NEDERLANDSE VERENIGING VOOR STRALINGSHYGIËNE BIOLOGISCHE GEVOLGEN VAN STRALING. RISICOFACTOREN

Transcriptie

1 NEDERLANDSE VERENIGING VOOR STRALINGSHYGIËNE /VVS SS - BIOLOGISCHE GEVOLGEN VAN STRALING. RISICOFACTOREN NVS-PUBUCATIE NR 5 (1985)

2 NEDERLANDSE VERENIGING VOOR STRALINGSHYGIËNE BIOLOGISCHE GEVOLGEN VAN STRALING, RISICOFACTOREN NVS-PUBLICATIE NR. 5 (1985)

3 De Nederlandse Vereniging voor Stralingshygiëne (NVS) is opgericht op i februari I960 als wetenschappelijke vereniging. De NVS richt zich op het bevorderen in de meest uitgebreide zin van - de wetenschappelijke bestudering van de bescherming van mens en milieu tegen straling - de toepassing van de verworven kennis en inzichten over stralingsbescherming in de praktijk van de radiologische toepassingen. De Nederlandse Vereniging voor Stralingshygiëne organiseert regelmatig wetenschappelijke vergaderingen over onderwerpen op het gebied van stralingshygi&ne. Stralingshygiëne - ook vaak aangeduid als stralingsbescherming of health physics - is een interdisciplinair vakgebied. De vereniging telt onder haar leden dan ook deskundigen op velerlei terrein, waaronder natuurkundigen, biologen, geneeskundigen, scheikundigen, technologen, juristen en veiligheidskundigen. De Nederlandse Vereniging voor Stralingshygiëne geeft een bulletin uit getiteld NVS-NISUWS. De inhoud bestaat onder meer uit: - berichten over actuele gebeurtenissen en wetenswaardigheden uit het vakgebied - aankondigingen, recensies van publicaties en boeken - aankondigingen van nationale en internationale congressen, symposia, cursussen e.d. - vaktechnische artikelen - teksten van voordrachten tijdens wetenschappelijke vergaderingen. De Nederlandse Vereniging voor Stralingshygi%ne verzorgt ook de uitgave van de reeks NVS-^UBLICATTES waarin themanummers verschijnen over fundamentele of actuele onderwerpen. Tn de reeks NVS-PUBLTCATTES zijn verschenen: nr. 1 Stralingshygiëne en maatschappij: Een risico in perspectief (1980) nr. 2 Inventarisatie Radiologisch Werk in Nederland (1?92) nr. 3 Dosimetrie bij inwendige besmetting volgens het ICRP-30 model (1984) nr. 4 Categorie indeling van personen die beroepshalve aan straling worden blootgesteld (1934) nr. 5 Biologische gevolgen van straling, risicofactoren (19^5) Publicaties kunnen worden besteld bij het NVS-secretariaat. Verdere inlichtingen over de vereniging zijn verkrijgbaar bij het secretariaat: Ti*. Chr.J. Huyücens Nederlandse Vereniging voor Stralingshygiëne i>ostbua AR EINDHOVEN tel

4 voornoen Stralingshygiëne heeft als algemene doelstelling uensen, dieren, planten en poeieren te beschermen tegen nadelige effecten van straling. Tn zijn uitvoering richt de stralingshygiëne zich in eerste instantie op de &esch*rming van de "lens, waardoor impliciet de bescherming van dieren, p-anten en omgeving voldoende is gewaarborgd. De doelstel'ingen vin stralingshygiëne komen tot uitdrukking in de internationaal aanvaarde uitgangspunten die bekend staan als het ICR?- systeea van dosisbeperking. Dit drietrapssysteem van dosisbeperking bestaat achtereenvols^ns uit het rechtvaardigingsprincipe, het \LAR\- beginsel en een stelsel van dosislimieten. Het priaaire uitgangspunt, de RSCtfFVAARDIGIIG, impliceert dat een toepassing van straling slechts kan woraen toegestaan wanneer daaraan duvletijft voordelen zijn verbonden die in voldoende mate opwegen tegen -rve-t irle nadelen.!: -ic i*ara-begins?i houdt in dat bij alle beïnvloedbare vormen van straiingst outsteiliig de dosis so laag moet worden gehouden als ' elel ij k»r wijs»iaa"ibaar is. (ALA RA is acroniem voor as low as r^sonab'? achievab\e.) " M"JLI*T?ü!ïll zijn bedoeld om in ieder geval een bovengrens te stellen a^n het individuele risico. Sinds de nieuws;» "Recommendations of the International Commission on Radio 1 egical Protection" in ICRP-publicatie 26 zijn de normen die voor de stralingsbescherming worden gehanteerd, gebaseerd op het integrale risico voor de inductie van kanker met dodelijke afloop en de inductie "ar. genetische «chad» in het nageslacht. De Nederlandse Vereniging voor Stralingshygiëne heeft ervoor gekozen in h^t kader v M haar nascholingsprogramma aandacht te schenken aan de oiol~gi3che grordslagen van de ICRP-benadering van de stralingsbescherming.?it s-elt de,-t aling3hygi3ne-deskundige in staat om met kennis van 3%iC«-n te spreken over de mogelijke biologische gevolgen van ioniserende straling. >ze TV5-publi';.atie bevat de inhoud van de gelijknamige cursus die "Oor het eerst werd gehouden in het najaar van V $4. Een belangrijk deel van deze publicatie bevat informatie over de aard en het voorkomen van een groot aantal vormen van kanker, over de bouw en Het functieleren van noiwale cellen en over genetica. Voorts #ordt een overzicht gegeven van de biologische effecten van straling op cellulair niveau op grond waarvan de filosofie achter de ICRP-benader! ig kan worden begrepen. Tenslotte wordt een overzicht gegeven van de aard van de weefselbeechaligingen die bij grote doses optreden. Deze effecten spelen alleen een rol bij medische bestralingen en bij straiingsongevallen. I-i het laatste hoofdstuk wordt een aantal studies die nogal stof deden opwaaien in het juiste perspectief geplaatst. Aan de hand van een aantal voorbeelden wordt geïllustreerd dat de alarmerende conclusies op een onware schappelijke wijze zijn getrokken. 5

5 INHOUDSOPGAVE 1. INLEIDING door Dr. P.W.F. Louwrier NIKHEF, Sectie K, Oosterringdijk 18, Postbus 4395, 1009 AJ Amsterdam 1.1. Inleiding Eenheden Effecten Fysische effecten 1 " Stralingssoorten, L5T Specifieke energie, z "5. Relatieve biologische effectiviteit (RBE) Stralingsbronnen Natuurlijke stralingsbronnen Medische toepassingen Beroepsmatige blootstelling Andere bronnen LITERATUUR FUNDAMENTELE BIOLOGISCHE ACHTERGRONDSKENNIS door Prof.dr. 0. Vos Erasmus Universiteit Rotterdam, Afd. Celbiologie en Genetica, Postbus 1738, 3000 DR Rotterdam 2.1. Structuur van de cel Virussen en carcinogenen Celdeling Celpopulaties in vivo LITERATUUR STRALINGSEFFECTBN IN DE CEL door Prof.dr. 0. Vos Erasmus Universiteit Rotterdam, Afd. Celbiologie en Genetica, Postbus 1738, 3000 DR Rotterdam 3.1. Inleiding DNA-schade Chromosoomaberraties Carcinogenese Celdood Uitstel van mitose Celoverlevingscurven Herstel van schade Relatie ionisaties en biologische schade Factoren die van invloed zijn op de stralingsgevoeligheid Verschillende stralingssoorten Iso-effect formules LITERATUUR 43 6

6 KANKER door Mw-Dr. Z.M. Beekman Stichting Kon. Wilhelminafonds, Sophialaan 3, 1075 BR Amsterdam 4.1. Inleiding Aard en vormen van kanker Het voorkomen van kanker Verdeling van kanker over de leeftijd en sexe; absoluut en relatief risico-model; "life-tablesmethode Het ontstaan van kanker Afsluitende opmerkingen 61 GENETISCHE EFFECTEN VAN BLOOTSTELLING AAN IONISERENDE STRALING door Dr. P.P.W. van Buul Laboratorium voor Stralengenetica en Chemische Mutagenese Sylvius Lab., Was3enaarseweg 72, 2333 AL Leiden 5.1. Inleiding Erfelijkheid Het biologische systeem verantwoordelijk voor de overleving Aard van de genetische veranderingen Uitgangspunten voor risicoschattingen voor menselijke populaties Risicoschatting Gewichtsfactoren Inwendige besmetting Andere mutagene agentia LITERATUUR 82 NIET-STOCHASTISCHE EFFECTEN door Drs. A.W. van Weers Stichting Energie-onderzoek Centrum Nederland, Postbus 1, 1755 ZG Petten 6.1. Inleiding Algemene aspecten van niet-stochaatische effecten Effecten in verschillende weefsels en organen Huid Haag-darmkanaal Bot en kraakbeen Longen Bloedv^rmende organen Gonaden De ooglens Overige organen ICRP-dosialinlieten voor niet-atochastische effecten Algemeen Huid en ooglens Overige organen LITERATUUR 97 APPENDIX: ICRP-publicatie

7 DOSIS-EFFECT RELATIES door Dr. H.B. Kal Radiobiologisch Instituut TNO, Lange Kleiweg 151, 2238 GJ Rijswijk 7.1. Inleiding Dosis-effect relaties Risicomodellen Betrouwbaarheid van risicoschattingen LITERATUUR 110 LATE STOCHASTISCHE EFFECTEN door Dr. H.B. Kal Radiobiologisch Instituut TNO, Lange Kleiweg IJ RÜ9wiik 3.1. Inleiding Stochastische effecten Borstklier Schildklier Bloedvoraende organen Long Beenweefsel Huid Overige organen LITERATUUR 123 EFFECTEN VAN PRENATALE BESTRALING door Prof.dr. 0. V09 Erasmus Universiteit Rotterdam, Afd. Celbiologie en Genetica, Postbus 1733, 3000 DR Rotterdam 9.1. Inleiding Stralingsgevoeligheid in prenatale perioden Mechanisme van teratogenese Stralingsgevoeligheid bij de mens Dosis-effect relatie Toepasbaarheid van de Japanse gegevens in het algemeen Stralingskwaliteit 'Ten day rule' Tumorinductie LITERATUUR 133 GRONDSLAGEN VAN DB (KANKERJEPIDBMIOLOGIE, CONTROVERSIËLE STUDIES door Nw.Dr. Z.M. Beekman Stichting Kon. Wilhelrainafonds, Sophialaan 8, 1075 BR Amsterdam Epidemiologische onderzoekmethoden Problemen bij epidemiologische studies naar stralingseffecten "Controversiële studies" Besluit LITERATUUR 143

8 VERKLARENDE WOORDENLIJST 150 INDEX 155 OVERZICHT VAS Tabel 1.1. Tabel 1.2. Tabel 1.3. Tabel 1.4. Tabel 5.1. Tabel 5.2. Tabel 5.3. Tabel 6.1. Tabel 6.2. Tabel 6.3* Tabel 3.1. Tabel 3.2. Tabel 3.3. Tabel 8.4. TABELLEN: Weegfactoren w^. voor de bepiling van het effectieve dosisequivalent R v voor stochastische effecten, risicofactoren en stochastische en niet-atochastische orgaandosisequivalentlimieten. Cchatting van de diverse bijdragen van hst jaarlijkse effectieve dosisequivalent ten gevolge van natuurlijke stralingsbronnen en ten gevolge van medische toepassingen, gemiddeld per hoofd van de bevolking. Calculated organ doses for standard reference pahntom for common diagnostic x- ray examinations using USA 1970 x-ray exposure study parameters. Beroepsmatige blootstelling aan ioniserende straling in Nederland. Schatting van het aantal gevallen van ernstige genetisch bepaalde aandoeningen per miljoen levendgeborenen uit ouder3 die blootgesteld zijn geweest aan 1 miljoen manrem met lage LET. Schattingen van het effect van translocatie-inductie in spermatogonia van de mens. Enige interne emitters van belang voor genetische risico's. Aanvaardbare doses voor gefractioneerde röntgen- en gammastraling gegeven in fracties van circa 2 Gy per dag, 10 Gy per week. Vergelijking van de limieten voor cumulatieve doses gedurende een beroepsperiode van 40 jaar op grond van stochastische en niet-stochastische limieten (40-jaarslimietdoses) met de klinisch aanvaardbare doses. Geschatte drempeldosea voor niet-stochastische effecten in de testes, ovaria, ooglens en het beenmerg van de volwassen mens. Relatieve gevoeligheid van de organen voor het tumorinducerend vermogen van ioniserende straling. Overzicht van studies over de inductie van borstkliertumoren door ioniserende straling. Overzicht van studies over inductie van schildkliertumoren door ioniserende straling. Overzicht van studies van enige groepen waarin stralingageïnduceerde leukeraieën zijn gevonden

9 Tabel 8.5» Overzicht van studies over inductie van longtumoren door ioniserende straling. 118 Tabel 8.6. Risicogetallen per leeftijdsgroep voor mijnwerkers bij blootstelling aan 1 WLM. 119 Tabel 8.7. Overzicht van studies over inductie van Tabel 8.8. beentumoren door ioniserende straling. 130 Risicofactoren organen voor atralingsgeïnduceerde tumoren voor een aantal organen. 122 Tabel 9.1 Duur van enkele perioden van de prenatale ontwikkeling bij enkele proefdieren en de mens. 124 Tabel 9.2. Gemiddelde doses op het embryo bij radiodiagnostische bepalingen

10 1. INLEIDING P.W.F. Louwrier 1.1. Inleiding Met het verschijnen van ICRP-26 [1 ] werd er in de stralingsbescherming een nieuw uitgangspunt ingevoerd voor de schatting van de risico's verbonden aan de blootstelling van volwassen personen aan ioniserende straling. In grote lijnen is deze ICRP-aanbeveling overgenomen in de Europese richtlijn L246 [2], zodat t.z.t. de verwerking in de Nederlandse wetgeving te verwachten is. Over de ICRP-aanbevelingen is recent een rapport verschenen van de Gezondheidsraad \ 3J. Intussen zijn de limieten voor de inwendige besmetting, berekend op ba3is van de nieuwe principes als ICRP-30 [4] gepubliceerd. Een overzicht hiervan is verschenen als NVS-publicatie 3 [5]. In het nieuwe systeem wordt via weegfactoren Wij, (tabel 1.1.) per orgaan T het dosisequivalent H.p omgerekend naar het effectieve dosisequivalent Hg: Hg = l w T.H T (1.1) alle organen T Een aldus berekende uniforme gehele lichaamsdosis Hg draagt met zich eenzelfde risico op het voorkomen van een fatale kanker of een ernstige erfelijke afwijking als de diverse orgaando3es H te zaraen. Voor radiologische werkers gelden de volgende limieten: H E = l w T H T <_ 0.05 Sv per jaar (1.2) T H T <_ 0.5 Sv per jaar (1.3) Voor de ooglens geldt: H T 0.15 Sv per jaar (1.3a) De eerste limiet komt overeen met de vroegere dosisequivalentlimiet van 5 rem per jaar voor het gehele lichaam ("total bodv * ^' beide andere limieten zijn gebaseerd op het voorkomen van ernstige weefselbeschadigingen. Deze weefselbeschadigingen komen in hoofdstuk 6 aan de orde. De weegfactoren zijn berekend uit risicofactoren die zijn afgeleid uit het voorkomen van kanker in groepen blootgestelde personen, vergeleken met groepen niet blootgestelde personen. Een groot deel van de volgende hoofdstukken heeft betrekking op de evaluatie van deze risicofactoren die de numerieke basis zijn van het hele systeem van de dosislimitering. 11

11 T&BEL 1.1. Weegfactoren w T voor de bepaling van het effectieve dosiaequivalent Hp voor stochastische effecten, risicofactoren sn stochastische en niet-stochastische orgaandosisequivalentliraieten. De waarden zonder haakjes zijn limiterend. 'Uit: NV5- public a tie nr. 3.) orgaan of vecfael weegfactor w_ rlelcofactor (per Sv orgaandoela) do«lse< ulvalentllmlet (Sv Jaar" 1 ) atoch. nlet-etoch. gonaden " (0.5) borat * 0.3 (0.5) rod* beenmerg _ï 0.4 (0.5) long _ï 0.4 (0.5) lehlldkller * (1.6) 0.5 botoppervlak * (1.6) 0.5 overige organen (0.8) 0.5 gehele llchaaa (0.:) * Gemiddelde van vrouwen en mannen ** Toe te paaaen op 5 niet in de tabel genoemde organen of «eefaela mat het hoogete doataeq uivelent door elk een w» toe te kennen. BIJ toepaaa log op het maag-darmkanaal gelden de vier compartimenten hiervan ala afzonderlijke organen. Niet van toepaaalng op handen :o onderarmen, voeten en enkele, huid en ooglenicn Eenheden De eenheden die in de cursus worden gebruikt behoren bij het Système International (Si-stelsel): geabsorbeerde dosis D: gray (dy), 1 Gy 3 1 J kg" 1 ; dosisequivalent H: sievert (Sv), 1 Sv = 1 J kg" 1. exposie : C kg H * Q x D, Q ia de kwaliteitsfactor, een maat voor de biologische effectiviteit van het type straling. De oude eenheden zijn de rad (1 Gy 100 rad), de rem (1 Sv» 100 rem) en de rontgen (1 C kg" ' ^,88x1 0* R). Voor de straling wordt meestal de elektronvolt (ev) als energie-eenheid gebruikt Effecten De effecten van straling worden somatische effecten genoemd wanneer deze zich manifesteren in het bestraalde individu. Wanneer de effecten zich manifesteren in het nageslacht spreekt men van genetische effecten. Evenwel, het woord genetisch wordt ook gebruikt voor verschijnselen waarbij een verandering optreedt in de macromoleculen in de cel die de genetische informatie bevatten. Somatische effecten kunnen het gevolg zijn van genetische veranderingen van diverse lichaamscellen. 12

12 Genetische effecten hebben uitsluitend betrekking op geslachtscellen. Naast dit onderscheid spreekt men ook over stochastische en nietstochastische effecten. Voor stochastische r>ffecten is de kans op het voorkomen in een aan straling blootgestelde groep een functie van de dosis, waarbij geen drempeldosis wordt aangenomen. De term nietstochastisch wordt gebruikt voor effecten waarvan de ernst een functie van de dosis is en waarvoor een drempeldosis bestaat Fysische effecten Alle ioniserende straling werkt op cellen in door geladen deeltjes, die elektronen vrijmaken uit de moleculen in het bestraalde materiaal. Door dit mechanisme wordt energie van de straling overgedragen op het materiaal. De hoeveelheid geabsorbeerde energie per kg is de geabsorbeerde dosis D. De tijdschaal waarop de verschillende processen plaats vinden kan in vier gebieden worden verdeeld: (1) De tijd die nodig is om gedurende de passage door een atoom via ionisatie en excitatie energie over te dragen aan de elektronen (< icr 12 s). (2) De tijd waarin de energie wordt herverdeeld binnen het molecuul, wat leidt tot reactieve en onstabiele deeltjes en tot langer levende radicalen (10-1^ - 10~ 9 3). (3) De periode waarin chemische reacties tussen radicalen en biologisch belangrijke moleculen leidt tot chemische beschadigingen CIO" 9-10 s). (4) De periode waarin de biologische gevolgen waarneembaar worden (10 U s). Inzicht in de biologische gevolgen van straling versist kenni3 van alle vier deelgebieden - de meeste nadruk ligt in de volgende hoofdstukken op de laatste twee onderdelen Stralingssoorten, LET Men onderscheidt direct ioniserende straling, waarbij het primaire deeltje zelf een elektrische lading heeft en ionisatie3 veroorzaakt, en indirect ioniserende straling, waarbij het primaire deeltje geen lading heeft, maar eerst (een deel van) zijn energie moet overdragen aan een geladen deeltje in het materiaal. Voorbeelden van direct ioniserende straling zijn bèta-stralen, elektronen uit een versneller, alfa-deeltjes, protonen; voorbeelden van indirect ioniserende straling zijn gamma- en röntgenstraling, neutronen. Deze dragen hun energie over aan elektronen resp. protonen in het bestraalde materiaal. Geladen deeltjes dragen hun energie over in kleine pakketjes, spurs genoemd. Een typische spur voor een elektron met een energie van enkele honderden kev bevat ev energie in een volume met een diameter van 1-20 nra. De spurs liggen zo ver uiteen dat ze in eerste benadering niets van elkaar merken (figuur 1.1.). Zware geladen deeltjes lopen veel langzamer dan elektronenstraling en dragen daardoor hun energie veel efficiënter over. De individuele spurs zijn niet meer te onderscheiden en men krijgt een cilindervorraige track met daarin een groot aantal ionisaties. De aangerichte biologische schade is voor dit soort straling gewoonlijk groter dan voor elektronenstraling. 13

13 Incident Particle :1 Single Ionizations 'or Eic>tationi) ^>- Cluster* * -Delta Roy Figuur 1.1, Schematische voorstelling van een track van een ioniserend deeltje in materie. Ben belangrijke grootheid bij de energie-overdracht is de LET Clinear ^nergy _transfer), het energieverlies per eenheid afgelegde weg. De LET kan variëren van 0,2 kev/ura voor snelle elektronen tot 1000 kev/ura voor alfa-deeltje3 en terugstootprotonen Specifieke energie, z De energie-overdracht is niet gelijkmatig wanneer men kleine volumina en lage geabsorbeerde do3e3 beschouwt. In het geval van lage doses wordt de energie in een klein aantal onafhankelijke passages van de straling door de cel overgedragen. De celkernen, de belangrijkste plaatsen waar de stralingsschade optreedt, hebben gemiddeld een diameter van ongeveer 5 urn. Bij de doses die voor de stralingsbescherming van interesse zijn varieert de geabsorbeerde energie in de kernen 3terk. Daarom heeft men een microdo3imetrische grootheid ingevoerd: de specifieke energie z*. z is de geabsorbeerde energie per massa-eenheid, maar dan voor een klein volume, bijvoorbeeld het celkernvolurne. In een verzameling cellen die gedurende 1 jaar aan achtergrondstraling zijn blootgesteld (oa. 1 mgy, voornamelijk lage-let-straling) s.s voor ongeveer 65% van de kernen z - 0, in de overige kernen varieert i over enkele orden van grootte, met een gemiddelde van 2 = 3 mgy. Dezelfde dosis, maar nu door splijtingsneutronen geïnduceerd, levert z = 0 voor 99,8^ van de kernen en z * 0,5 Gy voor de overige 0,2$. # De Nederlandse terra is massieke energie z. H

14 Relatieve biologische effectiviteit (RBB) De invoering van de specifieke energie z zou niet van belang zijn wanneer de biologische effecten evenredig waren met z, aangezien het gemiddelde van z over het hele volume gelijk is aan de dosis ü. In dat geval zou het biologisch effect niet afhangen van de LET, wat niet overeenkomt met de praktijk. Het relatieve biologische effect van een stralingssoort X ten opzichte van 200 kev röntgenstraling (lage LET) is de verhouding van de doses D^/Dj. D^ en Dj zijn de geabsorbeerde d03es t die nodig zijn om hetzelfde biologische effect te bewerkstelligen. De RBE voor gammastraling is ongeveer 0,8, voor hoge-let-straling is de RBE groter dan 1. Over het algemeen geeft een grotere hoeveelheid energie in de celkern een meer dan evenredige kan3 op een effect (een uitzondering vormen misschien enkele genetische effecten). Experimenteel heeft men vastgesteld dat in vele gevallen sprake i3 van een kwadratische afhankelijkheid van z. Dit past in een model waarin stralenbesjhadiging een gevolg is van het combineren van paren sub-beschadigingen tot permanente beschadigingen. Wanneer men aanneemt dat de gemiddelde werkingsstraal van een subbeschadiging 1 um is, dan is de frequentie van beschadigingen E: met S = K.z 2 (1.4) z 2 = ^D + D 2, dus (1.5) E = K(CD + D 2 ). (1.6) De lineaire terra hangt samen met de kans dat 1 passage van 1 geladen deeltje twee subbeschadingingen veroorzaakt, de kwadratische term met de kans dat 2 passages ieder! subbeschadiging veroorzaken. Voor voluraina van 1 urn diameter is voor lage-let-straling = 0,125-0,25 Gy, voor hoge-let-straling zijn de waarden ca. 100x groter, zodat de lineaire term in (1.6) veel belangrijker wordt voor hoge-let-straling [6j. Wanneer D < 0,1 S is de kwadratische terra te verwaarlozen wat betekent dat de energie door individuele geladen deeltjes wordt overgedragen. Volgens (1.6) j.s het RBE bij hoge doses gelijk aan 1, en bij lage doses gelijk aan -T In hoofdstukken 6 en 9 wordt uitgebreid ingegaan op de dosis-effect relaties. Het effect van de dosis, dus ook de RBE, hangt af van het dosistempo. Dit hangt samen met het herstel van de ge'induceerde schade in de cel. Men onderscheidt chronische, geprotraheerde en acute bestralingen, de grenzen zijn niet scherp aan te geven. Bij een chronische bestraling wordt de blootstelling over een zeer lange periode uitgesmeerd. In die periode kan de blootstelling heel goed discontinu zijn - bijvoorbeeld enkele uren per dag of week gedurende vele jaren. Een geprotraheerde blootstelling 3trekt zich over een langere periode uit, maar niet zo lang als een chronische blootstelling. Een voorbeeld is de gefractioneerde bestraling die in de therapie wordt gebruikt. Een acute blootstelling duur kort ten opzichte van de hersteltijd, van zeer kort tot de orde van 'êan a twee uur. 15

15 Het HBS is niet hetzelfde als de kwaliteitsfactor Q, die ICRP invoert bij de dosisequivalentberekeningen. Het RBB is niet alleen afhankelijk van de soort van de straling maar ook van de dosis en het effect wat men wil bestuderen. De Q is een soort gemiddelde RBE over alle effecten en is alleen bedoeld voor lage doses voor de evaluatie van het risico ten gevolge van een blootstelling. 1.3» Stralingsbronnen Natuurlijke stralingsbronnen Er is een vrij grote variatie in de stralingsbelasting van bevolkingsgroepen ten gevolge van de natuurlijke stralingsbronnen. Op diverse plaatsen bevat de bodem zoveel radioactief materiaal dat dosistempi van 1-10 mgy per jaar voorkomen [7]. De hoogte waarop men woont is van invloed op de stralingsbelastirg ten gevolge van kosmische straling: op zeeniveau is dit ongeveer 0,3 mgy per jaar, op 2 km hoogte ongeveer 0,75 mgy per jaar [s], In Nederland is de exposie ten gevolge van natuurlijke radioactiviteit gemiddeld ca. 8 pc kg~ 1 j~ 1 (30 rarj" 1 ) met al3 uitersten 2,5 en 16 uc kg~' j [9]. Een schatting van de afscherming door het lichaam en door woningen levert een dosisequivalent van 0,25 msv per jaar buitenshuis en 0,2 msv per jaar binnenshuis. TABEL 1.2. Schatting van de diverse bijdragen aan het jaarlijkse effectieve dosisequivalent ten gevolge van natuurlijke stralingsbronnen (gebaseerd op 8 uur per dag buitenshuis en 16 uur per dag binnenshuis); en ten gevolge van medische toepassingen, gemiddeld per hoofd van de bevolking [msv j~' ]. Kosmische straling 0,3 Radioactiviteit in de bodem 0,2 Bouwmaterialen 0,5 Inhalatie van radon en thoron 0,9 Bijdrage van K-40, C-14, U-233, Th-232 aan de inwendige bestraling 0,5 Totaal natuurlijke stralingsbronnen 2,4 Rontgendiagnostiek 1,0 Nucleaire geneeskunde 0,1 Totaal medische toepassingen 1,1 16

16 De blootstelling aan gamma-straling uit bouwmaterialen is een onderwerp van onderzoek. Bakstenen behuizing levert ongeveer 1 msv j~*. kalkzandsteen ongeveer 3,4 msv j~ 1. In Nederland bedraagt het effectic dosi3equivalent per hoofd van de bevolking, ongeveer 3 msv per jaar (tabel 1.2). Ongeveer een kwart Ls toe te schrijven aan het dosisequivalent van de longen ten gevolge van inademing van radon en thoron. Dit geeft een dosis van ongeveer 0,4 mgy alfa-straling in de longen. De variatie in de natuurlijke stralingsbelasting wordt wel gebruikt al3 een maatstaf voor de hoeveelheid straling waaraan men de bevolking zonder gevaar kan blootstellen Medische toepassingen Een schatting van het effectieve dosisequivalent ten gevolge van diagnostische medische toepassingen wordt door UWSCEAR geschat op 1000 Sv j~ per miljoen inwoners voor de geïndustrialiseerde westerse landen [7]. Tabel 1.3 geeft een aantal orgaandoses zoals ze in ICRP-34 zijn gepubliceerd voor een aantal röntgenonderzoeken in de Verenigde Staten [10]. TABEL 1.3. Calculated organ doses for standard reference phantom for common diagnostic x-ray examinations using USA 1970 x-ray exposure study parameters Organ dose (milligrayt Average Act ivc no. of Total bone marrow Lung Gonads Uterus Female Examination films body' Thyroid Male Female Male Female Male Female foetus breast Chest * 0.14 Skull * * Cervical spine Oil Oil Ribs Shoulder lone» * * 077 Thoracic spine S Cholccystogram Lumbar spine Upper G.I I KUB Barium enema Lumbosacral spine IVP Pelvis * Hip (one) * * Full spine (chiropractic) Mammography: 111 Xeroradiograph;, 2.0 * * * * * 766 (2) Film screen 2.0 * * * * 212 ' From IA-12) Monte Carlo calculations for a mathematically described 70 kg anthropomorphic phantom using USA 1970 X-Ray Exposure Study parameters 2 To convert to integral dose jr> joule», multiply by 7 x 10 * * Negligible relative to absorbed dose in other organs 17

17 Eon steekproef in Nederland geeft voor een m*mmograf.sch oadersoek geabsorbeerde doses tussen 2,0 en 9,2 mgy, vat geheel T«:ie r '<jit set de waarden in de tabel [11 ]. Beentjes schat ie effectieve dosis voor somatische effects ; ten gevolge van rontgenverrichtingen op 0,4 tot 0,6 msv perjaar pe - hoofd van de bevolking, Huyskens komt op een schatting van t,1 asv p*»:* jaar voor het totale effectieve dosisequivalent ten gevolge van aedi'-cae toepassingen [12] Beroepsmatige blootstelling Het 'JH3CBAH-rapport ;_ ?] geeft een overzicht van de beroepsmatige blootstelling in een groot aantal landen voo.' een aantal werksituaties. De werkzaamheden waarbij de kans op overbestraling aanzienlijk is omvatten de industrisle radiografie met behulp van bronnen, het hanteren van radiumbronnen voor medische doeleinden, het onderhoud van kernreactoren en de opwerking van nucleaire brandstof. Ook de longdosis in ondergrondse mijnen is aanzienlijk. De Nederlandse situatie is geïnventariseerd aan de hand van de dosisgegevens van de erkende dosimetriediensten voor 1980 en T961 (tabel 1.4, ref. [13]). Uit deze indeling is het niet mogelijk een gemiddelde dosis per officeel geregistreerde radiologische werker te berekenen. TABEL 1.4. Beroepsmatige blootstelling aan ioniserende straling ir Nederland. Overzicht van de gegevens van de erkende dosimetriediensten Totaal aantal < 500 mrem/j mrem/j mrem/j > 5000 mrem/j «4. Andere bronnen De bijdrage van andere bronnen dan de bovengenoemde zoals kernwapenproeven, kernreactoren en gebruiksgoederen aan de stralingsbelasting van de bevolking is zeer gering [12]. 18

18 1.4. LITERATJUR [I] Recommenda \ons of the International Commission on Radiological Protection, ICRP-Publication 26, Annals of the ICRP, Vol. 1, nr. 3, Pergamon Press, [2l Fublicatieblad van de Europese Gemeenschtppen, L246, [3] Advies inzake stralingsbescherming in Nederland, de ICRP-aanbevelingen in de praktijk. Gezondheidsraad, Den Haag, [4] Limits for Intakes of Radionuclides by Workers, ICRP-Publication 30, Annals of the ÏCRP, Vol. 2, nos. 5/4 (1979); Vol. 3, nos. 1-4 (1979); Vol. 4, nos. 3/4 (1990); Vol. 5, nos. 1-6 (1991); Vol. 6, nos. 2/3 (1931); Vol. 7, nos. 1-3 (1982); 'Vol. 8, nos. 1-3 (1992), Vol. 8, no. 4 (1992), Pe rgaaon Press. [5] NVS-publicatie nr. 3. Dosimetrie bij inwendige besmetting volgens het ICRP-30 model. NVS, [ö] The Effect on Populations of Exposure to Low Levels of Ionizing Radiation, Committee on the Biological Effects of Ionizing Radiations (BEIR), National Academy Press, Washington D.C., [7] Ionizing Radiation: Sources and Biological Effects, United Nations Scientific Coroaittee on the Effects of Atomic Radiation, 1977, report to the General Assembly, with Annexes, Unitad Nations, New York, 1977, [&] Aten J.B.Th., Buul P.P.W. van, Davids J.A.G., Huysken3 Chr.J., Sobels F.H., Vos 0. Straling in de samenleving, Stafleu, Alphen a/d Rijn, [9] hogeweg B., Bosnjakovic B.P.M, en Willart W.M.A.J., Radiation Protection Dosimetry, ]_, Nos. 1-4, p. 327, [l0] Protection of the patient in diagnostic radiology, ICRP-Publication 34, Annals of the ICRP, Vol. 9, nr. 2/3, Pergamon Press, [II] NVS-nieuws, % p. 9 e.v., [12] Huyskens. Chr.J., Energie Spectrum 7/8, p. 172, [13] NVS-publicatie nr. 2. Inventarisatie Radiologisch Werk in Nederland. N"S,

19 2. FffNDAMRVTRLc; BIOLOGISCHE ACHTSKGHOSDSKSSSIS 0. Vos 2.1. Structuur van de cel De meeste levende organismen zijn opgebouwd uit een groot aantal cellen. Het menselijk lichaam heeft bijv. circa 10 cellen. Tussen de cellen kan tu33enstof aanwezig zijn die aan bepaalde weefsels (bijv. bot, kraakbeen, bindweefsel) een zekere stevigheid verleent. Een cel kan Korden beschouwd als de kleinste structurele en functionele eenheid. Tn multicellulaire organismen ia er een onderlinge afhankelijkheid van cellen, omdat verschillende cellen of celpopulaties zich in verschillende richtingen hebben gedifferentieerd. Sr bestaat 3en grote variatie in vorm en grootte van de celltn. Deze variatie heeft te maken met de cellulaire differentiatie. Hoawel de doorsnee van cellen meestal enkele um i3 ('êen ura = 1/1000 mm), kunnen grote verschillen voorkomen. Zo kunnen zenuwcellen uitlopers hebben met een lengte van enkele tientallen cm. In deze paragraaf wordt ingegaan op enkele algemene aspecten van de structuur en functie die in vrijwel alle cellen kunnen worden gevonden. Specifieke kenmerken die betrekking hebben op gedifferentieerde cellen zullen hier vrijwel niet worden besproken. Verder i3 het summiere overzicht dat hier wordt gegeven zodanig opgesteld, dat vooral zaken die voor de radiobiologie belangrijk zijn aan de orde zullen komen. Uitvoerige beschrijvingen van de structuur en de functie van cellen en van onderdelen van cellen kunnen in diverse handboeken over celbiologie worden gevonden (bijv. De Robertis en de Robertis, [1]). In figuur 2.1 wordt schematisch de structuur van de cel zoals die met behulp van een elektronenmicroscoop kan worden waargenomen getoond. De cel wordt naar buiten begrensd door een membraan. Deze plasmamerabraan heeft een zodanige structuur dat er een selectieve permeabiliteit aanwezig is, waardoor bepaalde stoffen wel en andere niet uit het cellulaire milieu worden opgenomen of daaraan worden afgegeven. Ook binnen de cel zijn dergelijke membranen aanwezig waardoor celonderdelen worden begrensd. De inhoud van de cex wordt aangeduid als protoplasraa en wordt onderverdeeld in celkern (nucleus) en cytoplasma. Vanuit de kern wordt het ifletabolisrae en de functie van de cel gereguleerd. Cellen die op 'éan of andere wijze hun kern zijn kwijtgeraakt (bijv. rode bloedcellen), hebben een beperkte levensduur. Specifieke structuren in het cytoplasma worden celorganellen genoemd. De belangrijkste organellen zijn: (1) de mitochondri'én met als functie de energievoorziening van de cel; (2) het Golgi apparaat en (3) het endoplasmatisch reticulum, die van belang zijn bij de uitscheiding van eiwitten naar buiten; (4) de centriole, die een functie heeft bij de celdeling en (5) lysosomen, die zorgen voor de vertering van eiwitten die door de cel worden opgenomen. Behalve selectief transport (opname en afgifte) van stoffen door de celmembraan zijn sommige cellen ook in staat om partikels op te nemen. Het cytoplasma vloeit dan a.h.w. om het partikel heen en het partikel 20

20 Piguur 2.1. Schema van de celstructuur, zoals die met een elektronenmicroscoop kan worden waargenomen. komt in de cel te liggen in een vacuole die nog steeds wordt begrensd door de celmembraan (fagosoom). In een latere fase kan het fagosoom samenvloeien met een lysosooo en vindt vertering van het opgenomen partikel plaats. Naast het opnemen van partikels kunnen vele cellen ook via een vergelijkbaar proces vloeistofdruppeltjes opnemen. Hen noemt dit wel het drinken van cellen (pinocytose). Pagocytose is vooral beperkt tot bepaalde witte bloedcellen en cellen die daaruit voortkomen; pinocytose is een meer algemene eigenschap die bij een breder scala van cellen voorkomt. Het omgekeerde van deze vorm van opname van materiaal docr cellen (endocytose) is de afgifte van secretie-produkten door cellen naar buiten (exocytose). In het laatste geval bevindt de af te geven stof zich in granula, die omgeven zijn met een membraan. Door samenvloeiing van de plasmamembraan van het secretie granulum en die van de celmetnbraan wordt de inhoud naar buiten gebracht. In het cytoplasma zijn korrels (ribosomen) aanwezig die bestaan uit ribonucleinezuur (RNA). Zij hebben een functie bij de eiwitsynthese en kunnen zowel los in het cytoplasma liggen, als op de membranen van het endoplasmatisch reticulum. De synthese gebonden aan losse ribosomen 21

21 betreft eiwitten die in de cel blijven, terwijl de synthese op membraangebonden ribosomen to maken heeft met eiwitten die door ie cel naar buiten worden afgescheiden. Het cytopldsma lat tussen de celorganellen aanwezig is, werd vroeger vaak aangeduid als celsap. Thans is echter bekend dat dit een speciale structuur heeft, waarin diverse elementen, die zijn opgebouwd uit eiwitten, een rol spelen; men noemt dit tegenwoordig het cytoskelet. Het cytoskelet heeft een functie bij de stabiliteit van de vorm van de cel enerzijds en de beweeglijkheid anderzijds. Het belangrijkste onderdeel van de cel is de celkern; hierin bevindt zich nl. het deozyribonucleinesuur (DNA). Dit DNA bevat de code voor alle genetisch bepaalde informatie die in de cel aanwezig is. Het DRA kan worden 'afgelezen' en omgezet in RNA (ribonucleinesuur). RNA is opgebouwd uit dezelfde bouwstenen als DNA, echter het thymine is vervangen door uracil. Hoewel er 3 soorten RNA zijn (ribosomaal RNA, transfer RNA en boodschapper RNA (figuur 2.2.)), die alle nodig zijn voor de 'vertaling van de DNA code in eiwit', willen wij ons hier beperken tot bespreking van het boodschapper («'messenger') RNA («RNA), omdat dit mrna de code zelf bevat. De laatste jaren is gebleken dat in cellen die een kern bevatten (eukaryoten) het op het DNA afgelezen mrna onderdelen bevat, die niet betrokken zijn bij de codering voor het eiwit. Deze stukjes niet-coderend RNA worden er later uit verwijderd ( 'splicing'). De DNA gedeeltes die de codering voor het te verwijderen gedeelte van het RNA vertegenwoordigt worden 'introns' genoemd. In bacterie-, waar het DNA niet in een aparte kernstructuur aanwezig is (prokaryoten), komen ge«*n introns voor. Figuur 2.2. Schema eiwitsynthese op «RNA (AA * aminozuren; trna * transfer RNA; mrna - aessenger RNA) DNA moleculen zijn zeer lang en draad vorm ig. Zij zijn normaal niet met de elektronenmicroscoop zichtbaar, maar kunnen zich door spiralisatie oprollen tot betrekkelijk korte staafjes (chromosomen), die tijdens de celdeling microscopisch zichtbaar zijn. Op de structuur van het DNA en de chromosomen wordt in het hoofdstuk "Genetische effecten van blootstelling aan ioniserende straling" verder ingegaan. Hier zij slechts 22

22 vermeld dat alle cellen in een bepaalde diersoort hetzelfde aantal chromosomen hebben. Iedere chromosoom i3 individueel herkenbaar; bepaalde kleuringstechnieken die in de chromosomen een bepaald banderingspatroon geven, vergemakkelijken de morfologische herkenbaarheid. Het blijkt dan dat menselijke cellen 23 paar chromosomen hebben; van ieder paar is een van de vaderlijke en een van de moederlijke kant afkomstig. Genetisch bepaalde eigenschappen zijn steeds op een va3te plaats in een bepaald chromosoom gelokaliseerd, omdat op die plaats de DHa-codering voor het verantwoordelijke eiwit aanwezig i3. Van een groot aantal eiwitten is thans vrij nauwkeurig bekend op welke plaats in welk chromosoom de genetische inforsatie aanwezig is. In de periode tussen de mitosen blijven bepaalde stukjes van chromosomen in gespiraiiseerde toestand aanwezig. Deze 'chromatine-brokjes* zijn microscopisch zichtbaar en worden het heterochromatine genoemd. In de kern bevindt zich een kernlichaampje, de nucleolus. De nucleolus is vaak verbonden aan heterochroaatine en bevat RNA. Het RNA wordt in de celkern gesynthetiseerd en vertegenwoordigt de 'overgeschreven' code van een gen, d.w.z. een bepaald gedeelte van het DNA. Vervolgens wordt het RNA getransporteerd naar het cytoplasaa waar het met behulp van de ribosomen 'vertaald* wordt in eiwitten Virussen en oncogenen Viruspartikels zijn infectieuze eenheden die voor hun vermenigvuldiging afhankelijk zijn van enzymen die aanwezig zijn in de cel. Zij hebben veelal een eiwitmantel en bepaalde structuren die behulpzaam zijn bij het binnendringen in de cel (figuur 2.3.). f ^ PROTÊW COAT SHEATH.i. GORE.GEl.L-.WftU"--; Figuur 2.3. Bacteriofaag voor Escherichia coli bacteriën. Deze bactertofaag heeft een zeer gedifferentieerde structuur voor het injiceren van het DNA in de bacterie. 23

23 De genetische informatie van het virus is aanwezig in de vorm van DNA of RNA- Bij DNA virussen kan het DNA zich op de voor DNA gebruikelijke wijze multipliceren, zij het dat hierbij de enzymen van de geïnfecteerde cel worden gebruikt. Op basis van de in het viru3 DNA aanwezige informatie kunnen de virale eiwitten worden gesynthetiseerd en nieuwe complete viruspartikels, die aldus - eventueel na de dood van de gastheercel - beschikbaar komen, kunnen opnieuw andere cellen infecteren. Virussen die hun genetische informatie in de vorm van RNA bezitten, zgn. 'retrovirussen', gaan het SNA na infectie van een cel eerst vertalen in DNA. Deze vertaling van RNA in DNA is dus het omgekeerde als normaal in de cel plaatsvindt. De vertaling gebeurt met behulp van een bepaald enzym, het 'reverse transcriptase'. Na vermenigvuldiging kan het virale DNA van de retrovirussen weer vertaald worden in RNA en kunnen complete viruspartikels worden gevormd die opnieuw andere cellen kunnen infecteren. In figuur 2.4 wordt de cyclus van een dergelijk virus schematisch weergegeven. r 1» ijfl^r^iipi Figuur 2.4» Schema van de cyclus van een retrovirus. Van bepaalde retrovirussen is bekend dat het DNA a.h.w. kan worden opgenomen in het DNA van de geïnfecteerde cel en onderdeel kan gaan uitmaken van een chromosoom. Wanneer later het virale DNA weer wordt 24

24 afgesplitst, kan dit soms een klein stukje van het cellulaire DNA meenemen. In sommige gevallen kan dit stukje DNA de codering bevatten voor factoren die een rol 3pelen bij de regulatie van de celdeling. Wanneer een dergelijk viru3 een cel infecteert, kan dit- een niet goed gereguleerde produktie van een dergelijke factor ingevolge hebben en kan een tumor ontstaan. Dergelijke stukjes geneti»' 1 * informatie worden wel virale oncogenen genoemd. Br zijn nu een tw* 'i^tal van dergelijke oncogenen bekend. Alle - ook normale cellen - blijken dergelijke oncogenen te bevatten. Deze worden cellulaire oncogenen genoemd. Onder normale omstandigheden is de expressie van deze factoren zorgvuldig gereguleerd. Pas wanneer de?.e regulatie van '4aa of enkele oncogenen in een cel wordt verstoord, zal de cel ongelimiteerd kunnen gaan prolifereren en zal een tumor kunnen ontstaan. De ontregeling van de normale groei kan optreden door verschillende oorzaken, bijv. (1) infectie met een, oncogen bevattend; viru3, (2) een kleine verandering (mutatie) in het oncogen op het chromosoom, of (3) verplaatsing van het oncogen in chromosomen waardoor het wordt geactiveerd. Recente overzichten over de zich snel ontwikkelende kennis van oncogenen kunnen worden gevonden in enkele artikelen in de Scientific American (Bishop, [2]; Weinberg, [3]). Hoe ioniserende straling in dit geheel tot tumorvorming aanleiding kan geven zal in een volgende paragraaf worden besproken Celdeling Na deling van een cel bevatten beide dochtercellen exact dezelfde DNA configuratie als oorspronkelijk in de moedercel aanwezig was. Tijdens de celdeling wordt het DNA, dat reeds in een eerdere fase was verdubbeld, gelijkmatig over beide dochtercellen verdeeld, zodat de dochtercellen dezelfde genetische informatie bezitten als de moedercel. Figuur 2.5. Schema van de verschillende stadia die een cel tussen twee mitosen doorloopt. 25

25 Afhankelijk van de omstandigheden, zoals het wel of niet aanwezig zijn van bepaalde groeifactoren, zal de cel differentiëren en in deze gedifferentieerde vorm zijn functie uitoefenen of prolifereren. Cellen die zich regelmatig delen, doorlopen achtereenvolgens verschillende fasen, die samen de zgn. celcyclus vormen (figuur 2.5). In deze celcyclus, die in een snelgroeiende populatie korter dan 12 uur kan zijn, komt de cel na de ieling eerst in de G^ fase. Deze fase heeft geen bijzondere kenmerken; de G is dan ook afkomstig van 'gap' in de DNA synthese. Na de G^ fase, die voor verschillende celpopulaties een zeer verschillende lengte kan hebben, komt de cel in de S fase. In deze fase wordt het DNA verdubbeld - de S is afkomstig van 'synthese'. De duur van de S fase i3 veelal ongeveer 6-8 uur. Vervolgens komt de cel in de G2 fase, opnieuw een fase waarin geen DNA synthese plaatsvindt, maar die in feite de periode is waarin de cel zich voorbereid op de celdeling. De duur van de G9 fase kan zeer kort zijn, vaak betreft het een periode van circa 4 uur. Tenslotte vindt de cel- en kerndeling (mitose) plaats. Hiervoor is circa 1-2 uur nodig. Tijdens de raitose worden de chromosomen door een vergaande spiralisatie van het DMA zichtbaar. De mitose kan nog weer in verschillende fasen worden onderverdeeld (figuur 2.6); tijdens de profase worden de chromosomen zichtbaar en verdwijnt de kernmerabraan. De chromosomen zijn dan al gesplitst in 2 chromatiden. Immers de ÜA synthese heeft al in de S fase plaatsgevonden. Ieder chromosoom bevat een specifieke structuur, het centromeer, waaraan spoeldraden worden bevestigd die de chromatiden tijdens de anafase naar de celpolen "trekken". ANAFASE TELOFASE NEUWE DOCHTERCELLEN Figuur 2.6. Schema van de verschillende stadia van de celdeling (mitose). Tijdens de metafase bewegen de chromosomen naar het equatoriale vlak van de cel en splitst de verbinding zich naar de dochtercellen, tijdens de anafase bewegen zij zich naar de celpolen en tijdens de telofase worden zij op wat heterochromatine na, weer onzichtbaar en verschijnt in iedere dochtercel weer yen kernmembraan. De celdeling tenslotte vindt plaats tijdens de telofase door insnoering van het cytoplasma (in dierlijke cellen), waardoor dit rain of meer gelijkmatig over de dochtercellen wordt verdeeld. 26

26 2.4» Celpopulaties in vivo Tijdens de embryonale ontwikkeling deelt de bevruchte eicel zich (klieving). Ook de dochtercellen delen zich. 2o ontstaan er echtereenvolgens 2, 4, 8, 16 cellen, etc. Via een ingewikkeld proces zullen verschillende cellen zich in verschillende richtingen gaan differentieren. De aldus ontstane gedifferentieerde celpopulaties zullen organen gaan vormen (organogenese). De gedifferentieerde cellen kunnen in enkele hoofdgroepen worden verdeeld. In iedere hoofdgroep zijn verschillende onderverdelingen mogelijk. De hoofdgroepen betreffen: cellen met een bedekkende of een klierfunctie = epitheelcellen; cellen met een contractiele functie» spiercellen; cellen met een prikkelgeleidende functie = zenuwcellen en cellen met een steun- of verbindingsfunctie = bindweefsel-, kraakbeen-, bot- of bloedcellen. Organen zijn opgebouwd uit verschillende componenten van de diverse hoofdgroepen. Voor de radiobiologie is belangrijk dat bepaalde organen uit een stabiele celpopulatie bestaan, waarin weinig of geen celdelingen voorkomen, bijv. nier, lever, hart, skeletapieren. Zenuwcellen zijn in volwassen organismen zelfs in het geheel niet in staat zich nog te delen. In andere organen komen daarentegen veel celdelingen voor, hun functie berust op de voordurende produktie van cellen. In deze 'cell renewal systems* worden stamcellen gevonden die in 3taat zijn en blijven tot celdelingen. Na een celdeling zal (schematisch) de ene dochtercel stamcel blijven, terwijl de andere dochtercel zich zal gaan differentieren en op weg naar de rijpe cel nog een beperkt aantal celdelingen kan ondergaan. Typische 'cell renewal systems' worden bijv. gevonden in het beenmerg, het darraslijmvlies, de testes en de huid. In deze organen hebben de r'jpe functionele cellen een beperkte levens- of verblijfsduur en moeten zij regelmatig door nieuwvorming vanuit de stamcellen worden vervangen. 27

27 2.5. LITERATUUR [l] B.D.P. De Hobertis en B.M.F. De Robertis. Ceil and Molecular Biology. 7th ed. Saunder College, Philadelphia, [2] M. Bishop. Oncogenes. Scientific AT%erican, Maart 1992, pp [3] R.A. Weinberg. A Molecular Basis of Cancer. Scientific American, November 1983, pp

28 3. STRALtSaSEFFSCTES IN DB C5L 0. V Inleiding In de eerste plaats zal worden ingegaan op de belangrijkste effecten die ioniserende straling veroorzaakt op cellulair niveau. De gegevens zijn van algemeen belang en betreffen in principe elke celpopulatie, in de praktijk zijn zij veelal ontleend aan onderzoek met populaties in vitro en tumorcelpopulaties. In enkele gevallen zullen ook effecten in bepaalde weefsels of celpopulaties in vivo worden besproken. Voor uitvoerige overzichten over (cellulaire) radiobiologie wordt verwezen naar handboeken [l], [2J. Wat betreft het onderdeel van de cel dat het gevoeligst i3 voor ioniserende straling, wordt soms wel aangenomen dat dit de celmembraan betreft. Door beschadigingen van de celmembraan zou de selectieve permeabiliteit kunnen worden verstoord en het cellulaire metabolisme kunnen worden beïnvloed. Dit zou eventueel de dood van de cel ten gevolge kunnen hebben. De meeste onderzoekers zijn er echter van overtuigd dat de celkern en in het bijzonder het DNA het belangrijkste en gevoeligste doelwit voor straling is DSA schade De in het DNA vastgelegde genetische informatie is onvervangbaar; d.w.z. wanneer een gedeelte verloren is gegaan, kan het niet opnieuw worden aangemaakt. In tegenstelling tot andere onderdelen van de cel die aan voortdurende aanmaak en afbraak onderhevig zijn, neemt het DNA veel meer een stabiele positie in. Omdat iedere cel slechts een gedeelte van de in de kern opgeslagen informatie gebruikt, zal niet elke blijvende beschadiging van het DNA tot ernstige consequenties voor de cel hoeven te leiden. Voorts moet er rekening mee worden gehouden dat ook beschadigingen van het DNA tot op zekere hoogte door de cel hersteld kunnen worden. Een volledig integraal herstel is mogelijk zolang de beschadiging tot ben van de 2 strengen van het DMA i.3 beperkt. De structuur van beide strengen is n.l. volledig complementair (zie Hoofdstuk 5). De intacte streng kan daarom al3 matrijs dienen voor het herstel van de beschadigde streng. Het intact houden van de in het DNA vastgelegde genetische informatie, is voor het in leven blijven van elk organisme van zeer groot belang. Het is dan ook niet verwonderlijk dat cellen tijdens de evolutie herstelmechanismen voor de beschadiging van het DNA hebben ontwikkeld. Van beschadigingen van het DNA kunnen verschillende typen worden onderscheiden: a. Enkelstreng-breuken. Wanneer in 'én van de twee strengen, waaruit het draadvormige DNA molecuul is opgebouwd, een breuk is ontstaan, kan deze breuk in de meeste gevallen worden hersteld. In de kern aanwezige enzymon zullen vaak aan beide kanten van de breuk de streng over een geringe lengte afbreken, daarna zullen andere enzymen de streng weer opbouwen en de breuk herstellen. Bij dit herstel zal de andere streng - die intact gebleven is - als m atrix 29