SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Transcriptie

1 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1

2 Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen. 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Convulex 300 mg maagsapresistente capsules Convulex 500 mg maagsapresistente capsules 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Het werkzaam bestanddeel is valproïnezuur. Per capsule respectievelijk 300 mg of 500 mg. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Maagsapresistente capsules 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Convulex is geïndiceerd bij: - gegeneraliseerde epilepsie: grand mal; associatie van grand mal + petit mal; petit mal: pycnolepsie, absences, myoklonisch-akinetisch syndroom (Lennox), hypsaritmie (salaamkrampen, syndroom van West), - partiële epilepsie met motorische, sensoriële of psychomotorische equivalenten. Convulex kan alleen of in associatie met andere anti-epileptica gebruikt worden bij secundaire gegeneraliseerde epilepsie en bij partiële epilepsie. 4.2 Dosering en wijze van toediening Meisjes en vrouwen die zwanger kunnen worden De behandeling met valproaat dient te worden opgestart en gecontroleerd door een specialist die ervaren is in het behandelen van epilepsie. Valproaat mag niet worden gebruikt bij meisjes en vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij andere behandelingen niet doeltreffend zijn of niet verdragen worden. Valproaat wordt voorgeschreven en afgeleverd in overeenstemming met het zwangerschapspreventieprogramma voor valproaat (zie rubriek 4.3 en 4.4). Valproaat dient bij voorkeur als monotherapie en in de laagste werkzame dosis te worden voorgeschreven, indien mogelijk als formulering met verlengde afgifte. De dagelijkse dosis moet worden opgesplitst in ten minste twee enkelvoudige doses (zie rubriek 4.6). De posologie wordt in mg valproïnezuur uitgedrukt. In het algemeen wordt de therapeutische efficaciteit waargenomen bij plasmaconcentraties valproïnezuur van 40 à 100 mg/l (278 à 649 µmol/l). Wanneer de plasmaconcentratie hoger is dan 200 mg/l (1388 µmol/l) is een reductie van de posologie noodzakelijk. Dosering A. In monotherapie

3 Het is absoluut noodzakelijk een voldoend hoge dosis toe te dienen, verdeeld over 2 tot 4 innames per dag, bij voorkeur tijdens de maaltijden. Men begint de behandeling met 15 mg/kg/dag, welke ook de leeftijd is, en voert deze dosering op met 5 à 10 mg/kg/week. Pediatrische patiënten De gemiddelde dagelijkse dosis bedraagt 30 mg/kg bij zuigelingen en 20 à 30 mg/kg bij kinderen en volwassenen. Voorbeeld: Jonge kinderen van 20 kg: 2 x 300 mg Kinderen van 35 kg: 3 x 300 mg of 2 x 500 Volwassenen van 65 kg: 3 à 4 x 500 mg mg

4 Hogere dosissen dan 40 mg/kg/dag bij pasgeborenen, dan 35 mg/kg/dag bij kinderen en dan 30mg/kg/dag bij volwassenen zijn zelden noodzakelijk. Het is aangeraden de bloedspiegels te bepalen bij doseringen hoger dan 50 mg/kg/dag. B. In associatie met een andere anti-epileptische therapie Het valproïnezuur zal geleidelijk aan worden opgebouwd gedurende 2 weken tot de optimale dosis bereikt is. De initiële dagdosis van het valproïnezuur bedraagt 10 mg/kg en zal om de 2 à 3 dagen verhoogd worden met 5 mg/kg/dag tot de optimale dosis bereikt is. In combinatietherapie zal deze optimale posologie over het algemeen dezelfde blijven als in monotherapie, hoewel ze soms hoger kan liggen. Wanneer valproaat toegevoegd wordt, zal de dosis van de bestaande anti-epileptische therapie onmiddellijk met 1/4 verlaagd worden omwille van 2 redenen: (1) versnelde metabolisatie van valproïnezuur door inductie van de leverenzymen (2) vertraagde metabolisatie van de andere antiepileptica door valproïnezuur (Zie rubriek 4.5). C. Bij vervanging van het valproïnezuur door een ander anti-epilepticum zal men geleidelijk de dosis valproïnezuur met 5 à 10 mg/kg/dag om de 2 à 3 dagen verminderen. D. Bij substitutie van een bestaand anti-epilepticum door valproïnezuur Wanneer valproaat een voorgaande behandeling vervangt, gebeurt de afbouw van andere antiepileptica progressief. De omschakeling zal 2 tot 8 weken duren. Deze omschakeling zal niet alleen trager verlopen naarmate de epilepsie langer bestaat en de crisissen slecht controleerbaar zijn, maar eveneens wanneer de vorige behandeling langdurig was en wanneer zij bestond uit fenobarbital, primidon en/of fenytoïne. De startdosis valproaat bedraagt 5 mg/kg en deze wordt om de 4 à 5 dagen verhoogd met 5 mg/kg om de optimale dosis te bereiken. De optimale plasmaconcentraties liggen tussen 60 en 100 mg per liter, alhoewel de relatie tussen de plasmaconcentratie en het therapeutisch effect eerder zwak is. Wijze van toediening Voor oraal gebruik. Het is aangeraden de dosis over 3 à 4 innames te spreiden. Liefst tijdens de maaltijden innemen. Bij definitief stopzetten van de therapie is het aangeraden de dagdosis progressief te verminderen met 5 à 10 mg/kg/dag om de 2 à 3 dagen. 4.3 Contra-indicaties Convulex is gecontra-indiceerd in de volgende situaties: - Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen). - tijdens de zwangerschap, tenzij er geen geschikte alternatieve behandeling is (zie rubriek 4.4 en 4.6). - bij vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij aan de voorwaarden van het zwangerschapspreventieprogramma wordt voldaan (zie rubriek 4.4 en 4.6). - Actieve leveraandoening. - Persoonlijke en/of familiale antecedenten van zware hepatische dysfunctie (vooral medicamenteus geïnduceerde vormen). - Hepatische porfyrie. - Valproaat is gecontra-indiceerd bij patiënten van wie bekend is dat ze mitochondriale aandoeningen hebben die worden veroorzaakt door mutaties in het kerngen dat het mitochondriale enzym polymerase γ (POLG) codeert, bijv. het syndroom van Alpers-Huttenlocher, en bij kinderen

5 jonger dan 2 jaar van wie vermoed wordt dat ze een POLG-gerelateerde aandoening hebben (zie rubriek 4.4). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zwangerschapspreventieprogramma Valproaat heeft een hoog risico op teratogene effecten, en kinderen die in utero worden blootgesteld aan valproaat lopen een groot risico op congenitale misvormingen en neurologische ontwikkelingsstoornissen (zie rubriek 4.6). Convulex is gecontra-indiceerd als behandeling van epilepsie in de volgende situaties: tijdens de zwangerschap, tenzij er geen geschikte alternatieve behandeling is (zie rubriek 4.3 en 4.6). bij vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij aan de voorwaarden van het zwangerschapspreventieprogramma wordt voldaan (zie rubriek 4.3 en 4.6). Voorwaarden van het zwangerschapspreventieprogramma: De voorschrijver dient te verzekeren dat de individuele omstandigheden van elke patiënt worden geëvalueerd, waarbij de patiënt deelneemt aan het gesprek om zeker te zijn van haar betrokkenheid, om de behandelingsopties met haar te bespreken en om te te verzekeren dat zij de risico s en de noodzakelijke maatregelen om de risico s te beperken begrijpt. de mogelijkheid van zwangerschap bij alle vrouwelijke patiënten wordt beoordeeld. de patiënt het risico op congenitale misvormingen en neurologische ontwikkelingsstoornissen begrijpt en erkent, waaronder de ernst van deze risico s voor kinderen die in utero aan valproaat worden blootgesteld. de patiënt de noodzaak begrijpt om zwangerschapstests te ondergaan voorafgaand aan initiatie van de behandeling en zo nodig tijdens de behandeling. de patiënt wordt voorgelicht over het gebruik van anticonceptie en dat de patiënt kan voldoen aan de noodzaak om zonder onderbreking effectieve anticonceptie (kijk voor meer informatie in de subrubriek anticonceptie in dit kader) te gebruiken tijdens de gehele behandeling met valproaat. de patiënt de noodzaak begrijpt van regelmatige (ten minste jaarlijks) beoordeling van de behandeling door een specialist die ervaring heeft met het behandelen van epilepsie. de patiënt de noodzaak begrijpt om zo snel mogelijk contact op te nemen met haar arts als zij zwanger wil worden, om zeker te zijn van een tijdig overleg en het overstappen naar alternatieve behandelingsopties voorafgaand aan conceptie, en voordat wordt gestopt met het gebruik van anticonceptie. de patiënt de noodzaak begrijpt dringend met haar arts te overleggen in het geval van een zwangerschap. de patiënt de informatiefolder voor de patiënt heeft ontvangen. de patiënt heeft aangegeven dat zij de risico s van het gebruik van valproaat begrijpt en welke noodzakelijke voorzorgsmaatregelen daarmee samenhangen (Jaarlijks formulier ter bevestiging dat risico's van Convulex met u besproken zijn). Deze voorwaarden zijn ook van toepassing voor vrouwen die momenteel niet seksueel actief zijn, tenzij de voorschrijver meent dat er overtuigende redenen zijn om aan te nemen dat er geen risico is op zwangerschap. Meisjes

6 De voorschrijver dient te verzekeren dat ouders/verzorgers van meisjes de noodzaak begrijpen om contact op te nemen met de specialist zodra het meisje dat valproaat gebruikt de menarche heeft bereikt. De voorschrijver dient te verzekeren dat ouders/verzorgers van meisjes die de menarche hebben bereikt, duidelijk worden voorgelicht over het risico op congenitale misvormingen en neurologische ontwikkelingsstoornissen, inclusief de ernst van deze risico s voor kinderen die in utero aan valproaat worden blootgesteld. Bij patiënten die de menarche hebben bereikt, dient de voorschrijvend specialist de noodzaak voor het gebruik van valproaat jaarlijks opnieuw te beoordelen en alternatieve behandelingsopties te overwegen. Als valproaat de enige geschikte behandeling is, dienen de noodzaak van het gebruik van effectieve anticonceptie en alle andere voorwaarden van het zwangerschapspreventieprogramma te worden besproken. De specialist dient al het mogelijke te ondernemen om meisjes te laten overstappen op een alternatieve behandeling voordat zij volwassen worden. Zwangerschapstest Een zwangerschap dient uitgesloten te worden voor het starten van de behandeling met valproaat. Start niet met een behandeling met valproaat bij vrouwen die zwanger kunnen worden zonder een negatief resultaat van een zwangerschapstest (zwangerschapstest op plasma), bevestigd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg, om onbedoeld gebruik tijdens zwangerschap uit te sluiten. Anticonceptie Vrouwen die zwanger kunnen worden en valproaat voorgeschreven krijgen, dienen zonder onderbreking effectieve anticonceptie te gebruiken voor de gehele duur van de behandeling met valproaat. Deze patiënten dienen duidelijke informatie te ontvangen over het voorkomen van zwangerschap en moeten worden doorverwezen voor advies over anticonceptiemiddelen indien zij geen effectieve anticonceptie gebruiken. Ten minste één effectieve anticonceptiemethode (bij voorkeur een gebruikersonafhankelijke vorm zoals een intra-uteriene methode of implantaat) of twee aanvullende vormen van anticonceptie, waaronder een barrièremethode, dienen te worden gebruikt. Bij elk geval dienen de individuele omstandigheden in overweging te worden genomen bij het kiezen van een anticonceptiemethode, waarbij de patiënt aan het gesprek dient deel te nemen, om zeker te zijn van haar betrokkenheid en instemming met de gekozen methode. Zelfs bij het optreden van amenorroe dient de patiënt het advies over effectieve anticonceptie op te volgen. Jaarlijkse beoordelingen van de behandeling door een specialist De specialist dient ten minste eenmaal per jaar te beoordelen of valproaat nog de meest geschikte behandeling is voor de patiënt. De specialist dient het Jaarlijks formulier ter bevestiging dat risico's van Convulex met u besproken zijn te bespreken bij initiatie van de behandeling en tijdens iedere jaarlijkse beoordeling, en ervoor te zorgen dat de patiënt de inhoud ervan begrijpt. Zwangerschapsplanning Als een vrouw zwanger wil worden, dient een specialist die ervaring heeft met het behandelen van epilepsie de behandeling met valproaat opnieuw te beoordelen en alternatieve behandelingsopties in overweging te nemen. Al het mogelijke dient te worden gedaan om over te stappen op een geschikte alternatieve behandeling voorafgaand aan conceptie, en voordat wordt gestopt met het gebruik van anticonceptie (zie rubriek 4.6). Als overstappen niet mogelijk is, dient de vrouw verder te worden voorgelicht betreffende de risico s van valproaat voor het ongeboren kind als ondersteuning voor haar geïnformeerde besluitvorming omtrent gezinsplanning. In het geval van zwangerschap Als een vrouw zwanger wordt terwijl zij valproaat gebruikt, dient zij onmiddellijk te worden doorverwezen naar een specialist om de behandeling met valproaat opnieuw te beoordelen en

7 alternatieve opties in overweging te nemen. Zwangere patiënten die zijn blootgesteld aan valproaat en hun partners dienen te worden doorverwezen naar een specialist die ervaring heeft met teratologie voor beoordeling en advisering betreffende de blootgestelde zwangerschap (zie rubriek 4.6). De apotheker dient te verzekeren dat de Patiëntenkaart wordt verstrekt bij iedere afgifte van valproaat en dat de patiënt de inhoud ervan begrijpt. de patiënt wordt geadviseerd om, in geval van een geplande of vermoede zwangerschap, niet te stoppen met het gebruik van valproaat en onmiddellijk contact op te nemen met een specialist. Educatief materiaal Om beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg en patiënten te helpen om blootstelling aan valproaat tijdens zwangerschap te voorkomen, heeft de houder van de vergunning voor het in de handel brengen educatief materiaal ter beschikking gesteld, als ondersteuning voor de waarschuwingen en om richtlijnen te bieden voor het gebruik van valproaat door vrouwen die zwanger kunnen worden, alsmede de details van het zwangerschapspreventieprogramma. Alle vrouwen die zwanger kunnen worden en die valproaat gebruiken, dienen een Informatiefolder voor de Patiënt en een Patiëntenkaart te ontvangen. Een Jaarlijks formulier ter bevestiging dat risico's van Convulex met u besproken zijn dient te worden gebruikt bij initiatie van de behandeling en tijdens elke jaarlijkse beoordeling van de behandeling met valproaat door de specialist. - Haematologisch: - Tijdens de behandeling met Convulex, vooral tijdens de eerste zes maanden van de behandeling, is een regelmatige controle van het aantal trombocyten, de protrombinespiegel en de bloedingstijd aangewezen. Deze testen worden ook aangeraden wanneer bij gelijktijdige inname van anti-aggregantia en anticoagulantia spontane hematomen worden waargenomen, als ook vóór elke chirurgische ingreep, vooral als de dosis natriumvalproaat meer dan 30 mg/kg/dag bedraagt. - Patiënten met een voorgeschiedenis van beenmergschade dienen nauwgezet gecontroleerd te worden. - Bij patiënten met een bestaande hemorragische diathese moet Convulex met voorzichtigheid worden toegediend. - Valproïnezuur oefent in vitro in meerdere geïnfecteerde cellijnen een stimulerend effect uit op de replicatie van het HIV-virus. Hoewel de klinische implicatie van dit effect niet gekend is, moet valproïnezuur met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met AIDS. - Pancreas: Zeer zelden werd ernstige pancreatitis, die fataal kan zijn, gerapporteerd. Het risico op een fatale afloop is het grootst bij jonge kinderen en neemt af bij toenemende leeftijd. Risicofactoren voor ernstige pancreatitis zijn zware aanvallen of ernstige neurologische afwijkingen in combinatie met anticonvulsieve polytherapie. Het risico op een fatale afloop neemt toe bij leverinsufficiëntie met pancreatitis. Aan patiënten moet geadviseerd worden onmiddellijk hun behandelende arts te raadplegen wanneer zij symptomen ontwikkelen die kunnen wijzen op pancreatitis (bv. abdominale pijn, nausea en braken). Patiënten met symptomen die kunnen wijzen op pancreatitis moeten medisch geëvalueerd worden (inclusief meting van de serumamylasen) en natriumvalproaat toediening dient gestopt te worden wanneer pancreatitis gediagnosticeerd is. Patiënten met antecedenten van pancreatitis dienen onder streng medisch toezicht te staan. - Systemische lupus erythematosus: Valproaat kan, alhoewel zeer zelden, systemische lupus erythematosus induceren of een bestaande lupus erythematosus verergeren. - Hyperammoniëmie: Wanneer een enzymatische afwijking in de ureumcyclus vermoed wordt, moeten vóór de behandeling metabole onderzoeken uitgevoerd worden vanwege het risico op hyperammoniëmie met valproaat.

8 - Bij patiënten met nierinsufficiëntie moet rekening gehouden worden met een stijging van de vrije concentratie valproïnezuur door een verhoogde proteïnebinding, waardoor de dosis moet worden verlaagd. - De farmacokinetiek van valproaat kan gewijzigd worden bij oudere patiënten door een verhoogd distibutievolume en een verlaagde proteïnebinding, hetgeen kan resulteren in een verhoogde concentratie van vrij geneesmiddel. - Bij de interpretatie van ketonurietesten bij diabetici, moet men er rekening mee houden dat sommige metabolieten van valproïnezuur deze testen kunnen vervalsen: vals positief resultaat. - Alvorens een behandeling in te stellen, is het raadzaam een controle van de leverfunctie uit te voeren, gevolgd door een periodieke controle gedurende de volgende 6 maanden, vooral bij risicopatiënten en bij patiënten met een voorafgaande geschiedenis van leveraandoening; deze patiënten dienen onder nauwgezet klinisch toezicht geplaatst te worden (Zie rubriek 4.8). De leverfunctietest dient de protrombinetijd, transaminasen en/of bilirubine en/of fibrinogene afbraakproducten te omvatten. Vooral tijdens het begin van de therapie is een voorbijaande stijging van de transaminasen mogelijk, zonder evenwel klinische symptomen. In dat geval is het raadzaam een volledige biologische controle uit te voeren, de posologie eventueel te herzien en de controles te herhalen in functie van de evolutie van de verschillende parameters. Wanneer de plasmaspiegels van de transaminasen 3 maal hoger zijn dan de maximaal toegelaten waarde, is het aangeraden de therapie stop te zetten. Na normalisatie van de plasmaspiegels kan de therapie worden herstart met de minimale effectieve dosis. Wanneer terug een stijging in de plasmaspiegels

9 van de transaminasen tot 3 maal de maximaal toegelaten waarde wordt waargenomen, is het aangeraden de therapie definitief stop te zetten. Het stopzetten van de behandeling zal niet bruusk gebeuren; de dosis zal geleidelijk worden verminderd in ongeveer 1 week afhankelijk van de toegediende dagdosis. De keuze van het vervangingsepilepticum wordt aan de arts overgelaten en hangt af van het type epilepsie. Het is aangeraden bij kinderen onder de 3 jaar natriumvalproaat enkel te gebruiken in monotherapie, nadat het therapeutisch belang werd afgewogen tegenover het risico op hepatopathie, dat het grootst is in deze leeftijdsklasse. Hepatopathie wordt vooral waargenomen bij zuigelingen en bij kinderen onder de 3 jaar die lijden aan zware epilepsie en vooral epilepsie geassocieerd met cerebrale stoornissen, psychische achterstand en/of een metabole en degeneratieve ziekte van erfelijke oorsprong. Vanaf de leeftijd van 3 jaar daalt de incidentie significant. De meeste gevallen van deze leveraandoeningen werden gerapporteerd gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling, meestal tussen de tweede en de twaalfde week, en vooral tijdens anti-epileptische polytherapie. De mogelijkheid van ernstige hepatotoxische reacties, vooral bij kinderen, maakt een regelmatige controle van de leverfunctie (transaminasen, maximaal een verdrievoudiging) noodzakelijk. De eerste diagnose is vooral gebaseerd op klinische veranderingen. Het is van belang zich ervan bewust te zijn, vooral bij risicopatiënten, dat twee soorten verschijnselen de icterus kunnen voorafgaan: - aan de ene kant het optreden van algemene, niet-specifieke symptomen zoals het plots optreden van asthenie, anorexie, moeheid, slaperigheid soms gepaard gaande met herhaaldelijk braken en abdominale krampen, malaise, zwakte, oedeem, duizeligheid. - aan de andere kant het optreden van epileptische aanvallen. Men moet hierbij de patiënt of de familie, wanneer het om een kind gaat, aanraden dadelijk een arts te raadplegen, waarbij naast een klinisch onderzoek ook een biologische controle van de leverfunctie moet worden uitgevoerd. Onder de klassieke testen zijn deze met betrekking tot de eiwitsynthese en de bepalingen van de protrombinespiegels het meest aangewezen. Wanneer een abnormaal lage protrombine-plasmaspiegel wordt vastgesteld, vooral in associatie met andere biologische veranderingen (significante daling van fibrinogeen en coagulatie-factoren, stijging van het bilirubinegehalte en van de transaminasen), moet de behandeling worden stopgezet en moet worden overgeschakeld naar een ander passend anti-epilepticum (uit voorzichtigheid is het aangeraden een eventuele therapie met salicylzuurderivaten stop te zetten aangezien deze hetzelfde metabolisatieschema volgen). - De eliminatie halfwaardetijden waren significant verlengd bij patiënten met cirrose en bij patiënten die herstelden van acute hepatitis ten opzichte van de controlegroep. Dit wijst op een verminderde klaring bij patiënten met leverdysfunctie. - Suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn gemeld bij patiënten behandeld met anti-epileptica en dit voor diverse indicaties. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studies over anti-epileptica heeft een licht verhoogd risico op suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een verhoogd risico met valproïnezuur of natriumvalproaat niet uit. Patiënten dienen daarom te worden gecontroleerd op tekenen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag en een geëigende behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en hun verzorgers) dient geadviseerd te worden medische hulp te vragen bij het verschijnen van tekenen die wijzen op suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag. - Valproaat veroorzaakt zeer vaak een gewichtstoename. Deze gewichtstoename kan opmerkelijk en progressief zijn. Alle patiënten dienen gewaarschuwd te worden over dit risico bij de aanvang van de behandeling. Zij dienen geïnformeerd te worden over gepaste strategieën om gewichtstoename te minimaliseren. - Valproaat kan, afhankelijk van zijn plasmaconcentratie, de thyroïde hormonen van hun plasma proteïne bindingssites verplaatsen en hun metabolisme verhogen. Dit kan leiden tot een foutieve veronderstelling bij de diagnose van hypothyroïdie. - Een plotse stopzetting van de behandeling met valproaat kan leiden tot een toename van de frequentie waarbij aanvallen optreden.

10 - Patiënten met bekende of vermoede mitochondriale aandoening: Valproaat kan klinische verschijnselen veroorzaken of verergeren van onderliggende mitochondriale aandoeningen die worden veroorzaakt door mutaties van mitochondriaal DNA en het gecodeerde POLG-kerngen. Met name acuut leverfalen en levergerelateerde sterfgevallen, veroorzaakt door valproaat, zijn in een hoger percentage gemeld bij patiënten met erfelijke neurometabole syndromen die worden veroorzaakt door mutaties in het gen voor het mitochondriale enzym polymerase γ (POLG), bijv. het syndroom van Alpers-Huttenlocher. POLG-gerelateerde aandoeningen dienen te worden vermoed bij patiënten met een familiegeschiedenis of verdachte symptomen van een POLG-gerelateerde aandoening, waaronder maar niet beperkt tot onverklaarbare encefalopathie, refractaire epilepsie (focaal, myoclonisch), status epilepticus bij presentatie, ontwikkelingsachterstanden, psychomotorische regressie, axonale sensorimotorische neuropathie, myopathie, ataxie van het cerebellum, oftalmoplegie of gecompliceerde migraine met occipitale aura. POLG-mutatietests dienen te worden uitgevoerd in overeenstemming met de huidige klinische praktijk voor de diagnostische evaluatie van dergelijke aandoeningen (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig gebruik van valproïnezuur/natriumvalproaat en carbapenems wordt ontraden (zie rubriek 4.5).

11 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Effecten van valproaat op andere geneesmiddelen: - Neuroleptica, MAO-remmers, antidepressiva en benzodiazepines Valproaat kan de effecten van andere psychotropica zoals neuroleptica, MAO-remmers, antidepressiva en benzodiazepines versterken; daarom wordt klinische monitoring geadviseerd en indien nodig moet de dosering aangepast worden. De combinatie met clonazepam kan absences induceren. - Alcohol Valproaat kan het effect van alcohol versterken. - Fenobarbital Valproaat verhoogt de fenobarbital-plasmaconcentratie (als gevolg van de inhibitie van de hepatische afbraak) en sedatie kan optreden, vooral bij kinderen. Klinische monitoring wordt aangeraden gedurende de eerste 15 dagen van de combinatietherapie, met onmiddellijke dosisreductie van fenobarbital wanneer sedatie optreedt en indien nodig bepaling van de fenobarbital-plasmaspiegels. - Primidon Valproaat verhoogt de primidon-plasmaspiegels met toename van de bijwerkingen (zoals sedatie); deze symptomen verdwijnen na langdurige therapie. Klinische monitoring, vooral in het begin van de combinatietherapie, wordt aanbevolen met zo nodig een dosisaanpassing. - Fenytoïne Valproaat verlaagt de totale fenytoïne-plasmaconcentratie. Daarnaast verhoogt valproaat de vrije fractie fenytoïne, met mogelijk symptomen van overdosering (valproïnezuur verdringt fenytoïne van de plasmaproteïne-bindingsplaatsen en vermindert de hepatische afbraak). Daarom wordt klinische monitoring aanbevolen; wanneer fenytoïne-plasmaspiegels bepaald worden, moet de vrije fractie geëvalueerd worden. - Carbamazepine Klinische toxiciteit werd gemeld nadat valproaat gelijktijdig met carbamazepine toegediend werd, aangezien valproaat de toxische effecten van carbamazepine kan versterken. Klinische monitoring wordt aangeraden, met name in het begin van de combinatietherapie met zo nodig een dosisaanpassing. - Lamotrigine Valproaat kan het lamotrigine metabolisme reduceren en de gemiddelde halfwaardetijd doen toenemen. Wanneer nodig moet de dosis aangepast worden (dosis lamotrigine verlagen). De combinatie van lamotrigine en valproaat kan het risico op (ernstige) huidreacties, voornamelijk bij kinderen, verhogen. - Zidovudine Valproaat kan de zidovudine-plasmaconcentratie verhogen, wat kan leiden tot een verhoogde zidovudine-toxiciteit. - Vitamine K-afhankelijke anticoagulantia en acetylsalicylzuur Het anti-coagulerend effect van warfarine, andere coumarinederivaten en het antistollingseffect van acetylsalicylzuur kan toegenomen zijn als gevolg van verdringing van de plasmaeiwitbindingsplaatsen door valproïnezuur. De protrombinetijd moet nauwlettend in de gaten gehouden worden tijdens orale anticoagulatietherapie. - Temozolomide Een gelijktijdige toediening van temozolomide en valproaat kan de klaring van temozolomide op geringe, doch klinische niet relevante wijze vertragen. Effecten van andere geneesmiddelen op valproaat: - Anti-epileptica met enzyminducerend effect (o.a. fenobarbital, methylfenobarbital, primidon, fenytoïne en carbamazepine) verlagen duidelijk de plasmaconcentratie van valproïnezuur. Bij combinatietherapie dienen de doses aangepast te worden volgens de bloedspiegels. - Daarnaast kan bij een combinatie van felbamaat en valproaat de valproïnezuurplasmaconcentratie toenemen. De dosis valproaat moet gemonitord worden. - Zowel mefloquine als chloroquine kunnen de aanvalsdrempel verlagen. Bovendien kan mefloquine de valproaatspiegels verlagen. De dosis natriumvalproaat moet daardoor misschien aangepast worden. - Andere interacties zijn het gevolg van de competitie tussen verschillende moleculen ter hoogte van hun aangrijpingspunt en dit in functie van hun respectievelijke affiniteitsgraad voor plasma-albumine;

12 wanneer de bindings-mogelijkheden beperkt zijn, verhoogt de vrije fractie: dit is het geval voor valproïnezuur in aanwezigheid van sterk aan albumine gebonden moleculen (acetylsalicylzuur, fenylbutazone, vetzuren). Het is eveneens het geval voor warfarine in aanwezigheid van valproïnezuur. - Valproïnezuur-plasmaspiegels kunnen toegenomen zijn (als gevolg van een verminderd hepatisch metabolisme) in geval van gelijktijdig gebruik met cimetidine of erythromycine. - Bij gelijktijdige toediening van carbapenems zijn verlagingen van de bloedspiegels van valproïnezuur gemeld die resulteerden in een afname van valproïnezuurspiegels van % in ongeveer twee dagen. Vanwege de snelheid waarmee deze afname optreedt en de omvang ervan wordt gelijktijdige toediening van valproïnezuur en carbapenems niet beheersbaar geacht, en dient deze combinatie daarom te worden vermeden (Zie rubriek 4.4). - Cholestyramine kan de absorptie van valproaat verlagen. Andere interacties: - Valproïnezuur zelf is geen enzyminductor. De toediening ervan in monotherapie veroorzaakt geen vermindering van de efficiëntie van de contraceptieve pil, alsmede van tal van andere stoffen. Daarentegen gedraagt valproïnezuur zich dikwijls als een metabolische inhibitor. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Valproaat is gecontra-indiceerd als behandeling van epilepsie tijdens de zwangerschap tenzij er geen geschikt alternatief is om epilepsie te behandelen. Valproaat is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij aan de voorwaarden van het zwangerschapspreventieprogramma wordt voldaan (zie rubriek 4.3 en 4.4). Teratogeniteit en effecten op de ontwikkeling Zowel de monotherapie met valproaat als de polytherapie met valproaat worden in verband gebracht met abnormale uitkomsten van de zwangerschap. De beschikbare gegevens suggereren dat een antiepileptische polytherapie met valproaat gepaard gaat met een groter risico op congenitale misvormingen dan een monotherapie met valproaat. Congenitale misvormingen Gegevens afgeleid uit een meta-analyse (van onder meer registers en cohortonderzoeken) lieten zien dat 10,73% van de kinderen van epileptische vrouwen die tijdens de zwangerschap aan een monotherapie met valproaat werden blootgesteld congenitale misvormingen heeft (95% BI: 8,16-13,29). Dit is een hoger risico op grote misvormingen dan voor de algemene populatie, voor wie het risico ongeveer 2-3% is. Het risico is afhankelijk van de dosis, maar een drempeldosis waaronder geen risico bestaat, kan niet worden vastgesteld. Beschikbare gegevens wijzen op een grotere incidentie van kleine en grote misvormingen. De vaakst voorkomende types misvormingen zijn afwijkingen aan de neurale buis, faciale dysmorfie, gespleten lip en verhemelte, craniostenose, cardiale, renale en urogenitale afwijkingen, afwijkingen aan de ledematen (inclusief bilaterale aplasie van de radius) en meerdere anomalieën in verscheidene stelsels in het lichaam. Ontwikkelingsstoornissen Gegevens lieten zien dat een blootstelling in utero aan valproaat schadelijke gevolgen kan hebben voor de mentale en lichamelijke ontwikkeling van de blootgestelde kinderen. Het risico lijkt afhankelijk te zijn van de dosis, maar een drempeldosis waaronder geen risico bestaat, kan op basis van de beschikbare gegevens niet worden vastgesteld. In welke periode van de zwangerschap er precies risico is op deze effecten, is onduidelijk en de mogelijkheid dat er de hele zwangerschap lang een risico is, kan niet worden uitgesloten.

13 Onderzoek bij voorschoolse kinderen die in utero aan valproaat werden blootgesteld, laat zien dat 30-40% van hen vertraging oploopt bij de vroege ontwikkeling zoals later leren lopen en spreken, lagere intellectuele vaardigheden, beperkte taalvaardigheden (praten en begrijpen) en geheugenproblemen. Het intelligentiequotiënt (IQ) gemeten in een onderzoek met kinderen van 6 jaar met een voorgeschiedenis van blootstelling in utero aan valproaat bedroeg gemiddeld 7-10 punten minder dan bij kinderen die aan andere anti-epileptica waren blootgesteld. Hoewel de rol van confounders (verstorende factoren) niet kan worden uitgesloten, is er bewijs bij kinderen die aan valproaat werden blootgesteld dat het risico op intellectuele beperkingen mogelijk los staat van het IQ van de moeder. Er zijn beperkte gegevens over de uitkomsten op lange termijn. De beschikbare gegevens laten zien dat kinderen die in utero aan valproaat werden blootgesteld een groter risico lopen op autismespectrumstoornis (ongeveer 3 keer meer) en autisme bij kinderen (ongeveer 5 keer meer) dan de algemene onderzoekspopulatie. Beperkte gegevens suggereren dat kinderen die in utero aan valproaat werden blootgesteld mogelijk meer kans lopen op het ontwikkelen van symptomen van ADHD (aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit). Meisjes, vrouwelijke adolescenten, en vrouwen die zwanger kunnen worden (zie rubriek 4.3 en 4.4) hierboven en Indien een vrouw zwanger wil worden als een vrouw zwanger wil worden, dient een specialist die ervaring heeft met het behandelen van epilepsie de behandeling met valproaat opnieuw te beoordelen en alternatieve behandelingsopties in overweging te nemen. Al het mogelijke dient te worden gedaan om over te stappen op een geschikte alternatieve behandeling voorafgaand aan conceptie, en voordat wordt gestopt met het gebruik van anticonceptie (zie rubriek 4.4). Als overstappen niet mogelijk is, dient de vrouw verder te worden voorgelicht betreffende de risico s van valproaat voor het ongeboren kind als ondersteuning voor haar geïnformeerde besluitvorming betreffende gezinsplanning.. Zwangere vrouwen Valproaat voor de behandeling van epilepsie is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap tenzij er geen geschikte alternatieve behandeling is (zie rubriek 4.3 en 4.4). Als een vrouw zwanger wordt terwijl zij valproaat gebruikt, dient zij onmiddellijk te worden doorverwezen naar een specialist om alternatieve behandelingsopties in overweging te nemen. Tijdens de zwangerschap kunnen maternale tonisch-klonische aanvallen en status epilepticus met hypoxie een bijzonder risico op overlijden met zich meebrengen voor de moeder en het ongeboren kind. Indien een zwangere vrouw, ondanks de gekende risico s van valproaat tijdens zwangerschap en na zorgvuldig overwegen van alternatieve behandelingen, onder buitengewone omstandigheden valproaat moet gebruiken tegen epilepsie, wordt het aanbevolen om: de laagst werkzame dosis te gebruiken en de dagelijkse dosis valproaat te verdelen in verschillende kleine doses om gedurende de dag in te nemen. Het gebruik van een formule met vertraagde afgifte kan voorkeur hebben boven andere formules voor behandeling, om hoge piekplasmaconcentraties te voorkomen (zie rubriek 4.2). Alle zwangere patiënten die zijn blootgesteld aan valproaat en hun partners dienen te worden doorverwezen naar een specialist die ervaring heeft met behandeling van teratologie voor beoordeling en advisering betreffende de blootgestelde zwangerschap. Gespecialiseerde prenatale opvolging moet plaatsvinden voor detectie van het mogelijke ontstaan van afwijkingen aan de neurale buis of andere misvormingen. Foliumzuursuppletie voorafgaand aan de zwangerschap kan zorgen voor een verlaging van het bij alle zwangerschappen mogelijk bestaande risico op afwijkingen aan de neurale buis. Op basis van de beschikbare gegevens lijkt foliumzuur echter niet preventief te werken voor de geboorteafwijkingen of misvormingen ten gevolge van de blootstelling aan valproaat.

14 De behandeling met valproaat mag niet worden stopgezet zonder een herbeoordeling van de voordelen en risico s van de behandeling met valproaat voor de patiënt, door een arts die ervaren is in het behandelen van epilepsie. Risico s voor de neonaat - Zeer zelden zijn gevallen van hemorragisch syndroom gemeld bij neonaten waarvan de moeders tijdens de zwangerschap valproaat hadden ingenomen. Dit hemorragisch syndroom houdt verband met trombocytopenie, hypofibrinogenemie en/of een afname van andere stollingsfactoren. Afibrinogenemie werd ook gemeld en kan fataal zijn. Dit syndroom dient echter onderscheiden te worden van de afname van vitamine K-factoren door fenobarbital en

15 enzyminductoren. Daarom moeten het aantal bloedplaatjes, de plasmaconcentratie van fibrinogenen, stollingstesten en stollingsfactoren onderzocht worden bij neonaten. - Er zijn gevallen van hypoglykemie gemeld bij neonaten waarvan de moeders tijdens het derde trimester van hun zwangerschap valproaat hadden ingenomen. - Er zijn gevallen van hypothyreoïdie gemeld bij neonaten waarvan de moeders tijdens de zwangerschap valproaat hadden ingenomen. - Ontwenningsverschijnselen (zoals met name agitatie, prikkelbaarheid, hyperexcitabiliteit, zenuwachtigheid, hyperkinesie, spierspanningsstoornissen, tremor, convulsies en eetstoornissen) kunnen optreden bij neonaten waarvan de moeders tijdens het laatste trimester van hun zwangerschap valproaat hadden ingenomen. Borstvoeding Valproaat wordt uitgescheiden in de moedermelk in een concentratie van 1 tot 10% van de maternale serumconcentraties. Er werden hematologische stoornissen vastgesteld bij pasgeborenen/peuters van behandelde vrouwen die borstvoeding hadden gekregen (zie rubriek 4.8). Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Convulex moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen. Vruchtbaarheid Amenorroe, polycysteuze ovaria en verhoogde testosterongehaltes werden gemeld bij vrouwen die valproaat innamen (zie rubriek 4.8). De toediening van valproaat kan ook schadelijk zijn voor de vruchtbaarheid bij de man (zie rubriek 4.8). Case reports geven aan dat verstoringen van de vruchtbaarheid omkeerbaar zijn na stopzetting van de behandeling. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Zoals voor elke medicatie met aangrijpingspunt ter hoogte van het centraal zenuwstelsel (sedatie, duizeligheid) moet de aandacht gevestigd worden op het risico van een voertuig te besturen of een machine te gebruiken. 4.8 Bijwerkingen *Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Valproïnezuur remt de tweede fase van trombocytenaggregatie, wat leidt tot verlenging van de bloedingstijd en vaak tot trombocytopenie. Deze staan meestal in verband met doseringen hoger dan de aanbevolen doses en zijn reversibel. Trombocytopenie als gevolg van een tekort aan factor VIII/von Willebrand factor kan ook leiden tot verlenging van de bloedingstijd. Geïsoleerde reductie van fibrinogeen kan ook optreden. Stijging van bepaalde enzymen (SGOT, SGPT, LDH, alkalisch fosfatase en amylase) werd ook genoteerd. Vaak kan milde reversibele beenmergsuppressie optreden. Spontaan ontstane blauwe plekken of bloedingen zijn een aanwijzing voor het staken van de medicatie in afwachting van nader onderzoek. Agranulocytose, occasioneel lymfocytose kunnen optreden. Anemie, leucopenie en pancytopenie zijn zelden gerapporteerd; het bloedbeeld normaliseerde zodra het geneesmiddel niet meer ingenomen werd. Vermits deze biologische veranderingen dosisafhankelijk en voorbijgaand zijn, zal hun evolutie worden gevolgd en zal de dosis worden aangepast in functie van hun evolutie en belang. Zo zal de behandeling worden stopgezet als de concentratie aan transaminasen 3 maal hoger is dan de toegelaten maximale waarde. *Immuunsysteemaandoeningen: Het optreden van vasculitis werd af en toe gemeld. Allergische reacties (variërend van rash tot overgevoeligheidsreacties) zijn gemeld. In zeldzame gevallen is systemische lupus erythematosus gemeld. 1 0

16 *Endocriene aandoeningen: Er zijn geïsoleerde gevallen van onregelmatige menstruatie en amenorroe. Zeer zelden trad gynaecomastia op. *Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Hyperammoniëmie zonder veranderingen in leverfunctietesten kan optreden. Geïsoleerde en matige hyperammoniëmie kan regelmatig optreden, deze is meestal van voorbijgaande aard en mag niet leiden tot het stopzetten van de behandeling. Wanneer dit zich echter klinisch manifesteert door braken, ataxie en somnolentie moet natriumvalproaat gestopt worden. Hyperammonïemie geassocieerd met neurologische symptomen is ook gemeld (Zie rubriek 4.4). Oedeem is zelden gemeld. Gevallen van carnitinetekort tijdens de behandeling met valproïnezuur werden gerapporteerd. Dit tekort uit zich voornamelijk door vermoeidheid, zwakte en myalgie. Bij het optreden van deze symptomen dient men rekening te houden met de mogelijkheid van carnitinetekort door valproïnezuur. Zwaarlijvigheid is zelden gemeld. *Psychische stoornissen: Depressie *Zenuwstelselaandoeningen: Neurologische bijwerkingen, zoals stimulering en opwinding, die vooral voorkomt bij kinderen tijdens de eerste weken van de behandeling, zijn dikwijls het gevolg van een te snelle introductie van het valproïnezuur. Deze verdwijnen meestal enkele dagen na dosisreductie. Ataxie, duizeligheid en tremor zijn occasioneel gerapporteerd en schijnen dosisgerelateerde effecten te zijn. Sedatie werd soms gemeld, meestal in combinatie met andere anti-epileptica. Bij monotherapie treedt dit in zeldzame gevallen vroeg in de behandeling op en is meestal van voorbijgaande aard. Zeldzame gevallen van lethargie en verwarring zijn gemeld, occasioneel voortschrijdend tot stupor, soms geassocieerd met hallucinaties of convulsies. Zeer zelden zijn encefalopatie en coma gezien. Deze gevallen zijn vaak in verband gebracht met te hoge startdoses of te snelle dosisverhoging of gelijktijdig gebruik van andere anti-epilepitca, zoals fenobarbital. Dit kan ook gepaard gaan met een vertraging van de activiteit van het EEG en het heroptreden van aanvallen. Zelden werd een toename van de frequentie van epilepsieaanvallen (namelijk bij toxische serumconcentraties) genoteerd. Meestal zijn deze verschijnselen reversibel na stopzetting van de therapie of dosisreductie. In enkele geïsoleerde gevallen werd melding gemaakt van reversibele extrapyramidale symptomen waaronder parkinsonisme, of dementie geassocieerd met reversibele cerebrale atrofie. Een verhoogde waakzaamheid kan optreden; dit is meestal goedaardig, maar soms wordt agressie, hyperactiviteit en destructief gedrag gemeld. Oorsuizen en gehoorverlies, reversibel of irreversibel is zelden gerapporteerd, alhoewel een causale relatie niet werd vastgesteld. Zelden zijn hoofdpijn en nystagmus gemeld. Diplopie is zelden waargenomen. Zeer zelden werden spraakstoornissen gemeld; deze zouden dosisgerelateerd zijn. *Maagdarmstelselaandoeningen: De eetlust kan toenemen en valproaat veroorzaakt zeer vaak een uitgesproken en progressieve gewichtstoename.

17 Aan het begin van de behandeling kunnen frequent lichte gastro-intestinale storingen (gastralgieën, abdominale krampen en malaise) optreden, en minder frequent misselijkheid. Braken, diarree,

18 anorexie en obstipatie kunnen voorkomen. Zeer zeldzame gevallen van pancreatitis, soms met fatale afloop, zijn gemeld; meestal bij hoge dosissen valproïnezuur (Zie rubriek 4.4). De acute pancreatitis verdwijnt meestal na stopzetten van de therapie. Na genezing kan valproïnezuur terug worden toegediend in verlaagde dosis en onder streng toezicht. Als de symptomen terugkeren, moet de therapie definitief worden stopgezet. *Lever- en galaandoeningen: Bij de start van de therapie kunnen voorbijgaande verhogingen van transaminasen optreden. Zelden is ernstige leverschade gemeld na inname van natriumvalproaat, soms met fatale afloop (Zie rubriek 4.4). Zelden werd porfyrie gemeld. *Huid- en onderhuidaandoeningen: Voorbijgaand haarverlies werd gezien bij sommige patiënten Dit effect lijkt niet dosisgerelateerd te zijn en groei herbegint meestal binnen de zes maanden, hoewel het haar meer gekruld kan zijn dan daarvoor. Zelden is porfyrie gemeld. Hirsutisme en acne zijn zelden gemeld. Huidreacties zoals exanthematische rash zijn zelden gemeld. In uitzonderlijke gevallen zijn toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnson syndroom en erythema multiforme gemeld. Nagelafwijkingen en nagelbedstoornissen zijn vaak gemeld. * Nier- en urinewegaandoeningen: Er zijn enkele geïsoleerde gevallen gemeld van reversibel syndroom van Fanconi (een defect in de proximale renale tubulaire functie die aanleiding geeft tot glucosurie, amino-acidurie, fosfaturie en uricosurie) in samenhang met valproaattherapie, maar het werkingsmechanisme is nog niet duidelijk. * Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Er is melding gemaakt van een verminderde densiteit van botmineralen, osteopenie, osteoporose en breuken, bij patiënten die gedurende lange tijd met Convulex worden behandeld. Het mechanisme waarlangs Convulex het metabolisme van het bot beïnvloed, is nog niet geïdentificeerd. * Congenitale, familiale en genetische aandoeningen Congenitale misvormingen en ontwikkelingsstoornissen (zie rubriek 4.4 en 4.6). Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via: Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten Afdeling Vigilantie EUROSTATION II Victor Hortaplein, 40/ 40 B-1060 Brussel Website: adversedrugreactions@fagg-afmps.be 4.9 Overdosering Gevallen van accidentele of opzettelijke overdosering werden gerapporteerd. Bij plasmaconcentraties tot 5-6 keer de maximale therapeutische gehaltes zijn er hoogstwaarschijnlijk geen andere symptomen dan nausea, braken en duizeligheid. Bij een massieve overdosis, met name plasmaconcentraties van 10 tot 20 keer de maximale therapeutische gehaltes, kunnen ernstige CZS depressie en ademhalingsdepressie optreden. Echter, uiteenlopende klinische beelden werden beschreven en symptomen kunnen zeer variëren, gaande van matige neurologische bijwerkingen tot coma, met onder meer musculaire hypotonie, hypotensie, hyporeflexie, maar zelden met verlies van respiratoire autonomie. In de aanwezigheid van hoge plasmawaarden werden epileptische aanvallen gerapporteerd.

19 Bij elke ernstige overdosering is hospitalisatie noodzakelijk voor observatie en/of therapie. De plasmaof serumconcentraties zijn niet altijd te correleren met de intoxicatieverschijnselen. Cerebraal oedeem en intracraniale hypertensie werden gemeld. Verscheidene dodelijke gevallen zijn opgetreden bij extreem grote overdosis. Buiten geforceerde diurese (alkalisch), kunnen volgende maatregelen overwogen worden bij behandeling van de overdosis in het hospitaal: geassisteerde ademhaling, maagspoeling waarvan het nut bij coma reëel blijft gedurende minstens 12 uur, braken en andere maatregelen om de vitale functies te ondersteunen. Hemodialyse en hemoperfusie zijn reeds succesvol gebruikt. Valproïnezuur is dialyseerbaar, maar hemolyse klaart enkel de vrije fractie van de valproïnebloedspiegels (± 10%). Als antidotum wordt bij comateuze patiënten 10 µg naloxone per kg lichaamsgewicht intraveneus toegediend. Eventueel kan een herhaling van deze dosis nodig blijken. Soms wordt naloxone geassocieerd met oraal toegediende actieve kool. Er bestaat echter geen informatie over het nut van actieve kool. Valproïnezuur kan opnieuw toegediend worden als de plasmaconcentratie terug tot de normale waarden gedaald is, om een heropflakkering van de aanvallen te vermijden. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica, ATC-code: N03A G01 Convulex behoort tot de groep van de anti-epileptica. De verhoging van de concentratie aan gammaaminoboterzuur (= GABA) lijkt voor de werking van het valproïnezuur verantwoordelijk te zijn; deze verhoging is het gevolg van een inhibitie van het glutamine-transferase dat het GABA metaboliseert. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Na orale toediening bedraagt de plasmatische biodisponibiliteit praktisch 100 % voor om het even welke galenische vorm. Maximale plasmawaarden worden 1 uur na orale toediening van de siroop en ongeveer 3 à 4 uur na toediening van de capsules bereikt. Gelijktijdige inname van voedsel kan de plasmaconcentratie met 2 à 4 uur vertragen. Bij chronische behandeling wordt een stabiele valproïnezuur-plasmaconcentratie verkregen na gemiddeld 2 dagen. Het valproïnezuur dringt ook in het centraal zenuwstelsel en doorheen de placenta. De plasmaconcentratie bedraagt er ongeveer 1/10 van de totale plasmaconcentratie. De serumeiwitbinding van valproïnezuur bedraagt ongeveer 80-95%. Bij plasmaspiegels boven de 100 mg/l neemt de vrije fractie toe. Het valproïnezuur veroorzaakt geen inductie van de leverenzymen t.h.v. het endoplasmatisch reticulum. Het versnelt ook niet zijn eigen afbraak of deze van andere geneesmiddelen zoals oestro-progestagenen en vitamine K-antagonisten. De plasmahalfwaardetijd van het valproïnezuur is verlengd bij te vroeggeborenen: van 30 tot 70 uur volgens de graad van prematuriteit. Bij de neonatus bedraagt deze 20 à 30 uur en tijdens de eerste maand benadert deze de waarde die bereikt wordt bij volwassenen, namelijk 8 tot 22 uur, met een gemiddelde van 12 uur. Bij therapeutische concentraties is ongeveer 90 % van het in het bloed aanwezige valproïnezuur aan albumine gebonden. Deze binding is verzadigbaar en afhankelijk van de plasmaconcentraties van albumine en valproïnezuur. Bij nierinsufficiëntie blijkt de binding met albumine minder uitgesproken te zijn door vermindering van de albumineconcentratie. De metabolisatie gebeurt hoofdzakelijk via de lever (glucuronconjugatie, bèta- en omega-oxidatie). Er zijn meer dan 10 metabolieten bekend waarvan enkele een anti-epileptische activiteit bij dieren hebben. Valproïnezuur en zijn metabolieten worden voornamelijk via de urine uitgescheiden: 70 % onder glucuronidevorm en ongeveer 7 % ongewijzigd. De longen en de faeces scheiden de rest uit. Er bestaat een enterohepatische cyclus. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Geen gegevens bezorgd.