1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL. Valproate Sandoz 300 mg tabletten met verlengde afgifte Valproate Sandoz 500 mg tabletten met verlengde afgifte

Transcriptie

1 1 Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen. 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Valproate Sandoz 300 mg tabletten met verlengde afgifte Valproate Sandoz 500 mg tabletten met verlengde afgifte 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Valproate Sandoz 300 mg tabletten met verlengde afgifte Een tablet met verlengde afgifte bevat 200 mg natriumvalproaat en 87 mg valproïnezuur, samen equivalent aan 300 mg natriumvalproaat Hulpstof met bekend effect: 28 mg natrium Valproate Sandoz 500 mg tabletten met verlengde afgifte Een tablet met verlengde afgifte bevat 333 mg natriumvalproaat en 145 mg valproïnezuur, samen equivalent aan 500 mg natriumvalproaat Hulpstof met bekend effect: 47 mg natrium Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Tablet met verlengde afgifte: Wit, oblongvormig tablet met verlende afgifte, met breuklijn De tabletten kunnen in twee gelijke delen worden gebroken. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Primair veralgemeende epilepsie - typische en atypische absences (petit mal) - myoclonische aanvallen - tonisch-clonische aanvallen (grand mal) - gemengde vormen van tonisch-clonische aanvallen en absences - atonische aanvallen Kan ook worden gebruikt bij uitingen van epilepsie die niet goed reageren op andere anti-epileptica zoals: Partiële epilepsie - zowel met elementaire (focale) als complexe (psychomotorische) symptomen. - secundaire vormen van veralgemeende epilepsie, vooral akinetische en atonische aanvallen. Vaak is een monotherapie mogelijk bij primair veralgemeende epilepsie. Bij partiële epilepsie zal vaker een combinatietherapie moeten worden gegeven, net zoals bij secundair veralgemeende epilepsie en bij gemengde vormen van primair veralgemeende en partiële epilepsie.

2 2 Behandeling van een manische episode bij een bipolaire stoornis als lithium gecontra-indiceerd is of niet wordt verdragen. Voortzetting van de behandeling na een manische episode kan worden overwogen bij patiënten die hebben gereageerd op Valproate Sandoz 300/500 mg tabletten met verlengde afgifte voor acute manie. 4.2 Dosering en wijze van toediening Vrouwelijke kinderen, vrouwelijke adolescenten, vrouwen die kinderen kunnen krijgen De behandeling met valproaat dient te worden opgestart en gecontroleerd door een specialist die ervaren is in het behandelen van epilepsie of bipolaire stoornissen. Valproaat mag niet worden gebruikt bij meisjes en vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij andere behandelingen niet doeltreffend zijn of niet verdragen worden. De voordelen en risico s dienen bovendien opnieuw te worden overwogen tijdens regelmatige behandelingevaluaties. Valproaat wordt voorgeschreven en afgeleverd in overeenstemming met het zwangerschapspreventieprogramma voor valproaat (zie rubriek 4.3 en 4.4). Valproaat dient bij voorkeur als monotherapie en in de laagste werkzame dosis te worden voorgeschreven, indien mogelijk als formulering met verlengde afgifte. De dagelijkse dosis moet worden opgesplitst in ten minste twee enkelvoudige doses (zie rubriek 4.6). Epilepsie De doeltreffende dosis en de duur van de langetermijntherapie dienen individueel te worden bepaald, waarbij ernaar wordt gestreefd de patiënt epilepsievrij te krijgen met een minimumdosering, vooral tijdens de zwangerschap. Monitoring van de patiënten wordt aanbevolen tijdens de periode van aanpassing van de dosis. Er werd geen goede correlatie aangetoond tussen de dagdosis, de plasmaspiegel en het therapeutische effect, maar toch wordt doorgaans geprobeerd een plasmaspiegelconcentratie te bereiken van 40 tot 100 microgram natriumvalproaat per ml ( micromol/l). Desalniettemin worden gunstige resultaten met een lagere of een hogere concentratie niet uitgesloten, vooral bij kinderen. Bij toediening van 35 mg natriumvalproaat/kg lichaamsgewicht per dag of meer, is het raadzaam de plasmaconcentratie te monitoren. In sommige gevallen wordt de volle respons op de behandeling pas bereikt na 4-6 weken. De dagdosis mag dan ook niet te snel worden verhoogd tot boven de gemiddelde waarden. Een maximumdosis van 60 mg natriumvalproaat/kg/dag mag niet worden overschreden. Bij overschakeling van een behandeling met farmaceutische vormen (met onmiddellijke afgifte) op Valproate Sandoz 300/500 mg tabletten met verlengde afgifte moet ervoor worden gezorgd dat adequate serumspiegels worden gehandhaafd. Doorgaans kan het onderstaande toedieningsschema worden gebruikt: Monotherapie Startdosis: Volwassenen en kinderen Starten met mg natriumvalproaat/kg lichaamsgewicht per dag in twee of meer giften tijdens de maaltijden. De dosering wekelijks verhogen met 5-10 mg natriumvalproaat/kg lichaamsgewicht per dag tot het gewenste therapeutische effect wordt bereikt. Onderhoudsdosis:

3 3 Gemiddeld bedraagt de onderhoudsdosis mg natriumvalproaat/kg lichaamsgewicht per dag met de volgende spreiding: Volwassenen: 9-35 mg natriumvalproaat/kg lichaamsgewicht per dag Pediatrische patiënten mg natriumvalproaat/kg lichaamsgewicht per dag De optimale dagelijkse onderhoudsdosis wordt gewoonlijk verdeeld over 1 tot 2 giften tijdens de maaltijden. Kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg: Bij die patiënten dient een andere formulering van valproaat te worden gebruikt om de dosis aan te passen. De onderstaande gemiddelde dagdoses van natriumvalproaat worden aanbevolen (tabel enkel ter illustratie): Leeftijd Lichaamsgewicht (kg) Gemiddelde dosis (mg/d) 3-6 maanden 5,5 7, maanden 7, jaar jaar jaar jaar Volwassenen en bejaarden Combinatiebehandeling Als Valproate Sandoz 300/500 mg tabletten met verlengde afgifte worden toegediend in combinatie met of ter vervanging van vroegere geneesmiddelen, dient te worden overwogen de dosering van het eerder voorgeschreven geneesmiddel (vooral fenobarbital) te verlagen om bijwerkingen te voorkomen (zie rubriek 4.5). Als het vorige geneesmiddel wordt stopgezet, dient dat geleidelijk te gebeuren. Aangezien het enzyminducerende effect van andere anti-epileptica zoals fenobarbital, fenytoïne, primidon en carbamazepine reversibel is, dient de serumconcentratie van valproïnezuur te worden gemeten ongeveer 4-6 weken na de laatste inname van zo n anti-epilepticum en dient de dagdosis zo nodig te worden verlaagd. Manische episoden bij bipolaire stoornis: Bij volwassenen: de dagdosering moet door de behandelende arts voor elke patiënt afzonderlijk worden bepaald en gecontroleerd. De initiële aanbevolen dagdosering is 750 mg. In klinische studies werd aangetoond dat een startdosering van 20 mg valproaat/kg lichaamsgewicht een aanvaardbaar veiligheidsprofiel heeft. Galenische vormen met een verlengde afgifte kunnen een- of tweemaal per dag worden toegediend. De dosering moet zo snel mogelijk worden verhoogd tot de laagste therapeutische dosering die het gewenste klinische effect geeft. De dagdosering moet volgens de klinische respons worden aangepast om de laagste effectieve dosis vast te stellen voor de individuele patiënt. De gemiddelde dagdosering ligt meestal tussen en mg valproaat. Patiënten die hogere dagdoseringen krijgen dan 45 mg/kg lichaamsgewicht/dag, moeten zorgvuldig worden gevolgd. Bij voortzetting van de behandeling van manische episoden bij een bipolaire stoornis moet de behandeling voor elke patiënt afzonderlijk worden aangepast, met gebruik van de laagste doeltreffende dosering.

4 4 Bij kinderen en adolescenten: de veiligheid en de doeltreffendheid van Valproate Sandoz 300/500 mg tabletten met verlengde afgifte bij de behandeling van manische episoden bij een bipolaire stoornis werden niet geëvalueerd bij patiënten jonger dan 18 jaar. Speciale patientenpopulaties Bejaarden: De farmacokinetiek van valproaat kan veranderen bij bejaarden. De dosering wordt aangepast tot de epilepsie onder controle is (zie rubriek 5.2). Gebruik bij nierinsufficiëntie: Bij patiënten met nierinsufficiëntie moet de dosis eventueel worden verlaagd gezien een mogelijke stijging van de serumconcentratie van vrij valproïnezuur (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Het is niet strikt noodzakelijk de dosering juist te berekenen in mg/kg lichaamsgewicht. Bij sommige patiënten die lagere doses krijgen, kan de dagdosis zelfs in eenmaal worden toegediend als die goed wordt verdragen. Wijze van toediening De tabletten - of halve tabletten indien nodig - moeten worden ingenomen met een glas niet-bruisend water (geen bruisende drank) en moeten worden ingeslikt zonder ze te kauwen. Als er bij de start of tijdens de behandeling gastro-intestinale irritatie optreedt, moeten de tabletten bij of na de maaltijd worden ingenomen. 4.3 Contra-indicaties Valproate Sandoz 300 mg & 500 mg tabletten met verlengde afgifte is gecontra-indiceerd in de volgende situaties: - overgevoeligheid voor natriumvalproaat, valproïnezuur of een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen - lever- of pancreasstoornissen - persoonlijke of familiale antecedenten van ernstige leverdisfunctie, vooral medicamenteus leverlijden - hepatische porfyrie - hemorragische diathese - bij patiënten van wie bekend is dat ze mitochondriale aandoeningen hebben die worden veroorzaakt door mutaties in het kerngen dat het mitochondriale enzym polymerase γ (POLG) codeert, bijv. het syndroom van Alpers-Huttenlocher, en bij kinderen jonger dan twee jaar van wie vermoed wordt dat ze een POLG-gerelateerde aandoening hebben (zie rubriek 4.4). Behandeling van epilepsie - Tijdens de zwangerschap, tenzij er geen geschikte alternatieve behandeling is (zie rubriek 4.4 en 4.6) - Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij aan de voorwaarden van het zwangerschapspreventieprogramma wordt voldaan (zie rubriek 4.4 en 4.6). Behandeling van bipolaire stoornissen - Tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6) - Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij aan de voorwaarden van het zwangerschapspreventieprogramma wordt voldaan (zie rubriek 4.4 en 4.6) 4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

5 5 Zwangerschapspreventieprogramma Valproaat heeft een hoog risico op teratogene effecten, en kinderen die in utero worden blootgesteld aan valproaat lopen een groot risico op congenitale misvormingen en neurologische ontwikkelingsstoornissen (zie rubriek 4.6). Valproate Sandoz 300 mg & 500 mg tabletten met verlengde afgifte is gecontra-indiceerd in de volgende situaties: Behandeling van epilepsie Tijdens de zwangerschap, tenzij er geen geschikte behandeling is (zie rubriek 4.3 en 4.6) Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij aan de voorwaarden van het zwangerschapspreventieprogramma wordt voldaan (zie rubriek 4.3 en 4.6) Behandeling van bipolaire stoornis Tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.6) Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij aan de voorwaarden van het zwangerschapspreventieprogramma wordt voldaan (zie rubriek 4.3 en 4.6) Voorwaarden van het zwangerschapspreventieprogramma: De voorschrijver dient te verzekeren dat de individuele omstandigheden van elke patiënt worden geëvalueerd, waarbij de patiënt deelneemt aan het gesprek om zeker te zijn van haar betrokkenheid, om de behandelingsopties met haar te bespreken en om te verzekeren dat zij de risico s en de noodzakelijke maatregelen om de risico s te beperken begrijpt. de mogelijkheid van zwangerschap bij alle vrouwelijke patiënten wordt beoordeeld. de patiënt het risico op congenitale misvormingen en neurologische ontwikkelingsstoornissen begrijpt en erkent, waaronder de ernst van deze risico s voor kinderen die in utero aan valproaat worden blootgesteld. de patiënt de noodzaak begrijpt om zwangerschapstests te ondergaan voorafgaand aan initiatie van de behandeling en zo nodig tijdens de behandeling. de patiënt wordt voorgelicht over het gebruik van anticonceptie en dat de patiënt kan voldoen aan de noodzaak om zonder onderbreking effectieve anticonceptie (kijk voor meer informatie in de subrubriek anticonceptie in dit kader) te gebruiken tijdens de gehele behandeling met valproaat. de patiënt de noodzaak begrijpt van regelmatige (ten minste jaarlijks) beoordeling van de behandeling door een specialist die ervaring heeft met het behandelen van epilepsie of bipolaire stoornissen. de patiënt de noodzaak begrijpt om zo snel mogelijk contact op te nemen met haar arts als zij zwanger wil worden, om zeker te zijn van een tijdig overleg en het overstappen naar alternatieve behandelingsopties voorafgaand aan conceptie, en voordat wordt gestopt met het gebruik van anticonceptie. de patiënt de noodzaak begrijpt dringend met haar arts te overleggen in geval van een zwangerschap. de patiënt de informatiefolder voor de patiënt heeft ontvangen. de patiënt heeft aangegeven dat zij de risico s van het gebruik van valproaat begrijpt en welke noodzakelijke voorzorgsmaatregelen daarmee samenhangen (Jaarlijks formulier ter bevestiging dat risico s van Valproate Sandoz met u besproken zijn). Deze voorwaarden zijn ook van toepassing voor vrouwen die momenteel niet seksueel actief zijn, tenzij de voorschrijver meent dat er overtuigende redenen zijn om aan te nemen dat er geen risico is op zwangerschap. Meisjes

6 6 De voorscrhijver dient te verzekeren dat ouders/verzorgers van meisjes de noodzaak begrijpen om contact op te nemen met de specialist zodra het meisje dat valproaat gebruikt de menarche heeft bereikt. De voorschrijver dient te verzekeren dat ouders/verzorgers van meisjes die de menarche hebben bereikt, duidelijk worden voorgelicht over het risico op congenitale misvormingen en neurologische ontwikkelingsstoornissen, inclusief de ernst van deze risico s voor kinderen die in utero aan valproaat worden blootgesteld. Bij patiënten die de menarche hebben bereikt, dient de voorschrijvend specialist de noodzaak voor het gebruik van valproaat jaarlijks opnieuw te beoordelen en alternatieve behandelingsopties te overwegen. Als valproaat de enige geschikte behandeling is, dienen de noodzaak van het gebruik van effectieve anticonceptie en alle andere voorwaarden van het zwangerschapspreventieprogramma te worden besproken. De specialist dient al het mogelijke te ondernemen om meisjes te laten overstappen op een alternatieve behandeling voordat zij volwassen worden. Zwangerschapstest Een zwangerschap dient uitgesloten te worden voor het starten van de behandeling met valproaat. Start niet met een behandeling met valproaat bij vrouwen die zwanger kunnen worden zonder een negatief resultaat van een zwangerschapstest (zwangerschapstest op plasma), bevestigd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg, om onbedoeld gebruik tijdens zwangerschap uit te sluiten. Anticonceptie Vrouwen die zwanger kunnen worden en valproaat voorgeschreven krijgen, dienen zonder onderbreking effectieve anticonceptie te gebruiken voor de gehele duur van de behandeling met valproaat. Deze patiënten dienen duidelijke informatie te ontvangen over het voorkomen van zwangerschap en moeten worden doorverwezen voor advies over anticonceptiemiddelen indien zij geen effectieve anticonceptie gebruiken. Ten minste één effectieve anticonceptiemethode (bij voorkeur een gebruikersonafhankelijke vorm zoals een intra-uteriene methode of implantaat) of twee aanvullende vormen van anticonceptie, waaronder een barrièremethode, dienen te worden gebruikt. Bij elk geval dienen de individuele omstandigheden in overweging te worden genomen bij het kiezen van een anticonceptiemethode, waarbij de patiënt aan het gesprek dient deel te nemen, om zeker te zijn van haar betrokkenheid en instemming met de gekozen methode. Zelfs bij het optreden van amenorroe dient de patiënt het advies over effectieve anticonceptie op te volgen. Jaarlijkse beoordelingen van de behandeling door een specialist De specialist dient ten minste eenmaal per jaar te beoordelen of valproaat nog de meest geschikte behandeling is voor de patiënt. De specialist dient het Jaarlijks formulier ter bevestiging dat risico's van Valproate Sandoz met u besproken zijn te bespreken bij initiatie van de behandeling en tijdens iedere jaarlijkse beoordeling, en ervoor te zorgen dat de patiënt de inhoud ervan begrijpt. Zwangerschapsplanning Voor de indicatie epilepsie: als een vrouw zwanger wil worden, dient een specialist die ervaring heeft met het behandelen van epilepsie de behandeling met valproaat opnieuw te beoordelen en alternatieve behandelingsopties in overweging te nemen. Al het mogelijke dient te worden gedaan om over te stappen op een geschikte alternatieve behandeling voorafgaand aan conceptie, en voordat wordt gestopt met het gebruik van anticonceptie (zie rubriek 4.6). Als overstappen niet mogelijk is, dient de vrouw verder te worden voorgelicht betreffende de risico s van valproaat voor het ongeboren kind als ondersteuning voor haar geïnformeerde besluitvorming omtrent gezinsplanning. Voor de indicatie bipolaire stoornissen: als een vrouw zwanger wil worden, dient te worden overlegd met een specialist die ervaring heeft met het behandelen van bipolaire stoornis en dient te worden gestopt met de behandeling met valproaat en zo nodig te worden overgestapt op een alternatieve behandeling voorafgaand aan conceptie, en voordat wordt gestopt met het gebruik van anticonceptie.

7 7 In het geval van zwangerschap Als een vrouw zwanger wordt terwijl zij valproaat gebruikt, dient zij onmiddellijk te worden doorverwezen naar een specialist om de behandeling met valproaat opnieuw te beoordelen en alternatieve opties in overweging te nemen. Zwangere patiënten die zijn blootgesteld aan valproaat en hun partners dienen te worden doorverwezen naar een specialist die ervaring heeft met teratologie voor beoordeling en advisering betreffende de blootgestelde zwangerschap (zie rubriek 4.6). De apotheker dient te verzekeren dat de Patiëntenkaart wordt verstrekt bij iedere afgifte van valproaat en dat de patiënt de inhoud ervan begrijpt. de patiënt wordt geadviseerd om, in geval van een geplande of vermoede zwangerschap, niet te stoppen met het gebruik van valproaat en onmiddellijk contact op te nemen met een specialist. Educatief materiaal Om beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg en patiënten te helpen om blootstelling aan valproaat tijdens zwangerschap te voorkomen, heeft de houder van de vergunning voor het in de handel brengen educatief materiaal ter beschikking gesteld, als ondersteuning voor de waarschuwingen en om richtlijnen te bieden voor het gebruik van valproaat door vrouwen die zwanger kunnen worden, alsmede de details van het zwangerschapspreventieprogramma. Alle vrouwen die zwanger kunnen worden en die valproaat gebruiken, dienen een Informatiefolder voor de Patiënt en een Patiëntenkaart te ontvangen. Een Jaarlijks formulier ter bevestiging dat risico s van Valproate Sandoz met u besproken zijn dient te worden gebruikt bij initiatie van de behandeling en tijdens elke jaarlijkse beoordeling van de behandeling met valproaat door de specialist. Hematologie Het is raadzaam het aantal bloedcellen (ook de bloedplaatjes), de bloedingstijd en de stollingstests te monitoren vooraleer de behandeling te starten en voor een operatie of tandheelkundige ingreep en in geval van spontane hematomen of bloeding (zie rubriek 4.8). Beenmergbeschadiging Patiënten met antecedenten van beenmergbeschadiging moeten strikt worden gemonitord. Leverdisfunctie Er werden zeldzame gevallen gerapporteerd van ernstige leverbeschadiging na inname van natriumvalproaat, soms met fatale afloop. Zuigelingen en kinderen jonger dan 3 jaar met ernstige epilepsie en vooral epilepsie in combinatie met hersenafwijkingen, mentale retardatie, genetische degeneratieve aandoeningen en/of bekende metabole stoornissen zoals carnitinedeficiëntie, deficiëntie van enzymen van de ureumcyclus en/of een voorgeschiedenis van leverdisfunctie lopen het hoogste risico van hepatotoxiciteit, vooral tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling. Boven de leeftijd van 3 jaar daalt het risico met de leeftijd. Het risico van hepatotoxiciteit is hoger bij combinatie met andere anti-epileptica, vooral bij zeer jonge kinderen. Bij kinderen jonger dan 3 jaar wordt gelijktijdig gebruik van salicylaten niet aanbevolen gezien de mogelijkheid van hepatotoxiciteit. Een monotherapie wordt aanbevolen bij kinderen jonger dan 3 jaar als wordt overwogen Valproate Sandoz voor te schrijven. Bij dergelijke patiënten moeten de mogelijke voordelen echter worden afgewogen tegen het risico van leverbeschadiging en pancreatitis vooraleer de behandeling te starten. Valproate Sandoz mag normaal niet als eerstelijnstherapie worden gebruikt bij kleine kinderen jonger dan 3 jaar. Valproate Sandoz moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij kleine kinderen, alleen als

8 8 de voordelen opwegen tegen de risico s en zo mogelijk dient de voorkeur te worden gegeven aan een monotherapie. Klinische symptomen Klinische symptomen zijn essentieel voor een snelle diagnose. Er moet vooral aandacht worden besteed aan de volgende stoornissen, die geelzucht kunnen voorafgaan: aspecifieke symptomen zoals asthenie, anorexie, apathie, slaperigheid, soms met herhaald braken en buikpijn recidief of exacerbatie van convulsies verlengde bloedingstijd Het is ook raadzaam de patiënt of diens ouders te waarschuwen voor die symptomen en ze te vragen in voorkomend geval meteen hun arts in te lichten. Monitoring van de leverfunctie op hepatotoxiciteit De leverfunctie moet worden gecontroleerd voor het starten van de behandeling en daarna periodiek tijdens de eerste 6 maanden. Belangrijk is vooral een verhoogde tromboplastinetijd als teken van gestoorde eiwitsynthese. Als de leverfunctietests zwaar gestoord zijn (transaminasen en/of bilirubine en/of fibrinogeenstollingsfactoren), moet de behandeling worden stopgezet. Veiligheidshalve worden ook salicylaten stopgezet (als de patiënt die inneemt) omdat de hepatotoxiciteit van valproïnezuur sterk gelijkt op het syndroom van Reye. Zoals met de meeste anti-epileptica kan in het begin van de behandeling een geïsoleerde voorbijgaande stijging van de transaminasen optreden zonder klinische symptomen. Als dat het geval is, wordt verder onderzoek (waaronder PTT-bepaling) aanbevolen; eventueel dient de dosering te worden aangepast en zo nodig moeten de onderzoeken worden herhaald. Pancreatitis In zeldzame gevallen werd een potentieel fatale ernstige pancreatitis gerapporteerd. Vooral jonge kinderen lopen dat risico. Het risico daalt met de leeftijd. Ernstige epilepsie en neurologische afwijkingen in combinatie met andere anti-epileptica kunnen risicofactoren zijn. Leverfalen in combinatie met pancreatitis verhoogt het risico van fatale afloop. Patiënten met acute buikpijn tijdens behandeling met valproïnezuur moeten dan ook meteen worden onderzocht, en in geval van pancreatitis dient de behandeling met natriumvalproaat te worden stopgezet. Onmiddellijke stopzetting van de behandeling dient te worden overwogen als de volgende symptomen optreden: onverklaarde achteruitgang van de algemene toestand, klinische tekenen van lever- en/of pancreasbeschadiging, stollingsstoornissen, meer dan 2- tot 3-voudige stijging van de SGPT of SGOT zelfs zonder klinische tekenen (denken aan inductie van leverenzymen door gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen), matige (1- tot 1,5-maal) stijging van SGPT of SGOT met een acute infectie met koorts, uitgesproken stollingsstoornissen, optreden van dosisonafhankelijke bijwerkingen. Hyperammoniëmie met neurologische symptomen Bij vermoeden van een stoornis van de enzymen van de ureumcyclus is een metabool onderzoek aangewezen vooraleer de behandeling te starten gezien het risico van hyperammoniëmie bij gebruik van valproïnezuur. Patiënten die valproïnezuur krijgen en hyperammoniëmie ontwikkelen moeten ook geëvalueerd worden voor defecten van de ureumcyclus.

9 9 Als valproïnezuur ineens dient te worden stopgezet wegens symptomen van toxiciteit zoals meer apathie, slaperigheid, braken, hypotensie en een verhoogde frequentie van epilepsieaanvallen, dient men een adequate dosis van een ander anti-epilepticum toe te dienen. Diabetespatiënten Gebruik van Valproate Sandoz kan fout positieve reacties geven bij gebruik van de standaardnitroprussidemethode om ketonlichamen in de urine te meten. Schildklierhormoon Naargelang de plasmaconcentratie kan valproaat schildklierhormonen van de plasmaeiwitbindingsplaatsen verdringen en hun metabolisme verhogen, wat verkeerdelijk kan leiden tot een diagnose van hypothyroïdie. Medicamenteuze interactie met carbapenemantibiotica Concomitant gebruik van valproïnezuur/natriumvalproaat en carbapenemantibiotica wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Nierinsufficiëntie Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiënten met nierinsufficiëntie en hypoproteïnemie. Het kan nodig zijn om de dosering te verlagen bij patiënten met nierinsufficiëntie aangezien de serumconcentratie van vrij valproïnezuur verhoogd is (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Gewichtstoename De patiënten moeten worden ingelicht over de mogelijkheid van gewichtstoename in het begin van de behandeling en de noodzakelijke maatregelen moeten worden genomen om dat tot een minimum te beperken (zie rubriek 4.8). Aangezien dat een risicofactor is van het polycystische-ovariasyndroom, moet de gewichtstoename zorgvuldig worden gemonitord. Uitlokken van epilepsieaanvallen Valproate Sandoz werkt het optreden van tonisch-clonische of partiële complexe aanvallen niet in de hand, wat belangrijk is bij patiënten met absences. Wel kunnen astatische-myoclonische aanvallen worden uitgelokt, maar dat is zeldzaam. Reacties van het immuunsysteem Valproïnezuur kan in zeldzame gevallen een systemische lupus erythematosus uitlokken of een bestaande systemische lupus erythematosus verergeren. Bij patiënten met systemische lupus erythematosus moeten de voordelen van Valproate Sandoz dan ook worden afgewogen tegen de mogelijke risico s. De combinatie van lamotrigine en valproïnezuur verhoogt het risico van (ernstige) huidreacties, vooral bij kinderen. Zelfmoord/zelfmoordgedachten Zelfmoordgedachten en -gedrag werden gerapporteerd bij patiënten die in verschillende indicaties werden behandeld met anti-epileptica. In een meta-analyse van gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies met anti-epileptica werd ook een licht verhoogd risico op zelfmoordgedachten en -gedrag waargenomen. Het mechanisme van dat risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een hoger risico met valproate niet uit. Daarom moeten de patiënten worden gemonitord op tekenen van zelfmoordgedachten en -gedrag en moet een geschikte behandeling worden overwogen. Patiënten (en hun hulpverleners) moeten de raad krijgen om een arts te raadplegen als er tekenen van zelfmoordgedachten of -gedrag optreden. Patiënten met bekende of vermoede mitochondriale aandoening Valproaat kan klinische verschijnselen veroorzaken of verergeren van onderliggende mitochondriale aandoeningen die worden veroorzaakt door mutaties van mitochondriaal DNA en het gecodeerde POLG-kerngen. Met name acuut leverfalen en levergerelateerde sterfgevallen, veroorzaakt door valproaat, zijn in een hoger percentage gemeld bij patiënten met erfelijke neurometabole syndromen

10 10 die worden veroorzaakt door mutaties in het gen voor het mitochondriale enzym polymerase γ (POLG), bijv. het syndroom van Alpers-Huttenlocher. POLG-gerelateerde aandoeningen dienen te worden vermoed bij patiënten met een familiegeschiedenis of verdachte symptomen van een POLG-gerelateerde aandoening, waaronder maar niet beperkt tot onverklaarbare encefalopathie, refractaire epilepsie (focaal, myoclonisch), status epilepticus bij presentatie, ontwikkelingsachterstanden, psychomotorische regressie, axonale sensorimotorische neuropathie, myopathie, ataxie van het cerebellum, oftalmoplegie of gecompliceerde migraine met occipitale aura. POLG-mutatietests dienen te worden uitgevoerd in overeenstemming met de huidige klinische praktijk voor de diagnostische evaluatie van dergelijke aandoeningen (zie rubriek 4.3). Elk Valproate Sandoz 300 mg tablet met verlengde afgifte bevat 1,227 mmol (28 mg) natrium. Daar moet rekening mee worden gehouden bij patiënten die een zoutarm dieet volgen. Elk Valproate Sandoz 500 mg tablet met verlengde afgifte bevat 2,045 mmol (47 mg) natrium. Daar moet rekening mee worden gehouden bij patiënten die een zoutarm dieet volgen. Opmerking: De tabletmatrix van Valproate Sandoz kan in de stoelgang worden teruggevonden. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Effecten van valproaat op andere geneesmiddelen Antipsychotica, MAO-remmers, antidepressiva en benzodiazepines Valproïnezuur kan het effect potentiëren van andere psychotrope farmaca zoals antipsychotica, MAOremmers, antidepressiva en benzodiazepines. Daarom wordt klinische monitoring aangeraden. De dosering van die geneesmiddelen dient zo nodig te worden aangepast. Bij gezonde proefpersonen verplaatste valproaat diazepam van de bindingsplaats op plasma-albumine en remde het metabolisme van diazepam. Bij gelijktijdige toediening kan de concentratie van nietgebonden diazepam stijgen en kunnen de plasmaklaring en het distributievolume van de vrije diazepamfractie dalen (met 25%; 20%). De halfwaardetijd verandert echter niet. Bij gezonde personen leidde gelijktijdige toediening van valproaat en lorazepam tot een daling van de plasmaklaring van lorazepam met hoogstens 40%. Bij kinderen kan de serumconcentratie van clonazepam stijgen bij gelijktijdige toediening van clonazepam en valproïnezuur. Fenobarbital Valproïnezuur verhoogt de plasmaconcentratie van fenobarbital (door remming van het levermetabolisme), wat kan leiden tot sedatie, vooral bij kinderen. Klinische monitoring is dan ook raadzaam de eerste 15 dagen van gecombineerde behandeling, en als sedatie optreedt, moet de dosis van fenobarbital meteen worden verlaagd. Zo nodig, kan de plasmaconcentratie van fenobarbital worden gemeten. Primidon Valproïnezuur verhoogt de plasmaconcentratie van primidon waardoor de bijwerkingen ervan (zoals sedatie) toenemen. Die verdwijnen bij een langere behandeling. Klinische monitoring is raadzaam, vooral bij het starten van een combinatiebehandeling. De dosering dient zo nodig te worden aangepast. Fenytoïne Valproïnezuur verlaagt de totale plasmaconcentratie van fenytoïne. Bovendien verhoogt valproïnezuur de vrije vorm van fenytoïne, wat kan uitmonden in symptomen van overdosering (valproïnezuur verplaatst fenytoïne van zijn plasma-eiwitbindingsplaatsen en verlaagt zijn levermetabolisme).

11 11 Daarom wordt klinische monitoring aanbevolen; Als de plasmaconcentraties van fenytoïne worden bepaald, moet ook de vrije fractie worden gemeten. Carbamazepine Klinische toxiciteit werd gerapporteerd bij gelijktijdige toediening van valproaat en carbamazepine. Valproïnezuur kan het toxische effect van carbamazepine potentiëren. Klinische monitoring wordt aanbevolen, vooral bij het starten van een combinatiebehandeling. Zo nodig moet de dosering worden aangepast. Lamotrigine Valproïnezuur kan het metabolisme van lamotrigine verminderen. Zo nodig dient de dosering te worden aangepast (lagere dosering van lamotrigine). Een combinatietherapie met lamotrigine en valproïnezuur verhoogt het risico van (ernstige) huidreacties, vooral bij kinderen. Felbamaat Valproïnezuur kan de serumconcentratie van felbamaat met ongeveer 30-50% verhogen. Zidovudine Valproïnezuur kan de plasmaconcentraties van zidovudine verhogen, wat kan leiden tot toxiciteit van zidovudine. Het kan noodzakelijk zijn de dosering van zidovudine te verlagen. Codeïne Valproaat heeft een effect op het metabolisme en de eiwitbinding van codeïne. Effecten van andere geneesmiddelen op valproïnezuur Anti-epileptica met een enzyminducerend effect (zoals fenytoïne, fenobarbital en carbamazepine) verlagen de serumconcentratie van valproïnezuur. Bij gelijktijdige toediening moeten de doseringen worden aangepast aan de bloedconcentraties. Felbamaat verhoogt de serumconcentraties van vrij valproïnezuur lineair met 18% volgens de dosis. De dosering van valproïnezuur moet worden aangepast. Mefloquine verhoogt het metabolisme van valproïnezuur en kan convulsies uitlokken. Derhalve kunnen epilepsieaanvallen optreden bij een combinatiebehandeling. De serumspiegel van valproïnezuur kan stijgen bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de leverenzymen remmen, zoals cimetidine, erytromycine of fluoxetine. Er zijn echter ook gevallen gerapporteerd van een daling van de serumconcentratie van valproïnezuur na gelijktijdige inname van fluoxetine. Rifampicine kan de serumspiegel van valproïnezuur verlagen. Een daling van de bloedspiegels van valproïnezuur is gerapporteerd bij gelijktijdige toediening met carbapenemantibiotica (bv. meropenem, panipenem en imipenem), waardoor de valproïnezuurspiegels in ongeveer twee dagen met % daalden. Gezien de snelle en sterke daling is gelijktijdige toediening van carbapenemantibiotica bij patiënten die gestabiliseerd zijn op valproïnezuur, niet beheersbaar en moet dat dus worden vermeden (zie rubriek 4.4). Anticoagulantia, plaatjesaggregatieremmers Bij gelijktijdig gebruik van een vitamine K-antagonist moet de tromboplastinetijd goed worden gemonitord (verhoogd effect). Valproïnezuur kan ook het effect van acetylsalicylzuur potentiëren. Die interacties kunnen een hemorragische diathese veroorzaken. Cholestyramine

12 12 De absorptie van valproaat kan verminderen. Andere interacties Valproïnezuur heeft gewoonlijk geen enzyminducerend effect. Bij vrouwen die hormonale anticonceptiva gebruiken, wordt dan ook geen vermindering van de doeltreffendheid van oestroprogestativa verwacht. Topiramaat Gelijktijdige toediening van topiramaat en valproïnezuur is in verband gebracht met hyperammoniëmie met of zonder encefalopathie bij patiënten die topiramaat en valproïnezuur alleen goed hadden verdragen. Die bijwerking is niet toe te schrijven aan een farmacokinetische interactie. Veiligheidshalve kunnen de bloedammoniumspiegels worden gemeten bij patiënten bij wie hypothermie werd gerapporteerd. In de meeste gevallen verdwenen de symptomen en tekenen na stopzetting van een van beide geneesmiddelen. Bij gelijktijdig gebruik van valproaat en geneesmiddelen die sterk aan eiwitten binden (zoals acetylsalicylzuur), kunnen de serumspiegels van niet-gebonden valproaat stijgen. Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen op basis van valproïnezuur en acetylsalicylzuur dient te worden gemeden in geval van koorts en pijn, vooral bij zuigelingen en peuters. Er werden gevallen van absencestatus gerapporteerd bij gelijktijdgie behandeling van patiënten met een anamnese van absence-epilepsie met geneesmiddelen die valproïnezuur en clonazepam bevatten. Alcohol Valproaat kan de effecten van alcohol potentiëren. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Valproaat is gecontra-indiceerd voor de behandeling van bipolaire stoornissen tijdens de zwangerschap. Valproaat is gecontra-indiceerd als behandeling van epilepsie tijdens zwangerschap tenzij er geen geschikt alternatief is om epilepsie te behandelen. Valproaat is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij aan de voorwaarden van het zwangerschapspreventieprogramma wordt voldaan (zie rubriek 4.3 en 4.4) Zwangerschap

13 13 Teratogeniteit en effecten op de ontwikkeling Risico van blootstelling aan valproaat Zowel monotherapie met valproaat als polytherapie met valproaat worden in verband gebracht met abnormale zwangerschapsresultaten. De beschikbare gegevens duiden erop dat anti-epileptische polytherapie, waaronder valproaat, in verband wordt gebracht met een hoger risico op aangeboren afwijkingen dan monotherapie met valproaat. Aangeboren afwijkingen Gegevens die zijn afgeleid van een meta-analyse (waaronder registers en cohortstudies) hebben aangetoond dat 10,73% van de kinderen van epileptische vrouwen die werden blootgesteld aan monotherapie met valproaat tijdens de zwangerschap aan aangeboren afwijkingen leiden (95% BI: 8,16 13,29). Dit is een hoger risico op belangrijke afwijkingen dan voor de algemene bevolking, voor wie het risico ongeveer 2-3% bedraagt. Het risico is dosisafhankelijk, maar een drempeldosis onder welke er geen risico bestaat, kan niet worden bepaald. De beschikbare gegevens tonen een verhoogde incidentie op kleine en grote afwijkingen. De vaakst voorkomende afwijkingstypen zijn neuraalbuisdefecten, dysmorfie van het gezicht, hazenlip en gespleten verhemelte, craniostenose, afwijkingen aan het hart, de nieren en de urinewegen en geslachtsorganen, afwijkingen aan de ledematen (waaronder bilaterale aplasie van de radius), en meerdere afwijkingen waarbij verschillende lichaamssystemen zijn betrokken. Ontwikkelingsstoornissen Gegevens hebben aangetoond dat blootstelling aan valproaat in de baarmoeder negatieve effecten kan hebben op de mentale en fysieke ontwikkeling van aan valproaat blootgestelde kinderen. Het risico blijkt dosisafhankelijk te zijn, maar een dosis onder welke er geen risico bestaat, kan niet worden vastgesteld op basis van de beschikbare gegevens. De exacte risicovolle zwangerschapsperiode voor deze effecten is onduidelijk en de kans op een risico doorheen de volledige zwangerschap kan niet worden uitgesloten. Studies bij peuters die in de baarmoeder zijn blootgesteld aan valproaat tonen aan dat tot 30-40% een achterstand in hun vroegtijdige ontwikkeling ervaart, zoals later praten en stappen, een afgenomen intellectueel vermogen, ondermaatse taalvaardigheden (praten en begrijpen) en geheugenproblemen. Het intelligentiequotiënt (IQ) dat gemeten werd bij schoolgaande kinderen (6 jaar oud) met een voorgeschiedenis van blootstelling aan valproaat in de baarmoeder was gemiddeld 7-10 punten lager dan bij kinderen die werden blootgesteld aan andere anti-epileptica. Hoewel de rol van verstorende factoren niet kan worden uitgesloten, zijn er aanwijzingen bij kinderen die werden blootgesteld aan valproaat, dat het risico op intellectuele stoornissen niet afhankelijk van het maternale IQ kan zijn. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over resultaten op lange termijn. De beschikbare gegevens tonen aan dat kinderen die werden blootgesteld aan valproaat in de baarmoeder een verhoogd risico op autismespectrumstoornis (ongeveer drie keer zo hoog) en op autisme tijdens de kinderjaren (ongeveer vijf keer zo hoog) lopen in vergelijking met de algemene studiepopulatie. Beperkte gegevens suggereren dat kinderen die werden blootgesteld aan valproaat in de baarmoeder mogelijk meer kans hebben om symptomen van een aandachtsstoornis met hyperactiviteit (ADHD) te ontwikkelen. Indien een vrouw zwanger wil worden Voor de indicatie epilepsie: als een vrouw zwanger wil worden, dient een specialist die ervaring heeft met het behandelen van epilepsie de behandeling met valproaat opnieuw te beoordelen en alternatieve behandelingsopties in overweging te nemen. Al het mogelijke dient te worden gedaan om over te stappen op een geschikte alternatieve behandeling voorafgaand aan conceptie, en voordat wordt gestopt met het gebruik van anticonceptie (zie rubriek 4.4). Als overstappen niet mogelijk is, dient de vrouw verder te worden voorgelicht betreffende de risico s van valproaat voor

14 14 het ongeboren kind als ondersteuning voor haar geïnformeerde besluitvorming betreffende gezinsplanning. Voor de indicatie bipolaire stoornis: als een vrouw zwanger wil worden, dient te worden overlegd met een specialist die ervaring heeft met het behandelen van bipolaire stoornis en dient te worden gestopt met de behandeling met valproaat en zo nodig over te worden gestapt op een alternatieve behandeling voorafgaand aan conceptie, en voordat wordt gestopt met het gebruik van anticonceptie. Zwangere vrouwen Valproaat voor de behandeling van bipolaire stoornis is gecontra-indiceerd voor gebruik tijdens de zwangerschap. Valproaat voor de behandeling van epilepsie is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap tenzij er geen geschikte alternatieve behandeling is (zie rubriek 4.3 en 4.4). Als een vrouw zwanger wordt terwijl zij valproaat gebruikt, dient zij onmiddellijk te worden doorverwezen naar een specialist om alternatieve behandelingsopties in overweging te nemen. Tijdens de zwangerschap kunnen maternale tonisch-klonische aanvallen en status epilepticus met hypoxie een bijzonder risico op overlijden met zich meebrengen voor de moeder en het ongeboren kind. Indien een zwangere vrouw, ondanks de gekende risico s van valproaat tijdens zwangerschap en na zorgvuldig overwegen van alternatieve behandelingen, onder buitengewone omstandigheden valproaat moet gebruiken tegen epilepsie, wordt het aanbevolen om: de laagst werkzame dosis te gebruiken en de dagelijkse dosis valproaat te verdelen in verschillende kleine doses om gedurende de dag in te nemen. Het gebruik van een formule met vertraagde afgifte kan voorkeur hebben boven andere formules voor behandeling, om hoge piekplasmaconcentraties te voorkomen (zie rubriek 4.2). Alle zwangere patiënten die zijn blootgesteld aan valproaat en hun partners dienen te worden doorverwezen naar een specialist die ervaring heeft met teratologie voor beoordeling en advisering betreffende de blootgestelde zwangerschap. Gespecialiseerde prenatale opvolging moet plaatsvinden voor detectie van het mogelijke ontstaan van afwijkingen aan de neurale buis of andere misvormingen. Foliumzuursuppletie voorafgaand aan de zwangerschap kan zorgen voor een verlaging van het bij alle zwangerschappen mogelijk bestaande risico op afwijkingen aan de neurale buis. Op basis van de beschikbare gegevens lijkt foliumzuur echter niet preventief te werken voor de geboorteafwijkingen of misvormingen ten gevolge van de blootstelling aan valproaat. Risico bij neonaten - Er zijn zeer zeldzame gevallen van hemorragisch syndroom gemeld bij neonaten wiens moeders valproaat hebben genomen tijdens de zwangerschap. Dit hemorragische syndroom houdt verband met trombocytopenie, hypofibrinogenemie en/of een afname in andere coagulatiefactoren. Afibrinogenemie werd ook gemeld en kan fataal zijn. Er dient echter onderscheid te worden gemaakt tussen dit syndroom en de afname van vitamine-kfactoren die worden veroorzaakt door fenobarbitale en enzymatische inductoren. Derhalve dienen de bloedplaatjestelling, het fibrinogene plasmaniveau, coagulatietesten en coagulatiefactoren te worden onderzocht bij neonaten. - Er zijn gevallen van hypoglykemie gemeld bij neonaten wiens moeders valproaat hebben genomen tijdens het derde trimester van hun zwangerschap. - Er zijn gevallen gemeld van hypothyroïdisme bij neonaten wiens moeders valproaat hebben genomen tijdens de zwangerschap. - Ontwenningssyndroom (zoals in het bijzonder agitatie, prikkelbaarheid, overmatig opgewonden zijn, nervositeit, hyperkinesie, spanningsstoornis, tremor, convulsies en voedingsstoornissen) kunnen optreden bij neonaten wiens moeders valproaat hebben genomen tijdens het laatste trimester van hun zwangerschap.

15 15 Borstvoeding Valproaat wordt uitgescheiden in de moedermelk met een concentratie gaande van 1% tot 10% van maternale serumwaarden. Bij pasgeborenen/zuigelingen die borstvoeding kregen van behandelde moeders werden hematologische stoornissen aangetoond (zie rubriek 4.8). Er dient beslist te worden om de borstvoeding stop te zetten of om de behandeling met Valproate Sandoz 300/500 mg tabletten met verlengde afgifte stop te zetten/zich ervan te onthouden, rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling voor de vrouw. Vruchtbaarheid Amenorroe, polycystische eierstokken en verhoogde testosteronwaarden werden gemeld bij vrouwen die valproaat namen (zie rubriek 4.8). De toediening van valproaat kan eveneens de vruchtbaarheid bij mannen verstoren (zie rubriek 4.8). Case reports wijzen erop dat vruchtbaarheidsstoornissen omkeerbaar zijn nadat de behandeling werd stopgezet. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Valproate Sandoz heeft grote invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Gezien de mogelijke bijwerkingen (vertigo, vermoeidheid en slaperigheid) is een negatief effect te verwachten. Daar moet rekening mee worden gehouden bij het autorijden en bij het bedienen van machines. Epilepsie op zichzelf is ook een reden om voorzichtig te zijn bij het uitvoeren van dergelijke activiteiten, vooral als men niet lange tijd epilepsievrij is geweest. Combinatietherapie, waaronder gebruik van benzodiazepines, kan dit effect potentiëren ( zie rubriek 4.5). 4.8 Bijwerkingen Gastro-intestinale stoornissen (nausea, maagpijn, diarree) treden vaak op bij de start van de behandeling, maar verdwijnen gewoonlijk na enkele dagen zonder stopzetting van de behandeling. Die problemen kunnen gewoonlijk worden opgevangen door Valproaat Sandoz tijdens en na de maaltijd in te nemen. De bijwerkingen worden geklasseerd volgens de frequentie. Die werd als volgt gedefinieerd: Zeer vaak ( 1/10) Vaak ( 1/100 tot <1/10) Soms ( 1/1.000 tot <1/100) Zelden ( 1/ tot <1/1.000) Zeer zelden (<1/10.000), met inbegrip van geïsoleerde rapporten Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak Lichte, volledig reversibele beenmergsuppressie, trombocytopenie Soms Bloeding Zelden Gedaald fibrinogeen; meestal zonder klinische symptomen en vooral bij gebruik van hoge doses (natriumvalproaat heeft een remmend effect op de tweede fase van de plaatjesaggregatie). Zeer zelden

16 16 Beenmergsuppressie neemt af en toe een ernstige vorm aan met progressie tot agranulocytose, anemie en pancytopenie (lymfopenie, trombocytopenie, leukopenie). Lymfocytose. Een verlengde bloedingstijd als gevolg van een gestoorde plaatjesaggregatie en/of een trombocytopathie als gevolg van factor VIII/von Willebrandfactordeficiëntie (zie rubriek 4.4 ). Hyponatriëmie Immuunsysteemaandoeningen Zelden Systemische lupus erythematosus Zeer zelden Overgevoeligheid Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak Geïsoleerde hyperammoniëmie, d.w.z. zonder symptomen van leverdisfunctie. Het is niet nodig om de behandeling stop te zetten. Voor niet-geïsoleerde hyperammoniëmie zie rubriek 4.4. Zelden Fanconisyndroom (het werkingsmechanisme is nog niet duidelijk), verhoogde testosteronspiegel Zwaarlijvigheid Zenuwstelselaandoeningen Vaak Tremor van de handen, paresthesieën, hoofdpijn. Vermoeidheid en slaperigheid, apathie en ataxie zijn waargenomen tijdens een combinatietherapie met andere anti-epileptica. Soms Hyperactiviteit, prikkelbaarheid. Verwardheid en enkele gevallen van stupor of lethargie met evolutie naar een tijdelijk coma (encefalopathie) zijn beschreven tijdens behandeling met natriumvalproaat. Het betrof enkele geïsoleerde gevallen of gevallen geassocieerd met het optreden van convulsies tijdens behandeling. De symptomen verdwenen na stopzetting van de behandeling of verlaging van de dosering. De meeste gevallen zijn gerapporteerd met een combinatietherapie (vooral met fenobarbital) of na een plotselinge verhoging van de dosering. Er zijn zelfs gevallen van chronische encefalopathie met neurologische symptomen gerapporteerd, ook vooral bij gebruik van een hogere dosering of in combinatietherapie. De pathogenese daarvan werd ook nog niet voldoende opgehelderd. Zelden Nystagmus en vertigo Hyperammoniëmie geassocieerd met neurologische symptomen: in dergelijke gevallen moet verder onderzoek worden overwogen. Diplopie Zeer zelden Enuresis nocturna, hallucinaties Reversibele dementie geassocieerd met reversibele hersenatrofie Geïsoleerd reversibel parkinsonisme Agressie Frequentie niet bekend Sedatie, extrapiramidale stoornissen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

17 17 Zelden Gehoordaling (reversibel en irreversibel, er is geen oorzakelijk verband aangetoond) Zeer zelden Tinnitus Maagdarmstelselaandoeningen Soms Nausea, braken, verhoogde speekselsecretie en gastro-intestinale stoornissen, vooral van voorbijgaande aard en in het begin van de behandeling Zelden Pancreatitis (soms met fatale afloop) Lever- en galaandoeningen Soms Leverdisfunctie, soms met hyperammoniëmie en slaperigheid. Vooral bij kinderen kunnen die ernstig en mogelijk fataal zijn. Dat kan zich voordoen tijdens de eerste zes maanden van de behandeling. Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak Voorbijgaande haaruitval, dun worden van het haar Nagelafwijking en nagelbedstoornis Zelden Huidreacties zoals exanthemateuze uitslag; cutane vasculitis, erythema multiforme Zeer zelden Toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell), Stevens-Johnsonsyndroom, veranderingen van de structuur van het haar Frequentie niet bekend Angio-oedeem, syndroom van medicamenteuze uitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS). Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak Onregelmatige maandstonden Zelden Amenorroe, polycystische ovaria Zeer zelden Gynaecomastie Congenitale, familiale en genetische aandoeningen Aangeboren afwijkingen en ontwikkelingsstoornissen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.6). Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak Gewichtstoename (zie rubriek 4.4) of vermagering, meer of minder eetlust Soms Gevallen van niet-ernstig perifeer oedeem

18 18 Zelden Stomatitis, porfyrie Zeer zelden Hypothermie, reversibel na stopzetting van de behandeling Er zijn gevallen gerapporteerd van verminderde botdichtheid, osteopenie, osteoporose en fracturen bij patiënten die een langdurige behandeling kregen met natriumvalproaat. Het is niet bekend via welk mechanisme natriumvalproaat invloed uitoefent op het botmetabolisme. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten Afdeling Vigilantie EUROSTATION II Victor Hortaplein, 40/ 40 B-1060 Brussel Website: adversedrugreactions@fagg-afmps.be 4.9 Overdosering Symptomen Klinische symptomen van acute massale overdosering (d.w.z. plasmaconcentratie 10- tot 20-maal de maximale therapeutische concentraties) zijn gewoonlijk coma met spierhypotonie, hyporeflexie, miosis, verwardheid, sedatie, cardiovasculaire en respiratoire disfunctie, metabole acidose, hypernatriëmie, cerebraal oedeem. De symptomen kunnen evenwel variëren, en er werden insulten gerapporteerd bij zeer hoge plasmaconcentraties. Er zijn sommige gevallen van massale overdosering beschreven met een fatale afloop. Zowel bij volwassenen als bij kinderen kunnen hoge serumconcentraties abnormale neurologische stoornissen veroorzaken zoals een verhoogde neiging tot aanvallen en gedragsafwijkingen. Behandeling Een intoxicatie wordt behandeld met algemene ondersteunende maatregelen; zorgen voor een goede diurese. Na een overdosis verloopt de absorptie doorgaans trager. Preventie van absorptie een maagspoeling kan dus nuttig zijn, zelfs lang na de inname (6-12 uur). Aspiratie dient echter te worden voorkomen. In sommige gevallen kunnen intubatie en reiniging van de luchtwegen door bronchiale aspiratie noodzakelijk zijn. In ernstige gevallen kan hemodialyse of hemoperfusie worden gebruikt. In sommige gevallen werd met succes naloxon gebruikt. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica, vetzuurderivaten, ATC-code: N03A G01 Valproïnezuur is een anti-epilepticum net zoals zijn zout, natriumvalproaat. Het werkingsmechanisme is nog niet volledig opgehelderd. Op grond van dierproeven wordt aangenomen dat het effect gedeeltelijk kan worden toegeschreven aan een stijging van de concentraties van de neurotransmitter gamma-amino-boterzuur (GABA) in de