BIJLAGE I DOOR HET EMEA INGEDIENDE WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE SAMENVATTINGEN VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Transcriptie

1 BIJLAGE I DOOR HET EMEA INGEDIENDE WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE SAMENVATTINGEN VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1

2 WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES ALGEHELE SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN Glucophae/Glucophae Forte/Risidon/Dianben (zie bijlae II) - Aspecten met betrekkin tot kwaliteit De rubrieken met betrekkin tot farmaceutische eevens in de samenvattinen van de productkenmerken werden eharmoniseerd, uitezonderd de rubrieken in verband met nationale verunninen voor het in de handel brenen (aard en inhoud van de verpakkin, houder van de verunnin voor het in de handel brenen, nummer van de verunnin voor het in de handel brenen, datum van eerste verunnin/hernieuwin van de verunnin, datum van herzienin van de tekst). De voorestelde houdbaarheid van 5 jaar werd beschouwd als zijnde aanvaardbaar. - Aspecten met betrekkin tot werkzaamheid Metformine is een biuanide met een antihyperlykemisch effect, dat zowel de basale als de postprandiale plasmaspieel van lucose doet dalen. Aanezien het de afifte van insuline niet stimuleert, veroorzaakt het een hypolykemie. Metformine berust op drie werkinsmechanismen, met name verminderin van de aanmaak van lucose in de lever, verhoode evoeliheid voor insuline in de spieren/verbeterde perifere opname en verbeterd perifeer ebruik van lucose en vertraade darmabsorptie van lucose. Metformine heeft een unsti effect op het lipidenmetabolisme van de mens, los van zijn werkin op de lykemie. Het inediende dossier bevestit dat metformine eïndiceerd is bij volwassenen met type-iidiabetes mellitus, vooral bij patiënten met overewicht, wanneer dieet en lichaamsoefeninen alleen niet resulteren in een doeltreffende lykemiecontrole. Metformine kan ebruikt worden als monotherapie of in combinatie met andere orale antidiabetica of met insuline. In de prospectieve erandomiseerde studie (UKPDS) is het voordeel op lane termijn van intensieve controle van de bloedsuikerspieel bij type-ii-diabetes bevestid. Analyse van de resultaten verkreen bij met metformine behandelde patiënten met overewicht na falen van een dieet alleen heeft het volende uitewezen: - sinificante dalin van het absolute risico op diabetesebonden complicaties in de metformineroep (29,8 evallen/1000 patiëntjaren) teenover dieet alleen (43,3 evallen/1000 patiëntjaren), p=0,0023, en teenover de ecombineerde monotherapieroepen op basis van sulfonylurea en insuline (40,1 evallen/1000 patiëntjaren), p=0,0034; - sinificante dalin van het absolute risico op diabetesebonden mortaliteit: metformine 7,5 evallen/1000 patiëntjaren, dieet alleen 12,7 evallen/1000 patiëntjaren, p=0,017; - sinificante dalin van het absolute risico op lobale mortaliteit: metformine 13,5 evallen/1000 patiëntjaren teenover dieet alleen 20,6 evallen/1000 patiëntjaren, p=0,011, en teenover de ecombineerde monotherapieroepen op basis van sulfonylurea en insuline (18,9 evallen/1000 patiëntjaren), p=0,021; - sinificante dalin van het absolute risico op myocardinfarct: metformine 11 evallen/1000 patiëntjaren, dieet alleen 18 evallen/1000 patiëntjaren, p=0,01. Wat het ebruik van metformine als tweedelijnsbehandelin in combinatie met sulfonylurea betreft, werd een voordeel inzake klinisch resultaat aanetoond. De documentatie ter stavin van het ebruik van metformine bij type-i-diabetes als adjuvans naast insuline beantwoordt niet aan de ebruikelijke vereisten voor een therapeutische indicatie, en het voordeel van de toevoein van metformine bij type-i-diabetes voor de 2

3 lykemiecontrole is niet duidelijk aanetoond. Rekenin houdend met bepaalde anbare praktijken en bepaalde eevens over de insulinesparende eienschappen van metformine, moet in rubriek 5.1 van de samenvattinen van de productkenmerken echter vermeld worden dat de combinatie ebruikt werd in eselecteerde evallen. Overeenkomsti de ineburerde praktijk kan een lanzame trapsewijze dosisverhoin het probleem van astrointestinale intolerantie verminderen; de maximale dosis bedraat 3 /d als monotherapie of in combinatie met andere orale middelen (of met insuline). Alle patiënten moeten hun dieet met elijkmatie spreidin van de inname van koolhydraten in de loop van de da verder blijven volen. Patiënten met overewicht moeten hun eneriearm dieet blijven volen. Aanezien metformine via de nieren uitescheiden wordt, moet de serumspieel van creatinine bepaald worden voordat de behandelin inesteld wordt en op reelmatie tijdstippen daarna. Metformine is econtra-indiceerd in eval van nierfalen of nierfunctiestoornissen, zelfs van milde aard, evenals in eval van acute aandoeninen die moelijk de nierfunctie verstoren. Contra-indicaties omvatten ook leverinsufficiëntie en acute of chronische ziekten die weefselhypoxie kunnen veroorzaken. - Aspecten met betrekkin tot veiliheid De incidentie van melkzuuracidose bij diabetici die metformine krijen, is zeer laa (0,03 evallen/1000 patiëntjaren). Gemelde evallen van melkzuuracidose bij patiënten die met metformine behandeld werden, betroffen hoofdzakelijk diabetespatiënten met aanzienlijk nierfalen. De incidentie van melkzuuracidose kan en moet verminderd worden door beoordelin van betrokken risicofactoren. Bij vermoeden van metabole acidose moet de behandelin met metformine stopezet worden en moet de patiënt onmiddellijk ehospitaliseerd worden. Aanezien metformine dialyseerbaar is, is onmiddellijke hemodialyse aan te raden bij patiënten met aan metformine te wijten melkzuuracidose teneinde de acidose te corrieren en de opehoopte hoeveelheid metformine te verwijderen. De belanrijkste bijwerkinen zijn astro-intestinale symptomen, zoals misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en ebrek aan eetlust (>10%). Een metaalsmaak is eveneens emeld. Een edaalde serumspieel van vitamine B 12 is vastesteld bij patiënten die landuri met metformine behandeld werden; dit blijkt in het alemeen een klinisch belan te hebben (<0,01%). Geevens uit preklinisch onderzoek wijzen een bijzonder evaar voor de mens uit op basis van conventionele studies over veiliheidsfarmacoloie, herhaalde-dosistoxiciteit, enotoxiciteit, carcinoeen vermoen, voortplantinstoxiciteit. Overweinen met betrekkin tot de baten/risicoverhoudin Er is meer dan 40 jaar uitebreide ervarin opedaan met betrekkin tot het klinisch ebruik en de veiliheid van metformine. Op basis van de door de houders van de verunnin voor het in de handel brenen verschafte documentatie en de wetenschappelijke discussie binnen het Comité, is het CPMP van oordeel dat metformine voor de oedekeurde indicaties een unstie baten/risicoverhoudin vertoont. REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE SAMENVATTINGEN VAN DE PRODUCTKENMERKEN 3

4 Overweende dat, - harmonisatie van de samenvattinen van de productkenmerken het onderwerp van de verwijzin was; - de door de houders van de verunnin voor het in de handel brenen voorestelde samenvattin van de productkenmerken beoordeeld werd op basis van de inediende documentatie en de wetenschappelijke discussie binnen het Comité, adviseert het CPMP de verunninen voor het in de handel brenen van Glucophae/Glucophae Forte/Risidon/Dianben (zie bijlae II) te wijzien overeenkomsti de samenvattin van de productkenmerken in bijlae III. 4

5 BIJLAGE II LIJST VAN DE NAMEN, FARMACEUTISCHE VORM, STERKTEN VAN DE GENEESMIDDELEN, TOEDIENINGSWEG, HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN, VERPAKKING EN DE VERPAKKINGSGROOTTEN IN DE LIDSTATEN 5

6 Lidstaat OOSTENRIJK OOSTENRIJK OOSTENRIJK OOSTENRIJK BELGIË BELGIË BELGIË Houder van de verunnin voor het in de handel brenen Merck GmbH Austria Zimbaasse 5 A 1147 WIEN Merck GmbH Austria Zimbaasse 5 A 1147 WIEN Merck GmbH Austria Zimbaasse 5 A 1147 WIEN Merck GmbH Austria Zimbaasse 5 A 1147 WENEN Merck Belolabo nv Brusselsesteenwe, OVERIJSE Merck Belolabo nv Brusselsesteenwe, OVERIJSE Merck Belolabo nv Brusselsesteenwe, OVERIJSE BIJLAGE II Handelsnaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieninswe Verpakkin Verpakkinsroot te Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin 40 verpakkin Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin 200 Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin 30 Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin 100 Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin 60 Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin 60 Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin 100 6

7 DENEMARKE N DENEMARKE N FINLAND FINLAND FRANKRIJK FRANKRIJK FRANKRIJK FRANKRIJK Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin 100 Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin 100 Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin 50 Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin 100 Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin 30 Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin 50 Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin 100 Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin 500 7

8 FRANKRIJK FRANKRIJK FRANKRIJK FRANKRIJK FRANKRIJK FRANKRIJK FRANKRIJK DUITSLAND Merck KaA Frankfurter Str DARMSTADT Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin 1000 Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin 10 Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin 30 Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin 50 Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin 60 Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin 100 Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin 300 Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin 30 8

9 DUITSLAND DUITSLAND DUITSLAND DUITSLAND DUITSLAND DUITSLAND DUITSLAND GRIEKENLAN D Merck KaA Frankfurter Str DARMSTADT Merck KaA Frankfurter Str DARMSTADT Merck KaA Frankfurter Str DARMSTADT Merck KaA Frankfurter Str DARMSTADT Merck KaA Frankfurter Str DARMSTADT Merck KaA Frankfurter Str DARMSTADT Merck KaA Frankfurter Str DARMSTADT N. Petsiavas S.A. 11 Nicodimou St. & Voulis ATHENS Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin 120 Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin 600 Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Fles 600 (polypropyleen) Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Fles (polypropyleen) Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Fles (polypropyleen)

10 IERLAND IERLAND IERLAND IERLAND IERLAND IERLAND IERLAND Hih Street Yiewsley Hih Street Yiewsley Hih Street Yiewsley Hih Street Yiewsley Hih Street Yiewsley Hih Street Yiewsley Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Fles (polypropyleen) Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Fles (polypropyleen) Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin

11 IERLAND IERLAND IERLAND ITALIË ITALIË Hih Street Yiewsley Hih Street Yiewsley Hih Street Yiewsley Hih Street Yiewsley Lipha SpA Via Garibaldi 80/ CALENZANO FIRENZE Lipha SpA Via Garibaldi 80/ CALENZANO FIRENZE LUXEMBURG Merck Belolabo nv Brusselsesteenwe, OVERIJSE LUXEMBURG Merck Belolabo nv Brusselsesteenwe, 288 Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Fles (polypropyleen) Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Fles (polypropyleen) Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin Glucophae Forte 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin

12 PORTUGAL PORTUGAL PORTUGAL PORTUGAL SPANJE ZWEDEN ZWEDEN ZWEDEN 3090 OVERIJSE Laquifa S.A. Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin Rua Alfredo Da Silva, 3 C 1300 LISBOA Laquifa S.A. Rua Alfredo Da Silva, 3 C 1300 LISBOA Laquifa S.A. Rua Alfredo Da Silva, 3 C 1300 LISBOA Laquifa S.A. Rua Alfredo Da Silva, 3 C 1300 LISBOA Roche S.A. Josefa Valcárcel, MADRID Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin Risidon 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin Risidon 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin Dianben 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Fles (polypropyleen) (x100)

13 ZWEDEN ZWEDEN ZWEDEN NEDERLAND Merck Nederland BV Postbus AD AMSTERDAM NEDERLAND Merck Nederland BV Postbus AD AMSTERDAM NEDERLAND Merck Nederland BV Postbus AD AMSTERDAM NEDERLAND Merck Nederland BV Postbus AD AMSTERDAM NEDERLAND Merck Nederland BV Postbus AD AMSTERDAM Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Fles (polypropyleen) 1(x100) Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin 50 Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin 90 Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin 100 Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin 90 Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin

14 VERENIGD KONINKRIJK VERENIGD KONINKRIJK VERENIGD KONINKRIJK VERENIGD KONINKRIJK VERENIGD KONINKRIJK VERENIGD KONINKRIJK VERENIGD KONINKRIJK Hih Street Yiewsley Hih Street Yiewsley Hih Street Yiewsley Hih Street Yiewsley Hih Street Yiewsley Hih Street Yiewsley Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Fles (polypropyleen) Glucophae 500 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Fles (polypropyleen) Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin

15 VERENIGD KONINKRIJK VERENIGD KONINKRIJK VERENIGD KONINKRIJK VERENIGD KONINKRIJK VERENIGD KONINKRIJK Hih Street Yiewsley Hih Street Yiewsley Hih Street Yiewsley Hih Street Yiewsley Hih Street Yiewsley Hih Street Yiewsley Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Blisterverpakkin Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Fles (polypropyleen) Glucophae 850 m Filmomhulde tablet Oraal ebruik Fles (polypropyleen)

16 ANNEX 1 SAMENVATTING VAN PRODUCTKENMERKEN 1

17 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL GLUCOPHAGE 500 m omhulde tablet 2. KWALITATIEVE EN KWANTITIEVE SAMENSTELLING Elke omhulde tablet bevat 500 m metforminehydrochloride overeenkomend met 390 m metformine. Voor hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Omhulde tablet 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1. Therapeutische indicaties Behandelin van type-ii-diabetes bij volwassenen, met name bij patiënten met overewicht, wanneer de bloedsuikerspieel met alleen dieet en lichaamsbewein onvoldoende kan worden ereuleerd. GLUCOPHAGE kan als monotherapie of in combinatie met andere orale antidiabetica of insuline ebruikt worden. Er is een verminderin van complicaties aanetoond bij type-ii-diabetespatiënten met overewicht die na een falend dieet behandeld worden met metformine als eerste-lijntherapie (zie rubriek 5.1 Farmacodynamische eienschappen) Doserin en wijze van toedienin Monotherapie en combinatie met andere orale antidiabetica - De emiddelde aanvansdoserin is 1 tablet 2 à 3 keer per da toeediend tijdens of na de maaltijd. De doserin wordt na 10 tot 15 daen op basis van de bloedsuikerspieel aanepast. Een eleidelijke verhoin van de doserin kan de astro-intestinale tolerantie verbeteren. De maximaal aanbevolen doserin metformine is 3 per da. - Indien wordt overwoen over te stappen van een ander oraal antidiabeticum: stop de toedienin van het andere middel en start met metformine in de bovenenoemde doserin. Combinatie met insuline Metformine en insuline kunnen in combinatietherapie worden ebruikt voor een betere bloedlucosespieelcontrole. Metformine wordt in de ebruikelijke aanvansdoserin van 1 tablet 2-3 keer per da toeediend, terwijl de insulinedoserin op basis van de bloedlucosespieel wordt aanepast. Ouderen: Vanwee de moelijk verminderde nierfunctie bij oudere personen, dient de doserin van metformine aan de nierfunctie te worden aanepast. Een reelmatie controle van de nierfunctie is noodzakelijk (zie rubriek 4.4). 2

18 Kinderen: Vanwee ebrek aan eevens dient GLUCOPHAGE niet te worden toeepast bij kinderen. 4.3 Contra-indicaties Overevoeliheid voor metforminehydrochloride of een van de hulpstoffen. Keto-acidose, precoma diabeticum. Nierfalen of nierdysfunctie (bijvoorbeeld serumcreatinine >135 µmol/l bij mannen en >110 µmol/l bij vrouwen). Acute aandoeninen waarbij een risico van veranderin van de nierfunctie bestaat, zoals: - dehydratie - ernstie infectie - shock - Intravasculaire toedienin van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie 4.4 Speciale waarschuwinen en voorzoren bij ebruik). Acute of chronische aandoeninen die weefselhypoxie kunnen veroorzaken: - hartfalen of pulmonaire insufficiëntie - recent hartinfarct - shock Leverinsufficiëntie, acute alcoholveriftiin, alcoholisme. Borstvoedin Speciale waarschuwinen en voorzoren bij ebruik Lactaatacidose: Lactaatacidose is een zeldzame maar ernstie stofwisselinscomplicatie (hoe mortaliteit indien niet vroetijdi behandeld) die zich kan voordoen bij accumulatie van metformine. Gerapporteerde evallen van lactaatacidose bij patiënten die met metformine werden behandeld, zijn primair vastesteld bij diabetespatiënten met sinificant nierfalen. De incidentie van lactaatacidose kan en moet verlaad worden door tevens nauwezet andere risicofactoren te beoordelen zoals: slecht ereuleerde diabetes, ketose, landuri vasten, overmati alcoholebruik, leverinsufficiëntie en alle omstandiheden die eassocieerd worden met hypoxie. Dianostiek: Lactaatacidose wordt ekenmerkt door acidotische dyspneu, abdominale pijn en hypothermie evold door een comateuze toestand. De laboratoriumdianostiek steunt op: een verlaade bloed-ph, een plasmalactaatspieel van meer dan 5 µmol/l, een verhoode anion ap en lactaat/pyruvaat ratio. Bij verdenkin op metabole acidose moet de toedienin van metformine estopt worden en dient de patiënt onmiddellijk in het ziekenhuis te worden openomen (zie rubriek 4.9). Nierfunctie: Omdat metformine door de nieren wordt uitescheiden, dient de serumcreatininewaarde voor de aanvan van de behandelin te worden bepaald en daarna reelmati te worden econtroleerd: * minstens een keer per jaar bij patiënten met een normale nierfunctie, * minstens twee tot vier keer per jaar bij patiënten bij wie de creatininewaarde teen de bovenrens zit en bij ouderen. Bij oudere patiënten komt een verminderde nierfunctie vaker voor en is deze asymptomatisch. Bijzondere voorzichtiheid is eboden in situaties waarin kans op een verminderin van de 3

19 nierfunctie bestaat, bijvoorbeeld aan het bein van een antihypertensieve behandelin, een behandelin met diuretica of bij aanvan van een behandelin met NSAIDs. Toedienin van jodiumhoudende contrastvloeistoffen Omdat intravasculaire toedienin van jodiumhoudende contrastvloeistoffen bij radioloisch onderzoek tot nierfalen kan leiden, dient de behandelin met metformine voor of op het moment van het onderzoek te worden onderbroken tot 48 uur na het onderzoek, en ma alleen worden voortezet nadat de nierfunctie is econtroleerd en normaal is bevonden. Chirurische inrepen De behandelin met metforminehydrochloride dient 48 uur voor electieve chirurie onder alehele anesthesie te worden onderbroken en dient normaal esproken niet eerder dan 48 uur na de inreep te worden hervat. 4

20 Andere voorzorsmaatreelen: - Patiënten dienen door te aan met hun dieet met een reelmatie verdelin van inname van koolhydraten edurende de da. Patiënten met overewicht dienen hun caloriearm dieet voort te zetten. - De ebruikelijke laboratoriumtests voor controle van de diabetes moeten reelmati worden uitevoerd. - Metformine alleen veroorzaakt nooit hypolykemie, men moet echter oppassen wanneer metformine wordt ebruikt in combinatie met insuline of sulfonylureumderivaten Interacties met andere eneesmiddelen en andere vormen van interactie Aferaden combinaties Alcohol Toeenomen risico van lactaatacidose bij acute alcoholveriftiin, met name in eval van: - vasten of ondervoedin, - leverinsufficiëntie. Vermijd het ebruik van alcoholische dranken en alcoholhoudende eneesmiddelen. Jodiumhoudende contrastmiddelen De intravasculaire toedienin van jodiumhoudende contrastmiddelen kan tot nierfalen lijden, wat kan resulteren in een accumulatie van metformine en een risico van lactaatacidose. De behandelin met metformine moet voor of op het moment van het onderzoek worden onderbroken en ma pas 48 uur na het onderzoek worden voortezet, en alleen nadat de nierfunctie econtroleerd is en normaal is bevonden. Combinaties die speciale voorzorsmaatreelen vereisen Glucocorticosteroïden (systemisch en lokale toedienin), β 2 -aonisten en diuretica hebben een intrinsieke hyperlykemische werkin. Informeer de patiënt en monitor de bloedlucosespieel vaker, vooral bij het bein van de behandelin. Pas, indien noodzakelijk, de doserin van het antidiabeticum tijdens en bij beëindiin van de behandelin met het andere eneesmiddel aan. ACE-remmers kunnen de bloedlucosewaarden verlaen. Pas, indien noodzakelijk, de doserin van het antidiabeticum tijdens en bij beëindiin van de behandelin met het andere eneesmiddel aan. 4.6 Zwanerschap en borstvoedin Tot op heden zijn er een relevante epidemioloische eevens beschikbaar. Uit dieronderzoek is een schadelijk effect ebleken tijdens de zwanerschap, de embryonale en foetale ontwikkelin, de bevallin of postnatale ontwikkelin (zie ook rubriek 5.3). Indien de patiënte van plan is zwaner te worden en ook edurende de zwanerschap dient de diabetes niet met metformine maar met insuline te worden behandeld om de bloedsuikerspieel zo normaal moelijk te houden om zo het risico van misvormin van de foetus door abnormale bloedlucosewaarden te verminderen. Metformine wordt uitescheiden in de melk van zoende ratten. Derelijke eevens zijn niet beschikbaar voor de mens en er dient ekozen te worden om te stoppen met borstvoedin of te stoppen met het ebruik van metformine, waarbij rekenin wordt ehouden met het belan van het middel voor de moeder. 4.7 Beïnvloedin van de rijvaardiheid en het vermoen om machines te bedienen 5

21 GLUCOPHAGE als monotherapie leidt niet tot hypolykemie en heeft dus een invloed op het vermoen voertuien te besturen en machines te bedienen. Indien metformine wordt ebruikt in combinatie met andere antidiabetica (sulfonylureumderivaten, insuline, repalinide), dient de patiënt te worden ewaarschuwd voor een eventuele hypolykemie Bijwerkinen - Gastro-intestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust (>10 %) komen zeer vaak voor, meestal in het bein van de behandelin, en ze verdwijnen in de meeste evallen weer vanzelf. Om deze bijwerkinen te voorkomen wordt aanbevolen om metformine in 2 of 3 daelijkse doserinen tijdens of na de maaltijd te nemen. Een lanzame verhoin van de doserin kan ook de astrointestinale tolerantie verbeteren. - Metaalachtie smaak (3 %) komt vaak voor. - Bij sommie overevoelie patiënten wordt matie erytheem emeld. De incidentie van deze effecten wordt als zeldzaam beschouwd (<0,01 %). - Een afname van de vitamine B12 absorptie met een verminderin van serumwaarden is econstateerd bij patiënten die landuri met metformine worden behandeld en dit lijkt over het alemeen zonder klinische sinificantie (<0,01 %). - Lactaatacidose (0.03 evallen/1000 patiëntjaren) is zeer zeldzaam (zie Rubriek 4.4. Speciale waarschuwinen en voorzoren bij ebruik) Overdoserin Bij doserinen tot 85 metformine is een hypolykemie waarenomen, hoewel in derelijke omstandiheden zich wel lactaatacidose voordeed. Een hoe overdoserin of aanweziheid van een eassocieerd risico kunnen leiden tot lactaatacidose. Lactaatacidose is een medisch noodeval en moet in een ziekenhuis behandeld worden. Het meest effectief is hemodialyse van lactaat en metformine. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eienschappen ORALE ANTIDIABETICA (A10BA02: Spijsverterinskanaal en stofwisselin) Metformine is een biuanide met bloedlucoseverlaende effecten en verlaat zowel basale als postprandiale plasmalucosewaarden. Het stimuleert de insulineafscheidin niet en veroorzaakt dus een hypolykemie, Metformine kan volens 3 mechanismen werken: (1) verminderin van de productie van lucose in de lever door remmin van de luconeoenese en lycoenolyse (2) in de spieren, door verhoin van de insulineevoeliheid, verbeterin van de perifere lucoseopname en het lucoseebruik (3) en vertrain van de absorptie van lucose in de darmen. Metformine stimuleert de intracellulaire lycoeensynthese door inwerkin op lycoeensynthetase. Metformine verhoot de transportcapaciteit van alle typen van membraan lucose-transporters (GLUT). 6

22 Bij de mens heeft metformine een unstie invloed op de vetstofwisselin, onafhankelijk van de werkin op de lykemie. Dit is voor therapeutische doserinen aanetoond in econtroleerde klinische studies op de middellane en lane termijn: metformine verlaat totaal cholesterol, LDL-cholesterol en trilyceridenspieels. Klinische werkzaamheid Een prospectieve, erandomiseerde (UKPDS) studie heeft het lantermijn voordeel van intensieve bloedplasmareulatie bij type-ii-diabetes aanetoond. Analyse van de resultaten van patiënten met overewicht behandeld met metformine na falen van alleen dieet toonde: - een sinificante afname van het absolute risico van elke diabetes erelateerde complicatie in de metformine roep (29,8 voorvallen/1000 patiëntjaren) vereleken met dieet alleen (43,3 voorvallen/1000 patiëntjaren), p=0,0023, en vereleken met de roepen behandeld met sulfonylureumderivaten of insulinemonotherapie (40,1 voorvallen/1000 patiëntjaren), p=0, een sinificante afname van het absolute risico van diabetes erelateerde mortaliteit: metformine 7,5 voorvallen/1000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1000 patiëntjaren, p = 0,017; - een sinificante afname van het absolute risico van totale mortaliteit: metformine 13,5 voorvallen/1000 patiëntjaren vereleken met alleen dieet 20,6 voorvallen/1000 patiëntjaren (p=0,011), en vereleken met de ecombineerde sulfonylureumderivaten- en insulinemomotherapieroepen 18,9 voorvallen/1000 patiëntjaren (p=0,021); - een sinificante afname van het absolute risico van myocardinfarct: metformine 11 voorvallen/1000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1000 patiëntjaren (p=0,01). Voor metformine ebruikt als tweedelijnstherapie in combinatie met sulfonylureumderivaten is het klinisch voordeel niet aanetoond. Bij type-1-diabetes is de combinatie van metformine en insuline ebruikt bij eselecteerde patiënten maar het klinisch nut van deze combinatie is niet formeel bevestid. 5.2 Farmacokinetische eienschappen Absorptie Na orale toedienin toont metformine een t max van 2.5 uur. De absolute bioloische beschikbaarheid van metformine na toedienin van tabletten van 500 m of 850 m is oneveer 50 à 60 % bij ezonde proefpersonen. Na orale toedienin was de niet-eabsorbeerde fractie teruevonden in de feces %. Na orale toedienin is de metformine-absorptie verzadibaar en onvolledi. Aanenomen wordt dat de farmacokinetiek van metformine-absorptie niet lineair is. Bij de ebruikelijke doserin en doserinsschema van metformine worden de steady state plasmaconcentraties binnen 24 tot 48 uur bereikt, deze zijn over het alemeen minder dan 1 mc/ml. Bij econtroleerde klinische studies kwamen de eobserveerde maximale plasmaconcentraties van metformine (C max ) niet boven de 4 mc/ml, zelfs bij maximale doserinen. Voedsel veroorzaakt een verminderin en een lichte vertrain van de absorptie van metformine. Na toedienin van een dosis van 850 m werd een afname van de piekconcentratie met 40 %, econstateerd, een verminderin van 25 % van de AUC (area under the curve) en een verlenin van 35 minuten tot de piekconcentratie. De klinische relevantie van de verlain van deze parameters is onbekend. Verdelin De plasma-eiwitbindin is te verwaarlozen. Metformine verdeelt zich in de erytrocyten. De piekconcentratie in het bloed is laer dan in het plasma en verschijnt oneveer op hetzelfde 7

23 moment. De erytrocyten lijken een secundair distributiecompartiment. De emiddelde Vd lit tussen l. Metabolisme Metformine wordt onveranderd uitescheiden in de urine. Bij de mens is een enkele metaboliet eïdentificeerd. Uitscheidin De renale klarin van metformine is >400 ml/mn, dit eeft aan dat metformine wordt eëlimineerd door lomerulaire filtratie en tubulaire secretie. Na orale toedienin is de uiteindelijke eliminatiehalfwaardetijd oneveer 6,5 uur. Bij een estoorde nierfunctie is de renale klarin laer evenredi met de creatinineklarin, zo wordt de eliminatiehalfwaardetijd verlend, heteen leidt tot verhoode metforminespieels in het plasma Geevens uit het preklinisch veiliheidsonderzoek Uit preklinisch onderzoek naar veiliheidsfarmacoloie, herhaalde-dosistoxiciteit, enotoxiciteit, carcinoeenpotentieel, reproductietoxiciteit blijken een bijzondere risico s voor de mens. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1. Lijst van hulpstoffen Tabletkern: Povidon K 30, Manesiumstearaat Filmomhullin: Hypromellose 6.2. Gevallen van onverenibaarheid Niet van toepassin 6.3. Houdbaarheid 5 jaar 6.4. Speciale voorzorsmaatreelen bij opsla Geen speciale voorzoren voor de bewarin 6.5. Aard en inhoud van de verpakkin {Zei Annex II} 6.6. Instructies voor ebruik en verwerkin Geen. 8

24 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN {Naam en adres van verunninhouder; zie Annex II} 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 9. DATUM VAN GOEDKEURING/VERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE SAMENVATTING 9

25 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL GLUCOPHAGE/GLUCOPHAGE FORTE/DIANBEN/RISIDON 850 m Omhulde tablet 2. KWALITATIEVE EN KWANTITIEVE SAMENSTELLING Elke omhulde tablet bevat 850 m metforminehydrochloride overeenkomend met m metformine. Voor hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Omhulde tablet 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1. Therapeutische indicaties Behandelin van type-ii-diabetes bij volwassenen, met name bij patiënten met overewicht, wanneer de bloedsuikerspieel met alleen dieet en lichaamsbewein onvoldoende kan worden ereuleerd. GLUCOPHAGE/GLUCOPHAGE FORTE/DIANBEN/RISIDON kan als monotherapie of in combinatie met andere orale antidiabetica of insuline ebruikt worden. Er is een verminderin van complicaties aanetoond bij type-ii-diabetespatiënten met overewicht die na een falend dieet behandeld worden met metformine als eerste-lijntherapie (zie rubriek 5.1 Farmacodynamische eienschappen) Doserin en wijze van toedienin Monotherapie en combinatie met andere orale antidiabetica - De emiddelde aanvansdoserin is 1 tablet 2 à 3 keer per da toeediend tijdens of na de maaltijd. De doserin wordt na 10 tot 15 daen op basis van de bloedsuikerspieel aanepast. Een eleidelijke verhoin van de doserin kan de astro-intestinale tolerantie verbeteren. De maximaal aanbevolen doserin metformine is 3 per da. - Indien wordt overwoen over te stappen van een ander oraal antidiabeticum: stop de toedienin van het andere middel en start met metformine in de bovenenoemde doserin. Combinatie met insuline Metformine en insuline kunnen in combinatietherapie worden ebruikt voor een betere bloedlucosespieelcontrole. Metformine wordt in de ebruikelijke aanvansdoserin van 1 tablet 2-3 keer per da toeediend, terwijl de insulinedoserin op basis van de bloedlucosespieel wordt aanepast. Ouderen: Vanwee de moelijk verminderde nierfunctie bij oudere personen, dient de doserin van metformine aan de nierfunctie te worden aanepast. Een reelmatie controle van de nierfunctie is noodzakelijk (zie rubriek 4.4). 10

26 Kinderen: Vanwee ebrek aan eevens dient GLUCOPHAGE/GLUCOPHAGE FORTE/DIANBEN/RISIDON niet te worden toeepast bij kinderen. 4.3 Contra-indicaties Overevoeliheid voor metforminehydrochloride of een van de hulpstoffen. Keto-acidose, precoma diabeticum. Nierfalen of nierdysfunctie (bijvoorbeeld serumcreatinine >135 µmol/l bij mannen en >110 µmol/l bij vrouwen). Acute aandoeninen waarbij een risico van veranderin van de nierfunctie bestaat, zoals: - dehydratie - ernstie infectie - shock - Intravasculaire toedienin van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie 4.4 Speciale waarschuwinen en voorzoren bij ebruik). Acute of chronische aandoeninen die weefselhypoxie kunnen veroorzaken: - hartfalen of pulmonaire insufficiëntie - recent hartinfarct - shock Leverinsufficiëntie, acute alcoholveriftiin, alcoholisme. Borstvoedin. 4.4 Speciale waarschuwinen en voorzoren bij ebruik Lactaatacidose: Lactaatacidose is een zeldzame maar ernstie stofwisselinscomplicatie (hoe mortaliteit indien niet vroetijdi behandeld) die zich kan voordoen bij accumulatie van metformine. Gerapporteerde evallen van lactaatacidose bij patiënten die met metformine werden behandeld, zijn primair vastesteld bij diabetespatiënten met sinificant nierfalen. De incidentie van lactaatacidose kan en moet verlaad worden door tevens nauwezet andere risicofactoren te beoordelen zoals: slecht ereuleerde diabetes, ketose, landuri vasten, overmati alcoholebruik, leverinsufficiëntie en alle omstandiheden die eassocieerd worden met hypoxie. Dianostiek: Lactaatacidose wordt ekenmerkt door acidotische dyspneu, abdominale pijn en hypothermie evold door een comateuze toestand. De laboratoriumdianostiek steunt op: een verlaade bloed-ph, een plasmalactaatspieel van meer dan 5 µmol/l, een verhoode anion ap en lactaat/pyruvaat ratio. Bij verdenkin op metabole acidose moet de toedienin van metformine estopt worden en dient de patiënt onmiddellijk in het ziekenhuis te worden openomen (zie rubriek 4.9). Nierfunctie: Omdat metformine door de nieren wordt uitescheiden, dient de serumcreatininewaarde voor de aanvan van de behandelin te worden bepaald en daarna reelmati te worden econtroleerd: * minstens een keer per jaar bij patiënten met een normale nierfunctie, * minstens twee tot vier keer per jaar bij patiënten bij wie de creatininewaarde teen de bovenrens zit en bij ouderen. 11

27 Bij oudere patiënten komt een verminderde nierfunctie vaker voor en is deze asymptomatisch. Bijzondere voorzichtiheid is eboden in situaties waarin kans op een verminderin van de nierfunctie bestaat, bijvoorbeeld aan het bein van een antihypertensieve behandelin, een behandelin met diuretica of bij aanvan van een behandelin met NSAIDs. Toedienin van jodiumhoudende contrastvloeistoffen Omdat intravasculaire toedienin van jodiumhoudende contrastvloeistoffen bij radioloisch onderzoek tot nierfalen kan leiden, dient de behandelin met metformine voor of op het moment van het onderzoek te worden onderbroken tot 48 uur na het onderzoek, en ma alleen worden voortezet nadat de nierfunctie is econtroleerd en normaal is bevonden.. Chirurische inrepen De behandelin met metforminehydrochloride dient 48 uur voor electieve chirurie onder alehele anesthesie te worden onderbroken en dient normaal esproken niet eerder dan 48 uur na de inreep te worden hervat. 12

28 Andere voorzorsmaatreelen: - Patiënten dienen door te aan met hun dieet met een reelmatie verdelin van inname van koolhydraten edurende de da. Patiënten met overewicht dienen hun caloriearm dieet voort te zetten. - De ebruikelijke laboratoriumtests voor controle van de diabetes moeten reelmati worden uitevoerd. - Metformine alleen veroorzaakt nooit hypolykemie, men moet echter oppassen wanneer metformine wordt ebruikt in combinatie met insuline of sulfonylureumderivaten Interacties met andere eneesmiddelen en andere vormen van interactie Aferaden combinaties Alcohol Toeenomen risico van lactaatacidose bij acute alcoholveriftiin, met name in eval van: - vasten of ondervoedin, - leverinsufficiëntie. Vermijd het ebruik van alcoholische dranken en alcoholhoudende eneesmiddelen. Jodiumhoudende contrastmiddelen De intravasculaire toedienin van jodiumhoudende contrastmiddelen kan tot nierfalen lijden, wat kan resulteren in een accumulatie van metformine en een risico van lactaatacidose. De behandelin met metformine moet voor of op het moment van het onderzoek worden onderbroken en ma pas 48 uur na het onderzoek worden voortezet, en alleen nadat de nierfunctie econtroleerd is en normaal is bevonden. Combinaties die speciale voorzorsmaatreelen vereisen Glucocorticosteroïden (systemisch en lokale toedienin), β 2 -aonisten en diuretica hebben een intrinsieke hyperlykemische werkin. Informeer de patiënt en monitor de bloedlucosespieel vaker, vooral bij het bein van de behandelin. Pas, indien noodzakelijk, de doserin van het antidiabeticum tijdens en bij beëindiin van de behandelin met het andere eneesmiddel aan. ACE-remmers kunnen de bloedlucosewaarden verlaen. Pas, indien noodzakelijk, de doserin van het antidiabeticum tijdens en bij beëindiin van de behandelin met het andere eneesmiddel aan. 4.6 Zwanerschap en borstvoedin Tot op heden zijn er een relevante epidemioloische eevens beschikbaar. Uit dieronderzoek is een schadelijk effect ebleken tijdens de zwanerschap, de embryonale en foetale ontwikkelin, de bevallin of postnatale ontwikkelin (zie ook rubriek 5.3). Indien de patiënte van plan is zwaner te worden en ook edurende de zwanerschap dient de diabetes niet met metformine maar met insuline te worden behandeld om de bloedsuikerspieel zo normaal moelijk te houden om zo het risico van misvormin van de foetus door abnormale bloedlucosewaarden te verminderen. Metformine wordt uitescheiden in de melk van zoende ratten. Derelijke eevens zijn niet beschikbaar voor de mens en er dient ekozen te worden om te stoppen met borstvoedin of te stoppen met het ebruik van metformine, waarbij rekenin wordt ehouden met het belan van het middel voor de moeder. 4.7 Beïnvloedin van de rijvaardiheid en het vermoen om machines te bedienen 13

29 GLUCOPHAGE/GLUCOPHAGE FORTE/DIANBEN/RISIDON als monotherapie leidt niet tot hypolykemie en heeft dus een invloed op het vermoen voertuien te besturen en machines te bedienen. Indien metformine wordt ebruikt in combinatie met andere antidiabetica (sulfonylureumderivaten, insuline, repalinide), dient de patiënt te worden ewaarschuwd voor een eventuele hypolykemie Bijwerkinen - Gastro-intestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust (>10 %) komen zeer vaak voor, meestal in het bein van de behandelin, en ze verdwijnen in de meeste evallen weer vanzelf. Om deze bijwerkinen te voorkomen wordt aanbevolen om metformine in 2 of 3 daelijkse doserinen tijdens of na de maaltijd te nemen. Een lanzame verhoin van de doserin kan ook de astro-intestinale tolerantie verbeteren. - Metaalachtie smaak (3 %) komt vaak voor. - Bij sommie overevoelie patiënten wordt matie erytheem emeld. De incidentie van deze effecten wordt als zeldzaam beschouwd (<0,01 %). - Een afname van de vitamine B12 absorptie met een verminderin van serumwaarden is econstateerd bij patiënten die landuri met metformine worden behandeld en dit lijkt over het alemeen zonder klinische sinificantie (<0,01 %). - Lactaatacidose (0.03 evallen/1000 patiëntjaren) is zeer zeldzaam (zie Rubriek 4.4. Speciale waarschuwinen en voorzoren bij ebruik) Overdoserin Bij doserinen tot 85 metformine is een hypolykemie waarenomen, hoewel in derelijke omstandiheden zich wel lactaatacidose voordeed. Een hoe overdoserin of aanweziheid van een eassocieerd risico kunnen leiden tot lactaatacidose. Lactaatacidose is een medisch noodeval en moet in een ziekenhuis behandeld worden. Het meest effectief is hemodialyse van lactaat en metformine. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eienschappen ORALE ANTIDIABETICA (A10BA02: Spijsverterinskanaal en stofwisselin) Metformine is een biuanide met bloedlucoseverlaende effecten en verlaat zowel basale als postprandiale plasmalucosewaarden. Het stimuleert de insulineafscheidin niet en veroorzaakt dus een hypolykemie, Metformine kan volens 3 mechanismen werken: (1) verminderin van de productie van lucose in de lever door remmin van de luconeoenese en lycoenolyse (2) in de spieren, door verhoin van de insulineevoeliheid, verbeterin van de perifere lucoseopname en het lucoseebruik (3) en vertrain van de absorptie van lucose in de darmen. Metformine stimuleert de intracellulaire lycoeensynthese door inwerkin op lycoeensynthetase. Metformine verhoot de transportcapaciteit van alle typen van membraan lucose-transporters (GLUT). 14

30 Bij de mens heeft metformine een unstie invloed op de vetstofwisselin, onafhankelijk van de werkin op de lykemie. Dit is voor therapeutische doserinen aanetoond in econtroleerde klinische studies op de middellane en lane termijn: metformine verlaat totaal cholesterol, LDL-cholesterol en trilyceridenspieels. Klinische werkzaamheid Een prospectieve, erandomiseerde (UKPDS) studie heeft het lantermijn voordeel van intensieve bloedplasmareulatie bij type-ii-diabetes aanetoond. Analyse van de resultaten van patiënten met overewicht behandeld met metformine na falen van alleen dieet toonde: - een sinificante afname van het absolute risico van elke diabetes erelateerde complicatie in de metformine roep (29,8 voorvallen/1000 patiëntjaren) vereleken met dieet alleen (43,3 voorvallen/1000 patiëntjaren), p=0,0023, en vereleken met de roepen behandeld met sulfonylureumderivaten of insulinemonotherapie (40,1 voorvallen/1000 patiëntjaren), p=0, een sinificante afname van het absolute risico van diabetes erelateerde mortaliteit: metformine 7,5 voorvallen/1000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1000 patiëntjaren, p = 0,017; - een sinificante afname van het absolute risico van totale mortaliteit: metformine 13,5 voorvallen/1000 patiëntjaren vereleken met alleen dieet 20,6 voorvallen/1000 patiëntjaren (p=0,011), en vereleken met de ecombineerde sulfonylureumderivaten- en insulinemomotherapieroepen 18,9 voorvallen/1000 patiëntjaren (p=0,021); - een sinificante afname van het absolute risico van myocardinfarct: metformine 11 voorvallen/1000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1000 patiëntjaren (p=0,01). Voor metformine ebruikt als tweedelijnstherapie in combinatie met sulfonylureumderivaten is het klinisch voordeel niet aanetoond. Bij type-1-diabetes is de combinatie van metformine en insuline ebruikt bij eselecteerde patiënten maar het klinisch nut van deze combinatie is niet formeel bevestid. 5.2 Farmacokinetische eienschappen Absorptie Na orale toedienin toont metformine een t max van 2.5 uur. De absolute bioloische beschikbaarheid van metformine na toedienin van tabletten van 500 m of 850 m is oneveer 50 à 60 % bij ezonde proefpersonen. Na orale toedienin was de niet-eabsorbeerde fractie teruevonden in de feces %. Na orale toedienin is de metformine-absorptie verzadibaar en onvolledi. Aanenomen wordt dat de farmacokinetiek van metformine-absorptie niet lineair is. Bij de ebruikelijke doserin en doserinsschema van metformine worden de steady state plasmaconcentraties binnen 24 tot 48 uur bereikt, deze zijn over het alemeen minder dan 1 mc/ml. Bij econtroleerde klinische studies kwamen de eobserveerde maximale plasmaconcentraties van metformine (C max ) niet boven de 4 mc/ml, zelfs bij maximale doserinen. Voedsel veroorzaakt een verminderin en een lichte vertrain van de absorptie van metformine. Na toedienin van een dosis van 850 m werd een afname van de piekconcentratie met 40 %, econstateerd, een verminderin van 25 % van de AUC (area under the curve) en een verlenin van 35 minuten tot de piekconcentratie. De klinische relevantie van de verlain van deze parameters is onbekend. Verdelin De plasma-eiwitbindin is te verwaarlozen. Metformine verdeelt zich in de erytrocyten. De piekconcentratie in het bloed is laer dan in het plasma en verschijnt oneveer op hetzelfde 15

31 moment. De erytrocyten lijken een secundair distributiecompartiment. De emiddelde Vd lit tussen l. Metabolisme Metformine wordt onveranderd uitescheiden in de urine. Bij de mens is een enkele metaboliet eïdentificeerd. Uitscheidin De renale klarin van metformine is >400 ml/mn, dit eeft aan dat metformine wordt eëlimineerd door lomerulaire filtratie en tubulaire secretie. Na orale toedienin is de uiteindelijke eliminatiehalfwaardetijd oneveer 6,5 uur. Bij een estoorde nierfunctie is de renale klarin laer evenredi met de creatinineklarin, zo wordt de eliminatiehalfwaardetijd verlend, heteen leidt tot verhoode metforminespieels in het plasma Geevens uit het preklinisch veiliheidsonderzoek Uit preklinisch onderzoek naar veiliheidsfarmacoloie, herhaalde-dosistoxiciteit, enotoxiciteit, carcinoeenpotentieel, reproductietoxiciteit blijken een bijzondere risico s voor de mens. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1. Lijst van hulpstoffen Tabletkern: Povidon K 30, Manesiumstearaat Filmomhullin: Hypromellose 6.2. Gevallen van onverenibaarheid Niet van toepassin 6.3. Houdbaarheid 5 jaar 6.4. Speciale voorzorsmaatreelen bij opsla Geen speciale voorzoren voor de bewarin 6.5. Aard en inhoud van de verpakkin {Zei Annex II} 6.6. Instructies voor ebruik en verwerkin Geen. 16

32 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN {Naam en adres van verunninhouder; zie Annex II} 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 9. DATUM VAN GOEDKEURING/VERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE SAMENVATTING 17