30 (no. 3): pp. 106, , , 120. * Hatch K.L. & H.I. Maibach (1986) Textile chemical finish dermatitis. Contact Dermatitis 14: * Hatch K.L. & H.I. Maibach (1995) Textile dermatitis: an update. (I) Resins, additives and fibers. Contact Dermatitis 32: Hewson, M. (1994) Formaldehyde in textiles. Journal Soc. Dyes Colour. 110 (no. 4): * Hilton, J., R.J. Dearman, D.A. Basketter, E.W. Scholes & I. Kimber (1996) Experimental Assessment of the Sensitizing Properties of Formaldehyde. Food and Chemical Toxicology 34: * IARC (1995) IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans - Volume 62: Wood Dust and Formaldehyde. World Healtrh oraganization, Lyon, France. * ICRP (1975) Report of the task group on reference man. ICRP publication no. 23. * IPCS (1989) Environmental Health Criteria 89 - Formaldehyde. World Health Organiza-tion, Geneva, Switzerland. * Jordan, W.P., W.T. Sherman & S.E. King (1979) Threshold responses in formaldehyde-sensitive subjects. Archives of Dermatology 1: Kim, K.J. & H.J. Kang (1987) Clothing dermatitis. Skin Research 30 (suppl. 4): Kränke, B., C. Szolar-Platzer & W. Aberer (1996) Reactions to formaldehyde and formaldehyde releasers in a standard series. Contact Dermatitis 35: * Krässig, H., J. Schurz, R.G. Steadman, K. Schliefer & W. Albrecht (1997) Cellulose. In: Ullmann s Encyclopedia of Industrial Chemistry, demo version. Krzyzanowski, M., J.J. Quakenboss & M. Lebowitz (1990) Chronic Respiratory Effects of Indoor Formaldehyde Exposure. Environmental Research 52: Kulle, T.J. (1993) Acute odor and irritation response in healthy nonsmokers with formaldehyde exposure. Inhalation Toxicology 5:

20 20 * Lee, H.K., Y. Alarie & M. Karol (1984) Induction of Formaldehyde Sensitivity in Guinea Pigs. Toxicology and Applied Pharmcology 75, Nordmann, H., H. Keskinen & M. Tuppurainen (1985). Formaldehyde asthma - rare or overlooked? Journal of Allergy and Clinical Immunology 75 (no. 1, part 1): Lemière, C., A. Desjardins, Y. Cloutier, D. Drolet, G. Perrault, A. Cartier & J-L. Malo (1995) Occupational asthma due to formaldehyde resin dust with and without reaction to formaldehyde gas. European Respiratory Journal 8: Lidén, S., A. Scheynius, T. Fischer, S.G.O. Johansson, M. Ruhnek-Forbeck & V. Stejskal (1993) Absence of specific IgE antibodies in allergic contact sensivity to formaldehyde. Allergy 48: * Maibach, H. (1983) Formaldehyde: Effects on Animal and Human Skin. Chapter 15 In: J.E. Gibson (ed.) Formaldehyde Toxicity. Chemical Industry Institute of Toxicology Series. Hemisphere Publishing Corporation, Washington etc., pp Massone, L., A,. Anonide, S. Borghi & V. Isola (1989) 4-Day patch test reactions to neomycin and formaldehyde. Contact Dermatitis 21: Maurer, S. von, A. Seubert, S. Seubert & Th. Fuchs (1995) Kontaktallergie auf Textilien. Dermatosen in Beruf und Umwelt 34 (no. 2): Meding, B., M. Åhman & A.-T. Karlberg (1996) Skin symptoms and contact allergy in woodwork teachers. Contact Dermatitis 34 (no. 3): O Quinn, S.E. & C.B. Kennedy (1965) Contact Dermatitis due to formaldehyde in clothing textiles. JAMA 194 (nov. 8) (no. 6): * Paustenbach, D., Y. Alarie, T. Kulle, N. Schachter, R. Smith, J. Swenberg, H. Witschi & S.B. Horowitz. (1997) A Recommended Occupational Exposure Limit for Formaldehyde Based on Irritation. Journal of Toxicology and Environmental Health 50: * Pickrell, J.A., L.C. Griffis, B.V. Mokler, C.H. Hobbs, G.M. Kanapilly & A. Bathija (1986) Formaldehyde release rate coefficients from selected consumer products. ACS Symposium Series 316 Formaldehyde Release Wood Products: pp * Priha, E. (1995) Are textile formaldehyde regulations reasonable? Experiences to the Finnish textile and clothing industries. Regulatory Toxicology and Pharmacology 22: Rea, W.J., G.H. Ross, A.R. Johnson, R.E. Smilley, D.E. Sprague, E.J. Fenyves & N.Samadi (1991) Confirmation of chemical sensitivity by means of double-blind inhalant challenge of toxic chemicals. Boletin de Asociacion medica de Puerto Rico 83 (part 9): Reiche, K, Chr. Müller & K. Börngen (1992) Partielle Reversibilität der morphologischen und funktionellen Veränderungen der Nasenschleimhaut nach Beendigung langjähriger Exposition gegenüber Formaldehyd. Zentralblatt Arbeitsmedizin 42: * Riedel, F., E. Hasenauer, P.J. Barth, A. Koziorowski & C.H.L. Rieger (1996) Formaldehyde exposure enhances inhalative allergic sensitization in the guinea pig. Allergy 51: RIVM (1992) Exploratory Report Formaldehyde. RIVM rapport nr , d.d. October Auteurs: W. Slooff, P.F.H. de Bont, J.A. Janus & B. Loos.

21 21 * Robbins, J.D., W.P. Norred, A. Bathija & A.G. Ulsamer (1984) Bioavailability in rabbits of formaldehyde from durable-press textiles. Journal of Toxicology and Environmental Health 14: Sala, E, M. Hytönen, O. Tsupasela & T. Estlander (1996) Occupational laryngitis with immediate allergic or immediate type specific chemical hypersensitivity. Clinical Otolaryngology and Allied Sciences 21 (no. 2): * Schiller, W. (1990) Formaldehyd-Emission von Heimtextilen Melliand Textilberichte 11: Schorr, W., E. Keran, E. Plotka & W. Marshfield (1974) Formaldehyde Allergy. Archives of Dermatology 110: Shaham, J, Y. Bomstein, A. Meltzer, Z. Kaufman, E. Palma & J. Ribak (1996) DNA-protein crosslinks, a biomarker of exposure to formaldehyde - in vitro and in vivo studies. Carcinogenesis 17 (no. 1): Shaham, J, Y. Bomstein, A. Meltzer & J. Ribak (1996) Response to the letter to the editor by Casanova et al Carcinogenesis 17 (no. 9): Shellow, H. & A.T. Altman (1966) Dermatitis from formadehyde resin textiles. Archives of Dermatology 94 (no. 6): * Smedley, J. (1996) Is formaldehyde an important cause of allergic respiratory disease? (editorial). Clinical and Experimental Allergy 26 (no. 3): Sollinger, S., K. Levsen & G. Wünsch (1993) Indoor air pollution by organic emissions from textile floor coverings. Climate chamber studies under dynamic conditions. Atmospheric Environment 27B (no. 2): * Swiecichowski, A., K.L. Long, M.L. Miller & G.D. Leikauf (1993) Formaldehyde-Induced Airway Hyperreactivity in Vivo and ex Vivo in Guinea Pigs. Environmental Research 61: * SZW (1995) De Nationale MAC-lijst Publikatieblad I-SZW P145. Titenko-Holland, N., A.J. Levine, M.T. Smith, P.J.E. Quintana, M. Boeniger, R. Hayes, A. Suruda & P. Schulte (1996) Quantification of epithelial cell micronuclei by fluorescence in situ hybridization (FISH) in mortuary science students exposed to formaldehyde. Mutation Reearch 371: Tacevic, S. (1996) Formaldehyde induced sensitisation in occupational exposition. Allergy 51 (suppl. 31): 95. US-EPA (1990/1991) IRIS-file van: Formaldehyde (CAS ). Accesssion number 419. RfDderivation: last revised 09/01/90; carcinogenicity assessment: last revised: 05/01/91. * Veen M.P. van, F. Fortezza, H. Bloemen & J.J. Kliest (in voorbereiding) Indoor air exposure to volatile compounds emitted by paints: experiment and model. RIVM-rapport. * Vermeire, T.G., P. van der Poel, R.T.H. van der Laar & H. Roelfzema (1993) Estimation of Consumer Exposure to Chemicals: application of simple models, Science of the Total Environment 136:

22 22 Wantke, F., C.M. Demmer, P. Tappler, M. Götz & R. Jarisch (1996) Exposure to gaseous formaldehyde induces IgE-mediated sensitization to formaldehyde in school-children. Clinical and Experimental Allergy 26: * WHO (1984) Recommended health-based occupational exposure limits for respiratory irritants. Report of a WHO Study Group. Technical Report Series 707. World Health Organization, Geneva, WHO (1987) Air Quality Guidelines for Europe. WHO Regional Publications, European Series No. 23. World Health Organization - Regional Office for Europe, Copenhagen, Denmark. * WHO (1995) Updating and revision of the Air Quality Guidelines for Europe. Report on a Working Group on Volatile Organic Compounds, Brussels, Belgium, 2-6 October Background Document and Health Evaluation for Formaldehyde. Publicatie in voorbereiding. Wieslander, G. D. Norbäck, E. Björnsson, C. Janson & G. Boman (1997) Asthma and the indoor environment: the significance of emission of formaldehyde and volatile organic compounds from newly painted indoor surfaces. International Archives of Occupational and Environment Health 69 (no. 2): Wilhelmsson, B. & Holmström, M. (1992) Possible mechanisms of formaldehyde-induced discomfort in the upper airways. Scandinavian Journal of the Work Environment and Health 18: Wiglusz, R., E. Sitko & I. Jarnuskiewicz (1995) Effect of Environmental Conditions on re-emission of Formldehyde from Textile Materials. Bulletin of the Institute of Maritime and Tropical Medicine Gdynia 46: Wood, R.W. & J.B. Coleman (1995) Behavioral Evaluation of the Irritant Properties of Formaldehyde. Toxicology and Applied Pharmacology 130: