The impact of coronary revascularisation on endothelial and platelet function Amoroso, Giovanni

Transcriptie

1 University of Groningen The impact of coronary revascularisation on endothelial and platelet function Amoroso, Giovanni IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2001 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Amoroso, G. (2001). The impact of coronary revascularisation on endothelial and platelet function Groningen: s.n. Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 R EFERENCES Samenvatting 139

3 S AMENVATTING DE INVLOED VAN CORONAIRE REVASCULARISATIE OP ENDOTHEEL- EN THROMBOCYT FUNCTIE SAMENVATTING 140 Continue vasodilatatie, inhibitie van thrombocyt- en monocytadhesie en lokale thrombolyse zijn de mechanismen waarmee een intacte endotheellaag zijn beschermende functie voor de coronaire circulatie uitoefent. Daardoor wordt een verlies van deze eigenschappen beschouwd als de eerste stap in de ontwikkeling van atherosclerose en de oorzaak van complicaties na revascularisatie procedures. Hoofdstuk 1 beschrijft de state-of-the-art van de endotheel- en thrombocytpathofysiologie in de loop van coronaire atherosclerose. Hierin worden hoofdzakelijk de door percutane en chirurgische revascularisatie geïnduceerde veranderingen in endotheelfunctie en endotheel-thrombocyt interactie besproken. Dit overzicht definieert ook enkele behandelingen om de endotheeldysfunctie te verbeteren en thrombo-aggregatie te voorkomen tijdens percutaan coronaire interventies. Met als uitgangspunt de recente resultaten van de AVERT studie, die de superioriteit van Atorvastatine vs. percutane interventies in het voorkomen van cardiale gebeurtenissen in een laag-risico populatie aangetoond heeft, behandelt hoofdstuk 2 de voor- en nadelen van medicijnen vs. revascularisatie in de behandeling van coronairlijden. In werkelijkheid blijkt statine therapie effectief, niet alleen om plaquevorming te remmen en plaque stabilisatie te bevorderen, maar ook om de endotheelfunctie te verbeteren, zodat het kan worden voorgesteld als een alternatief voor, of een ondersteuning van revascularisatie, in de behandeling van resp. vroege en late coronaire atherosclerose. Endotheeldysfunctie kan ontdekt worden, zelfs in de afwezigheid van coronaire vernauwingen, door middel van acetylcholine infusie, die, als dit niet wordt opgeheven door endotheel stikstof oxide, vasoconstrictie teweegbrengt. Zoals we aangetoond hebben in hoofdstuk 3, veroorzaakt coronaire angiografie zelf ook veranderingen in vasomotiliteit. Terwijl ionische contrastvloeistof (ioxaglate) geen significant effect heeft op de vasomotiliteit, produceren niet-ionische (iodixanol en iopromide) daarentegen vasodilatatie in normale coronairvaten, maar vasoconstrictie in geval van zelfs niet-significant coronairlijden. Tijdens coronaire interventies, zal het gebruik van inerte contrastvloeistoffen minder ischemie veroorzaken en tevens zorgen voor een betere precisie van kwantitatieve coronair angiografische metingen. Revascularisatie procedures zelf kunnen een sterke achteruitgang van een al verslechterde endotheel-afhankelijke vasomotiliteit provoceren. Hoofdstuk 4 behandelt hoe percutane coronaire interventies de afgifte van endotheline-1 induceren, door mechanische stimulatie van de vaatwand of door directe plaque afbraak. Het inbrengen van een stent is verantwoordelijk voor een grotere acute vasculaire beschadiging dan dotteren, wat resulteert in meer afgifte van endotheline-1. Coronaire stents veroorzaken een chronische inflammatie, die continueert na interventie. Patiënten die succesvol een stent implantatie hebben ondergaan (hoofdstuk 5), lieten zes maanden na interventie een vasoconstrictieve respons op acetylcholine in de distale segmenten zien, niet alleen in de behandelde maar ook in de niet-stenotische arterie. Er was een significante correlatie tussen de verslechterde endotheel-afhankelijke vasomotiliteit in het gestente vat en induceerbare ischemie. De continue afgifte van vaso-actieve stoffen en inflammatoire

4 mediatoren kan zowel in epicardiale als microvasculaire vaten endotheeldysfunctie veroorzaken, waardoor na stent implantatie subklinische ischemie geïnduceerd kan worden door een reductie in vasodilatieve reserve, of door vaso-spasmen. Om de directe en lange-termijn resultaten van stent implantaties te verbeteren, hebben de stent fabrikanten onlangs het belang van hemocompatibiliteit erkend. In hoofdstuk 6 hebben wij aangetoond hoe in een experimenteel model een nieuwe generatie stent (MultiLink), in tegenstelling tot de traditionele, door een verbeterde geometrie en vorm, geen activatie van het coagulatiesysteem bevordert en minder thrombocyt en leukocyt afzetting teweegbrengt. In de kliniek wordt verondersteld dat dit verantwoordelijk is voor minder acute thrombosevorming alsook late restenose. Echter, het tijdelijk gebruik van thrombocytenaggregatieremmers is aanbevolen tijdens coronaire stent implantatie. Ons onderzoek stelt voor dat, indien een toereikende hemocompatibiliteit verworven is, elk op aspirine lijkend geneesmiddel voldoende is tijdens routine procedures. Desondanks is waarschijnlijk een agressievere behandeling nodig om thrombocyten effectiever te blokkeren (b.v. ingeval van primaire stenting bij acuut myocardinfarct en bestralingstherapie bij in-stent restenose). De combinatie van een op aspirine lijkend medicijn met een ADP-receptor antagonist, hoewel het een gebruikelijke behandeling is, gaf slechtere resultaten om thrombocyt aggregatie en depositie op roestvrijstalen oppervlakken te voorkomen dan Abciximab en Eptifibatide, twee Gp IIbIIIa receptor inhibitoren (hoofdstuk 7). Circulerende thrombocyten van patiënten met coronaire atherosclerose laten een verhoogde expressie van GpIIbIIIa receptor subunits zien, die succesvol geneutraliseerd kan worden door een doelgericht thrombocyt receptor blokkade. Niet alleen interventiecardiologen, maar ook thoraxchirurgen zouden zich moeten interesseren voor de vasculaire endotheelfunctie. In een van onze onderzoeken hebben wij bewezen dat een behouden endotheelfunctie na coronairchirurgie het beste kenmerk van arteriële omleidingen (m.n. arteriae mammariae) is, wanneer deze gebruikt worden als in-situ grafts (hoofdstuk 8). In feite is, lange tijd na implantatie, de fysiologische vasodilatatie door acetylcholine van de arteria mammaria interna sinistra normaal. Endotheel-afhankelijke en onafhankelijke vasomotiliteit van de arteriële omleiding hangt alleen af van de leeftijd, waarschynlijk door de veroudering van de media. Bovendien hebben wij in hoofdstuk 9 gedemonstreerd dat, van alle cardiale risicofactoren, sigaretten roken, dat wordt voortgezet na de operatie, de enige voorspellende factor is voor een vermindering in endotheel-afhankelijke vasodilatatie in arteria mammaria grafts. 141 CONCLUSIES Uit het overzicht van onze resultaten komt duidelijk naar voren dat er bij patiënten met coronairlijden zowel een verslechterde endotheel-afhankelijk vasomotiliteit als een activatie van circulerende thrombocyten bestaat voor decoronaire revascularisatie, door een zich ontwikkelende atherosclerose en de invloed van risicofactoren.

5 S AMENVATTING Terwijl percutane interventies zowel een acute als een chronische trigger voor extra endotheeldysfunctie zijn, blijkt bypass chirurgie aan de andere kant niet de endotheelfunctie alleen van arteriële in-situ grafts aan te tasten. De combinatie van endotheeldysfunctie en thrombocyt activatie kan de goede afloop van percutane revascularisatie, vooral met stents, negatief beïnvloeden. Coronaire revascularisatie wordt algemeen beschouwd als een effectieve behandeling voor ischemische patiënten, hoewel, naar onze mening, op basis van de zich uitbreidende kennis, de mechanische benadering van stenosen geïntegreerd zou moeten worden in een completere behandeling, zich richtend op de metabole en cellulaire processen van atherosclerose. Om de resultaten van de revascularisatie procedures te optimaliseren en om coronaire atherosclerose te reguleren, al dan niet te overwinnen, zijn een aantal beschouwingen vereist: 1. Het verminderen van cardiale risicofactoren, voornamelijk roken, onafhankelijk van revascularisatie, heeft een positief effect op endotheel en thrombocyt functie. 2. Het weloverwogen gebruik van stents en vaso-actieve contrastvloeistoffen door interventiecardiologen en de voorkeur voor in-situ arteriële grafts door chirurgen kan de vasculaire beschadiging door coronaire revascularisatie verminderen. 3. De toediening van specifiëke medicijnen bij revascularisatie-procedures helpt om de endotheelfysiologie te herstellen (statines en ACE-inhibitoren) en de schadelijke endotheel-thrombocyt interactie te remmen (GpIIbIIIa inhibitoren). 142