Sterkte. 2g/250 mg. 4 g/500 mg. 4g/0,5g

Transcriptie

1 BIJLAGE I Lijst Met Namen, Farmaceutische Vorm(En), Sterkte(N) Van Het (De) Geneesmiddel(Len), Toedieningsweg(En), Aanvrager(S), Houder(S) Van De Vergunning Voor Het In De Handel Brengen In De Lidstaten 1

2 Lidstaat Oostenrijk Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Bedrijfsnaam, adres Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H Floridsdorfer Hauptstraße 1, A-1210 Wien Austria (Fantasienaam) Naam Tazonam 4,0 g/0,5 g - Trockenstechampullen Sterkte 4,0 g/0,5 g Farmaceutische vorm Toedieningsweg Lyofilisaat voor oplossing voor injectie of infusie Inhoud (Concentratie) 1 injectieflacon bevat natriumpiperacilline, 4,0 g piperacilline en 0,5 g tazobactam. België Pfizer S.A. Boulevard de la Plaine Brussels Belgium Tazocin 2g/250 mg poudre pour solution injectable 2g/250 mg voor injectie 2,085 g natriumpiperacilline + 268,30 mg natriumtazobactam België Pfizer S.A. Boulevard de la Plaine Brussels Belgium Tazocin 4g/500 mg poudre pour solution injectable 4 g/500 mg voor injectie 4,170 g natriumpiperacilline + 536,60 mg natriumtazobactam Bulgarije Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom TAЗОЦИНТМ 4 g/0,5 g прах за инжекционен/инфузионен разтвор Пиперацилин/Тазобактам (TAZOCIN 4 g/0,5 g powder for solution for injection/infusion Piperacillin/Tazobactam) 4g/0,5g voor injectie/infusie 4,170 g natriumpiperacilline, 4 g piperacilline en 0,5366 g 500 milligram tazobactam. 2

3 Lidstaat Cyprus Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Bedrijfsnaam, adres Pfizer Hellas A.E. 243 Messoghion Avenue Neo Psychico Greece (Fantasienaam) Naam TAZOCIN EF Sterkte 2.25 G/Injectieflacon Farmaceutische vorm Toedieningsweg voor injectie gebruik Inhoud (Concentratie) 2,085 g natriumpiperacilline, 2 g piperacilline en 0,2683 g 0,250 g tazobactam. Cyprus Pfizer Hellas A.E. 243 Messoghion Avenue Neo Psychico Greece TAZOCIN EF 4.5 G/Injectieflacon voor injectie gebruik 4,17 g natriumpiperacilline, 4 g piperacilline en 0,5366 g 0,5 g tazobactam. Tsjechië Pfizer spol. s r.o. Stroupežnického 3191/17, Praha Smíchov, Czech Republc Tazocin 2,25 g 2,25 g voor injectie gebruik 2 g piperacilline / 0,25 g tazobactam Tsjechië Pfizer spol. s r.o. Stroupežnického 3191/17, Praha Smíchov Czech Republic Tazocin 4,5 g 4,5 g voor injectie gebruik 4 g piperacilline / 0,5 g tazobactam Denemarken Pfizer ApS Lautrupvang Ballerup, Denmark Tazocin 2 g/0,25 g voor injectie/infusie Natriumpiperacilline, 2 g piperacilline, 0,25 g tazobactam 3

4 Lidstaat Denemarken Estland Finland Houder van de vergunning voor het in (Fantasienaam) de handel brengen Naam Bedrijfsnaam, adres Pfizer ApS Lautrupvang Ballerup, Tazocin Denmark Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom Pfizer Oy Tietokuja 4, Helsinki, Finland TAZOCIN 4,5G Tazocin Sterkte 4 g/0,5 g 4000m g+500mg g 2 g/0,25 g Farmaceutische vorm Toedieningsweg voor injectie/infusie voor injectie of infusie voor injectie/infusie Inhoud (Concentratie) Natriumpiperacilline, 4 g piperacilline, 0,5 g tazobactam 4,170 g natriumpiperacilline, mg piperacilline en 0,5366 g 500 mg tazobactam. Natriumpiperacilline 2,085 g Natriumtazobactam 0,2683 g Finland Pfizer Oy Tietokuja 4, Helsinki, Finland Tazocin 4 g/0,5 g voor injectie/infusie Natriumpiperacilline 4,170 g Natriumtazobactam 0,5366 g Frankrijk Pfizer, Coeur Défense - Tour A La Défense PARIS LA DEFENSE Cedex, France TAZOCILLINE 2 g/250 mg, poudre pour solution pour perfusion 2g/250mg voor infusie Infusie Natriumpiperacilline 2,085 g Natriumtazobactam 268,300 mg Frankrijk Pfizer, Coeur Défense - Tour A La Défense PARIS LA DEFENSE Cedex, France TAZOCILLINE 4 g/500 mg, poudre pour solution pour perfusion 4g/500mg voor infusie Infusie Natriumpiperacilline 4,170 g Natriumtazobactam 536,600 mg 4

5 Lidstaat Duitsland Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Bedrijfsnaam, adres Pfizer Pharma GmbH Linkstr Berlin Germany (Fantasienaam) Naam Tazobac EF 4g/0,5g Sterkte 4g/0.5g Farmaceutische vorm Toedieningsweg Lyofilisaat voor injectie of infusie (infusie, injectie) Inhoud (Concentratie) 4 g piperacilline, 4,17 g natriumpiperacilline en 0,5 g tazobactam, 0,5366 g natriumtazobactam. Griekenland Pfizer Hellas A.E. 243 Messoghion Avenue Neo Psychico Greece TAZOCIN EF 2+0,250 G/Injectieflacon voor injectie gebruik 2,085 g natriumpiperacilline, 2 g piperacilline en 0,2683 g 0,250 g tazobactam. Griekenland Pfizer Hellas A.E. 243 Messoghion Avenue Neo Psychico Greece TAZOCIN EF 4+0,500 G/Injectieflacon voor injectie gebruik 4,17 g natriumpiperacilline, 4 g piperacilline en 0,5366 g 0,5 g tazobactam. Hongarije Wyeth Whitehall Export GmbH Storchengasse 1 A-1150 Vienna Austria Tazocin 4,5 g injekció 4.5g Poeder voor oplossing voor injectie of infusie 0,5366 g 0,500 g tazobactam en 4,170 g natriumpiperacilline, 4,00 g piperacilline 5

6 Lidstaat Ierland Houder van de vergunning voor het in (Fantasienaam) de handel brengen Naam Bedrijfsnaam, adres John Wyeth & Brother Limited (trading as Wyeth Pharmaceuticals) Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead, Berks, SL6 0PH United Kingdom Tazocin2g/0.25g Powder for Solution for Injection or Infusion Sterkte 2g/0.25g Farmaceutische vorm Toedieningsweg voor injectie of infusie Inhoud (Concentratie) 2 g piperacilline en 0,25 g tazobactam (beide als natriumzout). Ierland John Wyeth & Brother Limited (trading as Wyeth Pharmaceuticals) Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead, Berks, SL6 0PH United Kingdom Tazocin4g/0.5g Powder for Solution for Injection or Infusion 4g/0.5g voor injectie of infusie 4g piperacilline en 0.5g tazobactam (beide als natriumzout). Italië Wyeth Lederle S.p.A. Via Nettunense, 90 Aprilia (LT), 04011, Italy TAZOCIN 2g+0,250g voor infusie gebruik Natriumpiperacilline, ( 2,0 g piperacilline) 2085 mg, ( 250 mg tazobactam) 268,3 mg Italië Wyeth Lederle S.p.A. Via Nettunense, 90 Aprilia (LT), 04011, Italy TAZOCIN 4g g voor infusie gebruik Natriumpiperacilline, ( 4 g piperacilline) 4170 mg, ( 500 mg tazobactam) 536,6 mg 6

7 Lidstaat Letland Litouwen Luxemburg Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Bedrijfsnaam, adres Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom Pfizer S.A. Boulevard de la Plaine Brussels Belgium (Fantasienaam) Naam TAZOCIN 4,0g/0,5g pulveris injekciju vai infūziju šķīduma pagatavošanai TAZOCIN Tazocin 2g/250 mg poudre pour solution injectable Sterkte 4,0g/0,500 mg 4,0g/0,5g 2g/250 mg Farmaceutische vorm Toedieningsweg voor injectie of infusie voor injectie of infusie voor injectie of infusie Inhoud (Concentratie) 4,170 g natriumpiperacilline, 4 g piperacilline en 0,5366 g 500 milligram tazobactam 4,170 g natriumpiperacilline, 4 g piperacilline en 0,5366 g 500 milligram tazobactam 2,085 g natriumpiperacilline + 268,30 mg natriumtazobactam Luxemburg Pfizer S.A. Boulevard de la Plaine Brussels Belgium Tazocin 4g/500 mg poudre pour solution injectable voor injectie of infusie 4,170 g natriumpiperacilline + 536,60 mg natriumtazobactam Malta John Wyeth & Brother Limited (trading as Wyeth Pharmaceuticals) Huntercombe Lane South Taplow Maidenhead Berkshire SL6 0PH United Kingdom Tazocin 2g/0.25 g Powder for Solution for Injection or Infusion 2g/0.25g voor injectie of infusie TAZOCIN 2g/0,25g bevat 2 werkzame bestanddelen; piperacilline 2 g en tazobactam 0,25g, beide als natriumzout. 7

8 Lidstaat Malta Houder van de vergunning voor het in (Fantasienaam) de handel brengen Naam Bedrijfsnaam, adres John Wyeth & Brother Limited (trading as Wyeth Pharmaceuticals) Huntercombe Lane South Taplow Maidenhead Berkshire SL6 0PH United Kingdom Sterkte TAZOCIN 4g/0.5g Powder 4g/0.5g for Solution for Injection or Infusion Farmaceutische vorm Toedieningsweg voor injectie of infusie Inhoud (Concentratie) TAZOCIN 4g/0,5g bevat 2 werkzame bestanddelen; piperacilline 4 g en tazobactam 0,5g, beide als natriumzout. Nederland Pfizer B.V. Rivium westlaan LD Capelle a/d IJssel The Netherlands Tazocin 2 g/ 250 mg 2g /250 mg voor injectie Natriumpiperacilline en 2 g piperacilline en 250 mg tazobactam Nederland Pfizer B.V. Rivium westlaan LD Capelle a/d IJssel The Netherlands Tazocin 4 g/ 500 mg 4 g/500mg voor injectie Natriumpiperacilline en 4 g piperacilline en 500 mg tazobactam Noorwegen Noorwegen Pfizer AS Postboks Lysaker Norway Pfizer AS Postboks Lysaker Norway Tazocin Tazocin 2 g/0,25 g 4 g/0,5 g voor injectie/infusie voor injectie/infusie Natriumpiperacilline, 2 g piperacilline, 0,25 g tazobactam Natriumpiperacilline, 4 g piperacilline, 0,5 g tazobactam 8

9 Lidstaat Polen Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Bedrijfsnaam, adres Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom (Fantasienaam) Naam Sterkte Tazocin 2g + 0,25g Farmaceutische vorm Toedieningsweg voor injectie of infusie Inhoud (Concentratie) 2 g piperacilline (in de vorm van natriumpiperacilline) en 0,25 g tazobactam (in de vorm van natriumtazobactam) Polen Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom Tazocin 4g + 0,5g voor injectie of infusie 4 g piperacilline (in de vorm van natriumpiperacilline) en 0,5 g tazobactam (in de vorm van natriumtazobactam) Portugal Portugal Roemenië Instituto Pasteur de Lisboa, S.A. Rua Dr. António Loureiro Borges, 2 Arquiparque - Miraflores ALGÉS Portugal Instituto Pasteur de Lisboa, S.A. Rua Dr. António Loureiro Borges, 2 Arquiparque - Miraflores ALGÉS Portugal Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom Tazobac Tazobac Tazocin 2,25 g, liofilizat pentru soluţie injectabilă/ perfuzabilă 2000mg mg 4000mg mg 2,00/0,25g voor injectie voor injectie Gelyofiliseerd poeder voor oplossing voor injectie of infusie gebruik gebruik 2,085 g natriumpiperacilline, 2 g piperacilline en 0,2683 g 250 mg tazobactam. 4,170 g natriumpiperacilline, 4 g piperacilline en 0,5366 g 500 mg tazobactam. 2,00 g piperacilline als natriumpiperacilline en 0,25 g tazobactam als natriumtazobactam. 9

10 Lidstaat Roemenië Houder van de vergunning voor het in (Fantasienaam) de handel brengen Naam Bedrijfsnaam, adres Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom Tazocin 4,5 g, liofilizat pentru soluţie injectabilă/ perfuzabilă Sterkte 4,00/0,5g Farmaceutische vorm Toedieningsweg Gelyofiliseerd poeder voor oplossing voor injectie of infusie Inhoud (Concentratie) 4,00 g piperacilline als natriumpiperacilline en 0,5 g tazobactam als natriumtazobactam. Slowakije Slowakije Slovenië Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom Tazocin 2,25g Tazocin 4,5g TAZOCIN 4,5 g prašek za raztopino za injiciranje ali infundiranje 2.25g 4.5g 4.0g/0.5g voor injectie en infusie voor injectie en infusie voor injectie of infusie Bevat 2,085 g natriumpiperacilline, 2 g piperacilline en 0,2683 g 250 milligram tazobactam Bevat 4,170 g natriumpiperacilline, 4 g piperacilline en 0,5366 g 500 milligram tazobactam 4,170 g natriumpiperacilline, 4 g piperacilline en 0,5366 g 500 mg tazobactam. 10

11 Lidstaat Spanje Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Bedrijfsnaam, adres (Fantasienaam) Naam Wyeth Farma S.A. Ctra. Burgos, Km 23 - Tazocel 2/0,25 g Desvío Algete Km 1 Polvo para San Sebastián de solución los Reyes (Madrid), inyectable Spain Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg 2/0,25 g voor injectie Inhoud (Concentratie) 2 g piperacilline (in de vorm van natriumpiperacilline) en 0,25 g tazobactam (in de vorm van natriumtazobactam) Spanje Wyeth Farma S.A. Ctra. Burgos, Km 23 - Tazocel 4/0,5 g Desvío Algete Km 1 Polvo para San Sebastián de solución los Reyes (Madrid), inyectable Spain 4/0,5 g voor injectie 4 g piperacilline (in de vorm van natriumpiperacilline) en 0,50 g tazobactam (in de vorm van natriumtazobactam) Zweden Zweden Verenigd Koninkrijk Pfizer AB Vetenskapsvägen Sollentuna, Sweden Pfizer AB Vetenskapsvägen Sollentuna, Sweden John Wyeth & Brother Limited (trading as Wyeth Pharmaceuticals) Huntercombe Lane South Taplow Maidenhead Berkshire SL6 0PH United Kingdom Tazocin Tazocin 2 g/0,25 g 4 g/0,5 g TAZOCIN 2g/0.25g Powder 2.25g for Solution for Injection or Infusion voor injectie/infusie voor injectie/infusie voor injectie of infusie Natriumpiperacilline, 2 g piperacilline en 0,25 g tazobactam Natriumpiperacilline, 4 g piperacilline en 0,5 g tazobactam 2 g piperacilline en 250 mg tazobactam, beide als natriumzout 11

12 Lidstaat Verenigd Koninkrijk Houder van de vergunning voor het in (Fantasienaam) de handel brengen Naam Bedrijfsnaam, adres John Wyeth & Brother Limited (trading as Wyeth Pharmaceuticals) Huntercombe Lane South Taplow Maidenhead Berkshire SL6 0PH United Kingdom Sterkte TAZOCIN 4g/0.5g Powder 4.5g for Solution for Injection or Infusion Farmaceutische vorm Toedieningsweg voor injectie of infusie Inhoud (Concentratie) 4 g piperacilline en 500 mg tazobactam, beide als natriumzout 12

13 Bijlage II Wetenschappelijke conclusies en redenen voor de wijziging van de samenvattingen van de productkenmerken, de etikettering en de bijsluiter, opgesteld door het Europees Geneesmiddelenbureau 13

14 Wetenschappelijke conclusies Algehele samenvatting van de wetenschappelijke beoordeling van Tazocin en verwante namen (zie bijlage I) Tazocin is opgenomen in de lijst van geneesmiddelen voor harmonisatie van de samenvatting van de productkenmerken als gevolg van de uiteenlopende nationale besluiten van de lidstaten over de goedkeuring van het middel. Piperacilline natrium is een semisynthetische ureïdopenicilline met een brede antibacteriële werking, die wordt gebruikt voor de behandeling van infecties door Pseudomonas aeruginosa en andere vatbare bacteriën. De klinische werking ervan is versterkt door toevoeging van een irreversibele β-lactamaseremmer (tazobactam), dat piperacilline beschermt tegen enzymatische afbraak door β-lactamase-producerende bacteriën. Hierdoor wordt het antimicrobiële spectrum van het middel verbreed. Tazobactam is een penicillaanzuursulfon-derivaat met β-lactamaseremmende eigenschappen, vergelijkbaar met die van sulbactam, hoewel het als een krachtiger middel wordt beschouwd. De combinatie van piperacilline en tazobactam in een verhouding van 8:1 is werkzaam voor de behandeling van matige tot ernstige polymicrobiële infecties, waaronder infecties in de buikholte, huid en weke delen, en is goedgekeurd en wordt in de handel gebracht voor de behandeling van een aantal infecties die door grampositieve en gramnegatieve, aerobe en anaerobe organismen worden veroorzaakt. De vergunninghouder heeft van de gelegenheid gebruikgemaakt om module 3 te harmoniseren en heeft een bijgewerkte algemene samenvatting betreffende de kwaliteit (Quality Overall Summary, QOS) ingediend. Het CHMP besloot, overeenkomstig de kennisgeving, om de drievoudige combinatie (intramusculaire toediening met lidocaïne) uit de procedure te schrappen. Na de aanvankelijke beoordeling werd een aantal lijsten met openstaande vraagstukken besproken. Een redactiegroep van het CHMP kwam twee keer bijeen. Rubriek 4.1 Therapeutische indicaties De vergunninghouder heeft een lijst van geharmoniseerde indicaties voorgesteld op basis van huidige richtsnoeren (het EG-richtsnoer aangaande samenvatting van de productkenmerken, september 2009 en CPMP/EWP/558/95 rev 1 - Note for Guidance on Evaluation of Medicinal Products Indicated for Treatment of Bacterial Infections, 2004) en van de core data sheet (CDS) van de vergunninghouder. Het CHMP merkte over rubriek 4.1 op dat het richtsnoer vermeldt dat er een indicatie kan worden toegekend als de klinische gegevens een gunstige baten-risicoverhouding aangeven en het scala van type en ernst van veel voorkomende infecties weerspiegelen. Indicaties moeten specifiek zijn voor de (plaats van) infectie. Als een middel bij bepaalde subpopulaties gebruikt kan worden (bv. immuungecompromitteerde patiënten), is het nog steeds vereist dat indicaties zo specifiek mogelijk zijn op basis van de beschikbare gegevens. Hieronder worden specifieke indicaties naar plaats van infectie besproken. Voor alle indicaties worden de verschillen in klinische praktijk en nationale aanbevelingen voor behandeling ondervangen met de zin Er moet aandacht worden geschonken aan het officiële richtsnoer voor het juiste gebruik van antibiotica. 1. Infecties van de onderste luchtwegen Het CHMP heeft de ingediende gegevens beoordeeld en is van mening dat de termen infectie van de luchtwegen en infectie van de onderste luchtwegen niet specifiek zijn en dat de precieze betekenis ervan voor meerdere uitleg vatbaar is. Daarom heeft het CHMP een onderverdeling gemaakt in buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie (community acquired pneumonia, CAP) en binnen het ziekenhuis opgelopen pneumonie (hospital acquired pneumonia, HAP), waaronder door beademingsapparatuur opgelopen pneumonie (ventilator acquired pneumonia, VAP). Wat CAP betreft, merkte het CHMP op dat de niet-vergelijkende onderzoeken waarvan de gegevens zijn ingediend in het kader van de oorspronkelijke aanvraag voor een handelsvergunning, zijn uitgevoerd bij patiënten met infecties van de luchtwegen, inclusief infecties van de onderste luchtwegen en acute exacerbatie van chronische bronchitis (AECB). Het CHMP oordeelde dat AECB wegens het ontbreken van een superioriteitsstudie niet kan worden aanvaard. Wat HAP betreft, heeft het CHMP kennisgenomen van de overgelegde vergelijkende onderzoeken onder patiënten met alleen HAP, met HAP inclusief VAP of met alleen VAP. Bij deze onderzoeken werden verschillende behandelingen met Tazocin en diverse vergelijkingsgeneesmiddelen gebruikt, die elk met 14

15 of zonder een aminoglycoside werden toegediend in verschillende onderzoeken. Het totaal aan bewijs duidt erop dat wanneer elke 8 uur, of bij voorkeur elke 6 uur, 4,5 g wordt toegediend, de werkzaamheid van de behandeling van patiënten met HAP en VAP bevredigend is. Daarom is het CHMP van mening dat er voldoende bewijs is ter onderbouwing van het gebruik van Tazocin voor de behandeling van HAP en VAP. Het CHMP heeft geconcludeerd dat de vergunninghouder voldoende bewijs heeft geleverd voor de werkzaamheid van Tazocin voor de behandeling van infecties van de onderste luchtwegen. Het CHMP beschouwt Tazocin als een zeer waardevol middel door de brede antibacteriële werking tegen grampositieve en gramnegatieve pathogenen, anaeroben en verschillende multiresistente organismen die nosocomiale infecties veroorzaken. Om deze reden dient het geneesmiddel niet te worden gebruikt bij minder ernstige infecties waarvoor geschikte alternatieven beschikbaar zijn, maar in plaats daarvan bij ernstig zieke patiënten met CAP die in het ziekenhuis moeten worden opgenomen. Samenvattend is het CHMP, overeenkomstig het standpunt van de redactiegroep van het CHMP en met inachtneming van de uitgebreide klinische ervaring en ondanks de beperkte gegevens, van oordeel dat Tazocin de meeste organismen beslaat die ernstige CAP, HAP en VAP veroorzaken. Het CHMP keurde de volgende geharmoniseerde indicatie goed: Ernstige pneumonie, waaronder binnen het ziekenhuis opgelopen en door beademingsapparatuur opgelopen pneumonie 2. Urineweginfecties Het CHMP heeft de ingediende gegevens beoordeeld en merkte op dat de meeste lidstaten urineweginfecties als indicatie hebben opgenomen en dat in sommige samenvattingen van de productkenmerken de indicatie beperkt is tot gecompliceerde urineweginfecties. Op basis van talloze klinische onderzoeken, de farmacokinetische eigenschappen en het antibacteriële spectrum van Tazocin is de werkzaamheid van het geneesmiddel voor deze indicatie erkend, maar het CHMP merkte ook op dat niet-gecompliceerde urineweginfectie een zeer algemene infectie is en er volgens internationale richtlijnen verschillende aanbevolen behandelingen zijn, waartoe Tazocin in het algemeen niet behoort. Zoals eerder vermeld, dient piperacilline-tazobactam te worden bewaard voor situaties waarvoor een breedspectrummiddel vereist is, d.w.z. niet voor de behandeling van nieternstige infecties. Het CHMP is daarom van mening dat Tazocin niet geschikt is voor routinematige behandeling van niet-gecompliceerde urineweginfecties. In plaats daarvan werd de meer beperkte indicatie van gecompliceerde urineweginfectie en pyelonefritis voorgesteld, overeenkomstig andere onlangs geharmoniseerde geneesmiddelen en de klinische praktijk. Na discussie met de redactiegroep van het CHMP en op basis van de beschikbare gegevens heeft het CHMP besloten om de indicatie te beperken en de volgende indicatie goed te keuren: Gecompliceerde urineweginfecties (waaronder pyelonefritis) 3. Gastro-intestinale, galblaas- en abdominale infecties Het CHMP heeft de ingediende gegevens beoordeeld en merkte op dat alle betrokken lidstaten de indicatie intra-abdominale infecties hebben opgenomen, zij het met verschillende formuleringen. Het CHMP heeft het voorstel van de vergunninghouder herzien en het in overeenstemming gebracht met de huidige richtlijnen. Het CHMP is van mening dat er genoeg bewijs is ter ondersteuning van het gebruik van Tazocin 4,5 g elke 8 uur voor deze indicatie. Na discussie met de redactiegroep van het CHMP en op basis van de beschikbare gegevens heeft het CHMP besloten om de indicatie te beperken en de volgende indicatie goed te keuren: Gecompliceerde intra-abdominale infecties 4. Infecties van de huid en weke delen Het CHMP heeft de ingediende gegevens beoordeeld en merkte op dat de vergelijkende onderzoeken zijn uitgevoerd met het aanvankelijk in de VS goedgekeurde schema van 3,375 g elke 6 uur. Het CHMP is van mening dat de onderzoeken erop wijzen dat Tazocin werkzaam is voor de behandeling van gecompliceerde infecties van de huid en weke delen en dat de veiligheid en werkzaamheid van Tazocin bij de behandeling van infecties van de huid en weke delen ondersteund worden door talloze klinische onderzoeken, behandelingsrichtlijnen van wetenschappelijke genootschappen en ervaring uit de klinische praktijk. De door de vergunninghouder voorgestelde formulering was echter niet in overeenstemming met de algemene Europese terminologie of met de formulering die wordt gebruikt in verschillende onlangs afgeronde procedures voor generieke geneesmiddelen. Na discussie met de redactiegroep van het CHMP en op basis van de beschikbare gegevens heeft het CHMP besloten om de indicatie te beperken en de volgende indicatie goed te keuren: 15

16 Gecompliceerde infecties aan de huid en weke delen (waaronder diabetische voetinfecties) 5. Infecties bij patiënten met neutropenie Het CHMP heeft kennisgenomen van de ingediende gegevens. Na discussie met de redactiegroep van het CHMP en op basis van de beschikbare gegevens heeft het CHMP besloten om de indicatie te herformuleren en de volgende indicatie goed te keuren: Tazocin kan worden gebruikt bij de behandeling van neutropenische patiënten met koorts die vermoedelijk wordt veroorzaakt door een bacteriële infectie 6. Sepsis, bacteriëmie Het CHMP heeft kennisgenomen van de ingediende gegevens en erkent dat verschillende onderzoeken de veiligheid en werkzaamheid van Tazocin hebben aangetoond bij de behandeling van patiënten met sepsis en dat breedspectrummiddelen zoals piperacilline-tazobactam in deze gevallen in de klinische praktijk algemeen worden gebruikt. Het CHMP merkte op dat het ondersteunend bewijs voornamelijk afkomstig is uit onderzoeken bij neutropenie met koorts en dat slechts ongeveer een kwart van de patiënten in de verschillende onderzoeken bacteriëmie had. Er werd opgemerkt dat piperacillinetazobactam ongeveer even werkzaam was als het bij de onderzoeken gebruikte vergelijkingsgeneesmiddel en dat alle gevallen van bacteriëmie voorkwamen bij patiënten met een of meer van de andere indicaties. Bij de gecombineerde analyse werden patiënten met positieve bloedkweken meegerekend. Deze patiënten werden echter bij geen van de onderzoeken prospectief omschreven en daarom is het zeer waarschijnlijk dat de meeste van deze patiënten niet zouden voldoen aan de criteria voor sepsis. Echter, gezien het standpunt van de redactiegroep van het CHMP en ondanks de zeer beperkte gegevens voor deze indicatie en met inachtneming van de moeilijkheden van een retrospectieve analyse, is het CHMP van mening dat piperacilline-tazobactam een brede antibacteriële werking heeft en dat het daarom een geschikte behandelingsmogelijkheid voor bacteriëmie is. Het CHMP keurde de volgende geharmoniseerde indicatie goed: Behandeling van patiënten met bacteriëmie die optreedt in samenhang met een van de bovengenoemde infecties of waarbij een verband met een van deze infecties wordt vermoed 7. Gynaecologische infecties, waaronder postpartum endometritis en ontsteking van het kleine bekken Het CHMP heeft kennisgenomen van de ingediende gegevens, maar heeft deze ontoereikend geacht ter onderbouwing van de voorgestelde brede indicatie of een beperkte versie van deze indicatie. Daarom heeft het CHMP deze indicatie verwijderd. 8. Bot- en gewrichtsinfecties Het CHMP heeft kennisgenomen van de ingediende gegevens en van het feit dat de indicatie bot- en gewrichtsinfecties in ongeveer de helft van de EU-lidstaten is goedgekeurd. Echter, het enige onderzoek ter ondersteuning van de aanvankelijke Europese aanvraag voor Tazocin voor de indicatie bot- en gewrichtsinfecties was een niet-vergelijkend open-labelonderzoek en er werden geen aanvullende gegevens uit vergelijkende onderzoeken overgelegd. Er werden resultaten ingediend uit drie open-labelonderzoeken met enkelvoudige dosis om de weefselpenetratie van piperacillinetazobactam te bepalen, maar deze resultaten alleen konden de voorgestelde indicatie niet rechtvaardigen. Hoewel farmacokinetische gegevens aangeven dat de concentraties van piperacilline en tazobactam in zowel bot- als synoviaal weefsel voldoende zijn voor behandeling van de meeste infecties die door vatbare organismen worden veroorzaakt, wordt de beschikbare klinische documentatie te beperkt en onvoldoende geacht om een indicatie voor de behandeling van bot- en gewrichtsindicaties te rechtvaardigen. Daarom heeft het CHMP deze indicatie verwijderd. 9. Pasgeborenen en kinderen Het CHMP heeft kennisgenomen van de ingediende gegevens en is van mening dat de gegevens van volwassenen relevant zijn en dat de farmacokinetische informatie kan worden gebruikt om de werkzaamheid voor de pediatrische populatie te extrapoleren. Aangezien er weinig klinische gegevens voor kinderen zijn en deze voornamelijk dienen te worden verkregen door extrapolatie uit de volwassen populatie, zal de goedkeuring van indicaties voor deze populatie worden beïnvloed door de goedgekeurde indicaties voor de volwassen populatie. Met het oog op de ingediende gegevens en de klinische ervaring omtrent de veiligheid en werkzaamheid van piperacilline-tazobactam bij kinderen met en zonder neutropenie, is het CHMP van mening dat het opnemen van pediatrische indicaties voor kinderen met neutropenie gerechtvaardigd is. Er is veel klinische ervaring in het behandelen van volwassenen met neutropenie en kinderen ouder dan twee jaar met koorts die vermoedelijk wordt veroorzaakt door bacteriële infecties, vaak in combinatie met een aminoglycoside, en de veiligheid van piperacilline-tazobactam voor immuuncompetente patiënten is goed beschreven. Op dezelfde manier 16

17 tonen de klinische en farmacokinetische gegevens uit vergelijkende onderzoeken onder volwassenen en kinderen, en de uitgebreide ervaring bij kinderen ouder dan twee jaar, de veiligheid en werkzaamheid aan bij de behandeling van intra-abdominale infecties bij pediatrische patiënten. Het CHMP heeft de formulering van de indicatie zodanig herzien dat zij de onderzoekspopulatie in het hoofdonderzoek en de huidige praktijk weerspiegelt en in overeenstemming is met de indicatie voor volwassenen. Uiteindelijk heeft het CHMP de volgende geharmoniseerde indicaties goedgekeurd: Kinderen van 2 tot 12 jaar oud - Gecompliceerde intra-abdominale infecties Tazocin kan worden gebruikt bij de behandeling van neutropenische kinderen met koorts die vermoedelijk wordt veroorzaakt door een bacteriële infectie Rubriek 4.2 Dosering en wijze van toediening Wat betreft de wijze van toediening heeft het CHMP aanbevolen tot intraveneuze infusie gedurende 30 minuten op basis van de relatie tussen werkzaamheid en het tijdsbestek waarin de concentratie aan vrij (niet-gebonden) geneesmiddel in het bloed hoger is dan de MRC van het organisme (T > MRC). Infecties veroorzaakt door bacteriën met hogere MRC-waarden vereisen meer frequente toediening, terwijl meer gevoelige bacteriën afdoende kunnen worden bestreden met minder frequente toediening. Voor volwassen en adolescente patiënten (ouder dan twaalf jaar) hangt de dosering af van de ernst, plaats van de infectie en de indicatie. Het CHMP keurde een dosering van 4 g piperacilline/0,5 g tazobactam elke 6 tot 8 uur goed. Het CHMP heeft ook een weergave van de doses in tabelvorm ingevoerd. Het CHMP is ook van mening dat er geen aanpassing van de dosis nodig is voor patiënten met verminderde leverfunctie. Voor kinderen van twee tot twaalf jaar met normale nierfunctie stemde het CHMP in met een dosering van 80/10 mg/kg elke 6 uur voor kinderen met neutropenie en 100/12,5 mg/kg elke 8 uur voor gecompliceerde intra-abdominale infecties. Het CHMP stemde in met een mededeling dat de gebruikelijke behandelingsduur voor de meeste indicaties in de orde van 5-14 dagen is, maar dat de behandelingsduur dient te worden bepaald aan de hand van de ernst van de infectie, de ziekteverwekker(s) en de klinische en bacteriologische vooruitgang van de patiënt. Uiteindelijk keurde het CHMP een geharmoniseerde formulering voor rubriek 4.2 goed. Rubriek 4.3 Contra-indicaties Er werd informatie ingevoegd over overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor enig ander bestanddeel en over klassespecifieke overgevoeligheid voor β-lactamen en β-lactamaseremmers, en de vergunninghouder stelde een geharmoniseerde formulering in overeenstemming met zijn huidige Core Data Sheet voor. Het CHMP keurde een geharmoniseerde formulering voor rubriek 4.3 goed. Rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Het voorstel van de vergunninghouder was in overeenstemming met zijn Core Data Sheet. Het CHMP stemde in met het voorstel van de vergunninghouder maar bracht enkele toevoegingen aan, in het bijzonder een waarschuwing aangaande het gebruik bij patiënten zonder ernstige overgevoeligheidsreactie tegen β-lactamen anders dan penicilline, maar die mogelijk niet-ernstige reacties hebben vertoond, en een aanvulling op de waarschuwing aangaande pseudomembraneuze colitis. Er werd een mededeling over het ontstaan van resistente organismen ingevoegd. Het CHMP keurde een geharmoniseerde formulering voor rubriek 4.4 goed. Rubriek 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De vergunninghouder heeft interacties met de volgende middelen genoemd: niet-depolariserende spierverslappers, orale antistollingsmiddelen, methotrexaat, probenecide, aminoglycosiden en vancomycine; daarnaast gaf de vergunninghouder een overzicht van de onderlinge verschillen tussen de nationaal goedgekeurde formuleringen voor rubriek 4.5. De vergunninghouder stelde een geharmoniseerde rubriek 4.5 voor in overeenstemming met zijn Core Data Sheet. Het CHMP stemde in met de beschikbare informatie over de interactieonderzoeken en keurde een geharmoniseerde formulering voor rubriek 4.5 goed. Rubriek 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding De vergunninghouder stelde dat de inhoud van de rubriek 4.6 Zwangerschap en borstvoeding in alle landen dezelfde was, hoewel de gebruikte bewoording iets verschilde. De vergunninghouder stelde een formulering voor in overeenstemming met zijn Core Data Sheet. Het CHMP vond de onderbouwing door 17

18 de vergunninghouder aanvaardbaar, maar voegde een vermelding toe van onderzoeken die ontwikkelingstoxiciteit bij dieren aantoonde. Het CHMP keurde een geharmoniseerde formulering voor rubriek 4.6 goed. Rubriek 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen De vergunninghouder stelde een formulering voor in overeenstemming met zijn Core Data Sheet. Het CHMP keurde een herziene geharmoniseerde formulering voor rubriek 4.7 goed. Rubriek 4.8 Bijwerkingen De vergunninghouder merkte geen grote verschillen op tussen de nationaal goedgekeurde samenvattingen van de productkenmerken voor rubriek 4.8. Verschillende lidstaten gebruikten verouderde formuleringen voor de systeem/orgaanklassen (SOC) en de bijwerkingen werden in enkele gevallen met verschillende frequenties vermeld. De vergunninghouder gaf een overzicht van de onderlinge verschillen tussen de nationaal goedgekeurde formuleringen en stelde een geharmoniseerde formulering voor deze rubriek voor die in overeenstemming is met de huidige terminologie van MedDRA. Rubriek 4.8 is in alle landen in overeenstemming met de Core Data Sheet van de vergunninghouder. Het CHMP achtte de onderbouwing door de vergunninghouder van de voorgestelde formulering aanvaardbaar en keurde een geharmoniseerde formulering voor rubriek 4.8 goed. Rubriek 4.9 Overdosering De vergunninghouder merkte de verschillen op tussen de momenteel goedgekeurde formuleringen van rubriek 4.9, maakte daarvan een overzicht en stelde een geharmoniseerde formulering in overeenstemming met zijn Core Data Sheet voor. Het CHMP vond de onderbouwing van de vergunninghouder aanvaardbaar, maar voegde een zin toe over beëindiging van de behandeling wanneer sprake is van overdosering en er geen antidotum beschikbaar is. Uiteindelijk keurde het CHMP een geharmoniseerde formulering voor rubriek 4.9 goed. Rubriek 5.1 Farmacodynamische eigenschappen De vergunninghouder verklaarde dat alle vereiste informatie in alle landen aanwezig is, maar dat de mededelingen verschillen in detaillering. Alle lidstaten gebruiken dezelfde minimale remmende concentratie (MRC) op basis van breekpunten van het Verenigd Koninkrijk, maar als gevolg van nationale goedkeuringen en verschillende tijdstippen van goedkeuring waren er kleine onderlinge verschillen in de presentatie van de gegevens en verschilde ook de samenvatting/lijst van gevoelige organismen enigszins. De vergunninghouder heeft ter ondersteuning van deze rubriek alleen invitrogegevens ingediend en identificeerde de pathogenen waartegen in klinische onderzoeken al klinische werkzaamheid is aangetoond. Het CHMP verzocht de rubriek volledig te herschrijven in overeenstemming met het huidige richtsnoer (NfG on evaluation of medicinal products indicated for treatment of bacterial infections CPMP/EWP/558/95 rev 1) en zonder buitensporige opsomming van soorten. Er werden alleen MRC-breekpunten van EUCAST en alleen voor de goedgekeurde indicatie relevante soorten opgesomd. De vergunninghouder heeft de tabel van vaak gevoelige soorten herzien. Het CHMP stemde in met het herziene voorstel en keurde een geharmoniseerde formulering voor rubriek 5.1 goed. Rubriek 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De vergunninghouder verklaarde dat alle vereiste informatie in alle lidstaten weliswaar aanwezig is, maar dat de mededelingen verschillen in detaillering. De vergunninghouder stelde een formulering voor in overeenstemming met zijn Core Data Sheet en diende ondersteunende gegevens in. Er werd een geharmoniseerde formulering voor rubriek 5.2 goedgekeurd. Rubriek 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek De vergunninghouder verklaarde dat hoewel alle vereiste informatie in alle landen aanwezig is, de mededelingen verschillen in detaillering. De vergunninghouder stelde een geharmoniseerde formulering voor in overeenstemming met zijn Core Data Sheet. Het CHMP heeft alleen de preklinische informatie opgenomen die voor voorschrijvende artsen relevant is en ook de huidige stand van kennis omtrent reproductietoxiciteit van het middel, in overeenstemming met de tekst die goedgekeurd is in recente EU-procedures voor generieke geneesmiddelen van piperacilline-tazobactam en met inbegrip van een samenvatting van gepubliceerde gegevens over de onderzoeken naar reproductietoxiciteit van 18

19 piperacilline en tazobactam. De vergunninghouder stemde hiermee in en het CHMP keurde een geharmoniseerde formulering voor rubriek 5.3 goed. Rubriek 6 FARMACEUTISCHE GEGEVENS Het CHMP stemde in met de voorstellen van de vergunninghouder en keurde geharmoniseerde formuleringen goed voor rubriek 6.1 (lijst van hulpstoffen), rubriek 6.2 (gevallen van onverenigbaarheid), rubriek 6.3 (houdbaarheid), rubriek 6.4 (speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren), rubriek 6.5 (aard en inhoud van de verpakking) en rubriek 6.6 (speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies). Module 3 De vergunninghouder heeft een CMC-Divergence Overview -document ingediend met daarin de wijzigingen die in alle bestaande nationale dossiers zijn aangebracht. Voor elk van de drie geneesmiddelfabrikanten (de twee verschillende fabrikanten van piperacilline en de fabrikant van tazobactam) heeft de vergunninghouder de algemene informatie, de productie, de controle van het geneesmiddel, de referentiestandaarden of -materialen, het sluitingssysteem van de verpakking en de stabiliteit gepresenteerd en besproken. Voor het geneesmiddel heeft de vergunninghouder de beschrijving en samenstelling van het geneesmiddel, de farmaceutische ontwikkeling, de productie, de controle van hulpstoffen, de controle van de geneesmiddelen, de referentiestandaard, het sluitingssysteem van de verpakking en de stabiliteit gepresenteerd en besproken. Nadat het een en ander opgehelderd was, werd het voorstel van de vergunninghouder aanvaard en keurde het CHMP een geharmoniseerde module 3 goed. Module 2 (QOS) werd ook bijgewerkt in overeenstemming met module 3. Redenen voor de wijziging van de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering en de bijsluiter Overwegende dat de verwijzing tot doel had de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering en de bijsluiter te harmoniseren; de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering en de bijsluiter die door de houders van de vergunningen voor het in de handel brengen zijn voorgesteld, zijn beoordeeld aan de hand van de ingediende documentatie en de wetenschappelijke discussie binnen het Comité; adviseert het CHMP de wijziging van de vergunningen voor het in de handel brengen waarvoor de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering en de bijsluiter zijn uiteengezet in bijlage III voor Tazocin en verwante namen (zie bijlage I). 19

20 Bijlage III Samenvatting van de productkenmerken, etikettering en bijsluiter Let op: Deze SPC, etikettering en bijsluiter omvat de versie die geldig is op het moment van het besluit van de Commissie. Nadat de Commissie een besluit heeft genomen, zullen de bevoegde autoriteiten van de lidstaten samen met het referentieland (RMS) de productinformatie indien nodig bijwerken. Daarom is het mogelijk dat deze SPC, etikettering en bijsluiter niet de huidige tekst bevat. 20

21 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 21

22 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Tazocin en verwante namen (zie bijlage I) 2 g / 0,25 g poeder voor oplossing voor infusie Tazocin en verwante namen (zie bijlage I) 4 g / 0,5 g poeder voor oplossing voor infusie [Zie bijlage I - nationaal te implementeren] 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke injectieflacon bevat piperacilline (als natriumzout) 2 g, en tazobactam (als natriumzout) 0,25 g. Elke injectieflacon Tazocin 2 g / 0,25 g bevat 5,58 mmol (128 mg) natrium. Elke injectieflacon bevat piperacilline (als natriumzout) 4 g, en tazobactam (als natriumzout) 0,5 g. Elke injectieflacon Tazocin 4 g / 0,5 g bevat 11,16 mmol (256 mg) natrium. Hulpstoffen: Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM voor infusie Wit tot gebroken wit poeder. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Tazocin is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende infecties bij volwassenen en kinderen ouder dan 2 jaar (zie rubriek 4.2 en 5.1): Volwassenen en adolescenten - Ernstige pneumonie, met inbegrip van in een ziekenhuis opgelopen en met beademing geassocieerde pneumonie - Gecompliceerde urineweginfecties (waaronder pyelonefritis) - Gecompliceerde intra-abdominale infecties - Gecompliceerde infecties van de huid en zachte weefsels (waaronder diabetische infecties van de voet) Behandeling van patiënten met bacteriëmie die gepaard gaat, of waarvan wordt vermoed dat die gepaard gaat, met een van de hierboven genoemde infecties. Tazocin kan worden gebruikt bij de behandeling van neutropenische patiënten met koorts, waarvan vermoed wordt dat deze wordt veroorzaakt door een bacteriële infectie. 22

23 Kinderen in de leeftijd van 2 tot 12 jaar - Gecompliceerde intra-abdominale infecties Tazocin kan worden gebruikt bij de behandeling van neutropenische kinderen met koorts, waarvan vermoed wordt dat deze wordt veroorzaakt door een bacteriële infectie. De officiële richtlijnen voor het juiste gebruik van antibacteriële middelen dienen te worden gevolgd. 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering De hoogte en de frequentie van de dosering van Tazocin zijn afhankelijk van de ernst en de locatie van de infectie en van de verwachte pathogenen. Volwassen en adolescente patiënten Infecties De gebruikelijke dosering is 4 g piperacilline / 0,5 g tazobactam, om de 8 uur toegediend. Voor nosocomiale pneumonie en bacteriële infecties bij neutropenische patiënten is de aanbevolen dosering 4 g piperacilline / 0,5 g tazobactam, om de 6 uur toegediend. Dit doseringsschema kan ook van toepassing zijn voor de behandeling van patiënten met andere geïndiceerde infecties, wanneer deze bijzonder ernstig zijn. In de volgende tabel staan de behandelfrequentie en de aanbevolen dosering voor volwassen en adolescente patiënten vermeld per indicatie of aandoening: Behandelfrequentie Om de 6 uur Om de 8 uur Tazocin 4 g / 0,5 g Ernstige pneumonie Volwassenen met neutropenie en koorts, waarvan vermoed wordt dat deze wordt veroorzaakt door een bacteriële infectie Gecompliceerde urineweginfecties (waaronder pyelonefritis) Gecompliceerde intra-abdominale infecties Infecties van de huid en zachte weefsels (waaronder diabetische infecties van de voet) Nierfunctiestoornissen De intraveneuze dosering dient als volgt te worden aangepast aan de mate van de actuele vermindering van de nierfunctie (iedere patiënt moet nauwgezet worden gemonitord ter controle op tekenen van toxiciteit van de stof; de dosering van het geneesmiddel en het doseringsinterval dienen in overeenstemming hiermee te worden aangepast): Creatinineklaring Tazocin (aanbevolen dosering) (ml/min) > 40 Aanpassen van de dosis is niet nodig Voorgestelde maximale dosering: 4 g / 0,5 g, om de 8 uur < 20 Voorgestelde maximale dosering: 4 g / 0,5 g, om de 12 uur 23

24 Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, dient na elke dialyseperiode één extra dosis piperacilline / tazobactam 2 g / 0,25 g te worden toegediend, omdat hemodialyse in 4 uur 30% - 50% van de piperacilline verwijdert. Leverfunctiestoornissen Er zijn geen dosisaanpassingen nodig (zie rubriek 5.2). Dosering bij oudere patiënten Er is geen dosisaanpassing nodig voor ouderen met een normale nierfunctie of een creatinineklaring hoger dan 40 ml/min. Pediatrische patiënten (leeftijd 2 12 jaar) Infecties In de volgende tabel staat de behandelfrequentie en de dosering vermeld op basis van lichaamsgewicht voor pediatrische patiënten van 2-12 jaar per indicatie of aandoening: Dosering per gewicht en behandelfrequentie 80 mg piperacilline / 10 mg tazobactam per kg lichaamsgewicht / om de 6 uur 100 mg piperacilline / 12,5 mg tazobactam per kg lichaamsgewicht / om de 8 uur Indicatie / aandoening Neutropenische kinderen met koorts, waarvan vermoed wordt dat deze wordt veroorzaakt door een bacteriële infectie* Gecompliceerde intra-abdominale infecties* * Mag niet hoger zijn dan maximaal 4 g / 0,5 g per dosering in een periode van 30 minuten. Nierfunctiestoornissen De intraveneuze dosering dient als volgt te worden aangepast aan de mate van de actuele vermindering van de nierfunctie (iedere patiënt moet nauwgezet worden gemonitord te controle op tekenen van toxiciteit van de stof; de dosering van het geneesmiddel en het doseringsinterval dienen in overeenstemming hiermee te worden aangepast): Creatinineklaring Tazocin (aanbevolen dosering) (ml/min) > 50 Geen dosisaanpassing nodig mg piperacilline / 8,75 mg tazobactam / kg om de 8 uur Bij kinderen die haemodialyse ondergaan, dient na elke dialyseperiode één extra dosis van 40 mg piperacilline / 5 mg tazobactam / kg te worden toegediend. Gebruik bij kinderen jonger dan 2 jaar De veiligheid en werkzaamheid van Tazocin bij kinderen van 0-2 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar uit gecontroleerde klinische onderzoeken. Duur van de behandeling Doorgaans duurt de behandeling voor de meeste indicaties tussen 5 en 14 dagen. De duur van de behandeling dient echter te worden bepaald op basis van de ernst van de infectie, de pathogenen en de klinische en bacteriologische vooruitgang van de patiënt. 24

25 Wijze van toediening Tazocin 2 g / 0,25 g wordt toegediend via intraveneuze infusie (gedurende 30 minuten). Tazocin 4 g / 0,5 g wordt toegediend via intraveneuze infusie (gedurende 30 minuten). Voor aanwijzingen voor reconstitutie, zie rubriek Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor een ander aan penicilline verwant antibacterieel agens, of voor één van de hulpstoffen. Een voorgeschiedenis van acute ernstige allergische reactie op andere, op bètalactam gebaseerde werkzame bestanddelen (bijvoorbeeld cefalosporine, monobactam of carbapenem). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bij de keuze van piperacilline / tazobactam om een individuele patiënt te behandelen, dient rekening te worden gehouden met de juistheid van het gebruik van een breedspectrum, semisynthetische penicilline, op basis van factoren als de ernst van de infectie en de prevalentie van resistentie tegen andere geschikte antibacteriële middelen. Voordat behandeling met Tazocin wordt gestart, dient een zorgvuldige ondervraging plaats te vinden over eerdere overgevoeligheidsreacties op penicillines, andere bètalactam-agentia (bijvoorbeeld cefalosporine, monobactam of carbapenem) en andere allergenen. Ernstige en in sommige gevallen fatale overgevoeligheid (anafylactische/anafylactoïde reacties [waaronder shock]) zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met penicillines, met inbegrip van piperacilline / tazobactam. De kans dat deze reacties optreden is groter bij personen met een voorgeschiedenis van gevoeligheid voor meerdere allergenen. Bij ernstige overgevoeligheidsreacties moet de behandeling met het antibioticum worden gestaakt en kunnen toediening van epinefrine en andere noodmaatregelen noodzakelijk zijn. Door antibiotica geïnduceerde pseudomembraneuze colitis kan zich manifesteren door ernstige, persistente diarree die levensbedreigend kan zijn. De eerste symptomen van pseudomembraneuze colitis kunnen tijdens of na de antibacteriële behandeling optreden. In deze gevallen dient de behandeling met Tazocin te worden gestaakt. Behandeling met Tazocin kan leiden tot de ontwikkeling van resistente organismen, die superinfecties kunnen veroorzaken. Bij sommige patiënten die bètalactamantibiotica kregen, zijn bloedingen opgetreden. Deze reacties zijn soms geassocieerd met afwijkingen in stollingstests, bijvoorbeeld stollingstijd, trombocytenaggregatie en protrombinetijd, en treden doorgaans vaker op bij patiënten met nierfalen. Als bloedingen optreden, moet de toediening van het antibioticum worden gestaakt en een gepaste behandeling worden ingesteld. Leukopenie en neutropenie kunnen optreden, in het bijzonder tijdens langdurige behandeling. Daarom dient periodiek de hematopoëtische functie te worden bepaald. Net als bij behandeling met andere penicillines kunnen bij toediening van hoge doses complicaties optreden in de vorm van convulsies, in het bijzonder bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Elke injectieflacon Tazocin 2 g / 0,25 g bevat 5,58 mmol (128 mg) natrium en Tazocin 4 g / 0,5 g bevat 11,16 mmol (256 mg) natrium. Hiermee moet rekening gehouden worden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet. 25

26 Hypokaliëmie kan voorkomen bij patiënten met lage kaliumreserves of bij patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen krijgen die de kaliumspiegel kunnen verlagen; periodieke bepalingen van de elektrolyten kunnen bij deze patiënten aan te raden zijn. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Niet-depolariserende spierverslappers Wanneer piperacilline gelijktijdig met vecuronium werd gebruikt, was het betrokken bij een verlenging van de neuromusculaire blokkade van vecuronium. Vanwege de vergelijkbare werkingsmechanismen van deze twee middelen is te verwachten dat de neuromusculaire blokkade die wordt veroorzaakt door een niet-depolariserende spierverslapper in aanwezigheid van piperacilline langer kan aanhouden. Orale anticoagulantia Bij gelijktijdige toediening van heparine, orale anticoagulantia en andere stoffen die het bloedstollingssysteem kunnen beïnvloeden, met inbegrip van de trombocytenfunctie, dienen gepaste stollingstests vaker te worden uitgevoerd en regelmatig te worden gemonitord. Methotrexaat Piperacilline kan de uitscheiding van methotrexaat verminderen; daarom dienen de serumspiegels van methotrexaat bij patiënten te worden gemonitord om toxiciteit van de stof te vermijden. Probenecide Net als bij andere penicillines leidt gelijktijdige toediening van probenecide en piperacilline / tazobactam tot een langere halfwaardetijd en een lagere renale klaring voor zowel piperacilline als tazobactam, de piekplasmaconcentraties van beide stoffen worden echter niet beïnvloed. Aminoglycosiden Piperacilline, alleen of in combinatie met tazobactam, gaf geen significante veranderingen in de farmacokinetiek van tobramycine bij proefpersonen met een normale nierfunctie en met milde of matige nierfunctiestoornissen. De farmacokinetiek van piperacilline, tazobactam en de M1-metaboliet werden ook niet significant veranderd door toediening van tobramycine. Inactivatie van tobramycine en gentamycine door piperacilline is aangetoond bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie. Voor informatie over het toedienen van piperacilline / tazobactam met aminoglycosiden, zie rubriek 6.2 en 6.6. Vancomycine Er zijn geen farmacokinetische interacties waargenomen tussen piperacilline / tazobactam en vancomycine. Effecten op laboratoriumtests Niet-enzymatische methoden om glucose in urine te bepalen, kunnen leiden tot fout-positieve resultaten, net als bij andere penicillines. Daarom moet tijdens behandeling met Tazocin een enzymatische bepaling van glucose in urine worden gebruikt. 26