SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN.

Transcriptie

1 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN. 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Fluconazol Claris 2 mg/ml,oplossing voor infusie. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke ml van deze oplossing bevat 2 mg fluconazol. 50 ml van deze oplossing bevat 100 mg/ml fluconazol 100 ml van deze oplossing bevat 200 mg/ml fluconazol 200 ml van deze oplossing bevat 400 mg/ml fluconazol Hulpstoffen met bekend effect: Elke ml bevat 9 mg natriumchloride (overeenkomend met 0,154 mmol natrium) 50 ml van deze oplossing bevat 7,7 mmol (177 mg) natrium (als chloride) 100 ml van deze oplossing bevat 15,4 mmol (354 mg) natrium (als chloride) 200 ml van deze oplossing bevat 30,8 mmol (709 mg) natrium (als chloride) Voor devolledige lijst hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor infusie. Een heldere en kleurloze oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1. Therapeutische indicaties Fluconazol is geïndiceerd voor de volgende schimmelinfecties (zie rubriek 5.1). Fluconazol is geïndiceerd bij volwassenen voor de behandeling van: Cryptokokkenmeningitis (zie rubriek 4.4). Coccidioïdomycose (zie rubriek 4.4) Invasieve candidiasis. Slijmvliescandidiasis, waaronder orofaryngeale, oesofageale candidiasis, candidurie en chronische mucocutane candidiasis. Chronische orale atrofische candidiasis ( denturesoremouth ) indien mondhygiëne of topische behandeling onvoldoende is. Fluconazol is geïndiceerd bij volwassenen voor de profylaxe van: Terugval van cryptokokkenmeningitis bij patiënten met een hoog terugvalrisico; Terugval van orofaryngeale of oesofageale candidiasis bij patiënten met hiv-infectie die eenhoog terugvalrisico hebben;

2 Profylaxe van candidiasis bij patiënten met langdurige neutropenie (bijvoorbeeld patiënten methematologische maligniteiten die chemotherapie ontvangen of patiënten die hematopoëtische stamceltransplantatie ontvangen (zie rubriek 5.1)). Fluconazol is geïndiceerd bij voldragen pasgeborenen, baby's, peuters, kinderen en adolescenten van 0 tot 17 jaar oud: Fluconazol wordt gebruikt voor de behandeling van slijmvliescandidiasis (orofaryngeaal, oesofageaal), invasieve candidiasis en cryptokokkenmeningitis en de profylaxe van candidiasis bij patiënten met een gecompromitteerde immuun functie. Fluconazol kan worden gebruikt als onderhoudsbehandeling ter preventie van recidief van cryptokokkenmeningitis bij kinderen met een hoog terugvalrisico (zie rubriek 4.4). De behandeling kan beginnen voordat de resultaten van de kweken en andere laboratoriumtesten bekend zijn; zodra deze echter beschikbaar zijn, moet de anti-infectieuze behandeling daaraan worden aangepast. De officiële richtlijnen voor het juiste gebruik van antischimmelmiddelen moeten in acht genomen worden. 4.2 dosering en wijze van toediening Dosering De dosis dient bepaald te worden aan de hand van de aard en de ernst van de schimmelinfectie. De behandeling van infecties die meerdere toedieningen vereisen, dient te worden voortgezet tot de klinische parameters of laboratoriumtesten aangeven dat de actieve schimmelinfectie tot rust is gekomen. Een inadequate behandelingsduur kan tot het terugkomen van de actieve infectie leiden. Gebruik bij volwassenen Indicaties Dosering Behandelingsduur Cryptokokkose - Behandeling van cryptokokkenmeningitis - Onderhoudsbehandeling ter voorkoming van recidief van cryptokokkenmeningitis bij patiënten met hoog terugvalrisico Oplaaddosis: 400 mg op Dag 1 Volgende dosis: 200 mg tot 400 mg dagelijks 200 mg dagelijks Coccidioïdomycose 200 mg tot 400 mg Gewoonlijk ten minste 6 tot 8 weken. Bij levensbedreigende infecties kan de dagelijkse dosis tot 800 mg verhoogd worden Onbepaald met een dagelijkse dosis van 200 mg Vanaf 11 maanden tot 24 maanden of langer afhankelijk van de patiënt. 800 mg

3 Invasieve candidiasis Behandeling van slijmvliesinfecties door Candida - Orofaryngeale candidiasis Oplaaddosis: 800 mg op Dag 1 Volgende dosis: 400 mg dagelijks Oplaaddosis: 200 mg tot 400 mg op Dag 1 Volgende dosis: 100 mg tot 200 mg dagelijks - Oesofageale candidiasis Oplaaddosis: 200 mg tot 400 mg op Dag 1 Volgende dosis: 100 mg tot 200 mg dagelijks - Candidurie 200 mg tot 400 mg dagelijks - Chronische atrofische candidiasis - Chronische mucocutane candidiasis 50 mg dagelijks 14 dagen 50 mg tot 100 mg dagelijks dagelijks kan worden overwogen voor sommige infecties en speciaal voor meningitis. In het algemeen is de aanbevolen behandelingsduur voor candidemie 2 weken na het eerste negatieve resultaat van de bloedcultuur en het verdwijnen van de aan candidemie toegeschreven klachten en symptomen. 7 tot 21 dagen (totdat de orofaryngeale candidiasis in remissie is). Langere perioden kunnen worden gebruikt bij patiënten met een ernstig gecompromitteerde immuun functie. 14 tot 30 dagen (totdat de oesofageale candidiasis in remissie is). Langere perioden kunnen worden gebruikt bij patiënten met een ernstig gecompromitteerde immuun functie. 7 tot 21 dagen. Langere perioden kunnen worden gebruikt bij patiënten met een ernstig gecompromitteerde immuun functie. Tot 28 dagen. Langere perioden zowel afhankelijk van de ernst van de infectie als van de onderliggende

4 Preventie van recidieven van slijmvliescandidiasis bij met hiv geïnfecteerde patiënten met een hoge kans op recidief Profylaxe van candidiasis Speciale populaties Ouderen - Orofaryngeale candidiasis Dagelijks 100 mg tot 200 mg of driemaal per week 200 mg. - Oesofageale candidiasis Dagelijks 100 mg tot 200 mg of driemaal per week 200 mg 200 mg tot 400 mg immuun suppressie en de infectie Een onbepaalde periode voor patiënten met chronische immuun suppressie Een onbepaalde periode voor patiënten met chronische immuun suppressie De behandeling moet enkele dagen voor het verwachte begin van de neutropenie beginnen en gedurende 7 dagen na herstel van neutropenie voortgezet worden nadat de neutrofielentelling boven 1000 cellen per mm 3 stijgt. Dosering dient te worden aangepast op basis van de nierfunctie (zie Nierinsufficiëntie ). Nierinsufficiëntie Fluconazol wordt hoofdzakelijk als ongewijzigd werkzaam bestanddeel in de urine uitgescheiden. Voor behandelingen met een eenmalige dosis is geen dosisaanpassing nodig. Wat de herhaalde toediening van fluconazol bij patiënten met eennierinsufficiëntie (pediatrische patiënten inbegrepen) betreft, dient men te beginnen met een aanvangsdosis van 50 mg tot 400 mg die gebaseerd is op de aanbevolen dagelijkse dosis voor de indicatie. Na deze oplaaddosis dient de dagelijkse dosis (afhankelijk van de indicatie) te zijn gebaseerd op de volgende tabel: Creatinineklaring (ml/min) Percentage van de aanbevolen dosis >50 100% 50 (geen dialyse) 50% Regelmatige dialyse 100% na elke dialyse Patiënten die regelmatig gedialyseerd worden, dienen na elke dialyse 100% van de aanbevolen dosis te krijgen; op dagen waarop geen dialyse plaatsvindt, dienen deze patiënten een lagere dosis te krijgen naar gelang hun creatinineklaring. Leverinsufficiëntie Omdat er slechts beperkte gegevens beschikbaar zijn over patiënten met leverinsufficiëntie, dient fluconazol aan patiënten met leverdisfunctie met voorzichtigheid te worden toegediend (zie rubrieken 4.4 en 4.8).

5 Pediatrische patiënten De maximale dagdosis van 400 mg bij pediatrische patiënten mag niet overschreden worden. Evenals bij soortgelijke infecties bij volwassenen is de behandelingsduur afhankelijk van de klinische en mycologische respons. Fluconazol wordt eenmaal per dag toegediend. Voor pediatrische patiënten met een verminderde nierfunctie, zie dosering in Nierinsufficiëntie. De farmacokinetiek van fluconazol is niet onderzocht bij pediatrische patiënten met een nierinsufficiëntie (voor voldragen pasgeborenen die vaak voornamelijk nierimmaturiteit vertonen, zie hieronder). Baby's, peuters en kinderen (van 28 dagen tot 11 jaar oud): Indicatie Dosering Aanbevelingen - Slijmvliesinfecties door Candida - Invasieve candidiasis - Cryptokokkenmeningitis -Onderhoudsbehandeling ter preventie van recidief van cryptokokkenmeningitis bij kinderen met hoog terugvalrisico - Profylaxe van candidiasis bij patiënten met een gecompromitteerde immuun functie Aanvangsdosis: 6 mg/kg Volgende dosis: 3 mg/kg dagelijks Dosis: 6 tot 12 mg/kg dagelijks Dosis: 6 mg/kg dagelijks Dosis: 3 tot 12 mg/kg dagelijks De aanvangsdosis mag op de eerste dag gebruikt worden om de steady statespiegels sneller te bereiken. Afhankelijk van de ernst van de ziekte Afhankelijk van de ernst van de ziekte Afhankelijk van de omvang en de duur van de geïnduceerde neutropenie (zie Dosering voor volwassenen) Adolescenten (van 12 tot 17 jaar oud): Afhankelijk van het gewicht en de puberale ontwikkeling moet de voorschrijvende arts vaststellen wat de meest geschikte dosering (volwassenen of kinderen) is. Klinische gegevens indiceren dat kinderen een hogere klaring van fluconazol hebben dan bij volwassenen wordt vastgesteld. Een dosis van 100, 200 en 400 mg bij volwassenen stemt overeen met een dosis van 3, 6 en 12 mg/kg bij kinderen om een vergelijkbare systemische blootstelling te verkrijgen. Voldragen pasgeborenen (0 tot 27 dagen): Bij pasgeborenen wordt fluconazol traag uitgescheiden. Bij de voldragen pasgeborenen zijn er weinig farmacokinetische gegevens die deze dosering staven (zie rubriek 5.2). Leeftijdsgroep Dosering Aanbevelingen Voldragen pasgeborenen (0 tot 14 dagen) Dezelfde mg/kg dosis als voor baby's, peuters en kinderen dient om de 72 uur gegeven te worden Een maximale dosis van 12 mg/kg om de 72 uur mag niet overschreden worden. Voldragen Dezelfde mg/kg dosis als voor Een maximale dosis van 12 mg/kg

6 pasgeborenen (15 tot 27 dagen) baby's, peuters en kinderen dient om de 48 uur gegeven te worden om de 48 uur mag niet overschreden worden. Wijze van toediening Fluconazol kan oraal of via intraveneuze infusie worden toegediend. De wijze van toediening hangt af van de klinische toestand van de patiënt. Bij overschakelen van intraveneuze naar orale toediening of omgekeerd is het niet nodig de dagelijkse dosis te wijzigen. De snelheid van de intraveneuze infusie mag niet hoger liggen dan 10 ml/min. Fluconazol is opgelost ineen 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor infusie. Elke 200 mg (injectieflacon van 100 ml)bevat 15 mmol Na+ en 15 mmol Cl-. Aangezien Fluconazol afgeleverd wordt in de vorm van eenverdunde natriumchlorideoplossing, moet de toedieningssnelheid van de vloeistof goed berekendworden bij patiënten voor wie een vocht- of zoutrestrictie geldt. Voor instructies over de bereiding van het product, zie rubriek Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, voor een verwante azoolverbinding, of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Gebaseerd op een interactie-onderzoek met meervoudige doseringen is de gelijktijdige toediening van terfenadine gecontra-indiceerd bij patiënten die Fluconazol in meerdere doses van 400 mg of meer per dag toegediend krijgen. De gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen en die gemetaboliseerd worden door het cytochroom P450 (CYP) 3A4 zoals cisapride, astemizol, pimozide, kinidine en erytromycine is gecontra-indiceerd bij patiënten die fluconazol toegediend krijgen (zie rubrieken 4.4 en 4.5) Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Tinea capitis Fluconazol is onderzocht voor de behandeling van tinea capitis bij kinderen. Hieruit bleek dat dit niet beter werkte dan griseofulvine en het algemene slaagpercentage was lager dan 20%. Fluconazol dient daarom niet te worden gebruikt voor tinea capitis. Cryptococcus De aanwijzingen voor de werkzaamheid van fluconazol bij de behandeling van Cryptococcus op andere plekken (bijv. Cryptococcus van de longen en de huid) zijn beperkt. Hierdoor is het niet mogelijk om een dosisaanbeveling te doen. Diepe endemische mycosen De aanwijzingen voor de werkzaamheid van fluconazol bij de behandeling van andere vormen van endemische mycosen zoals paracoccidioidomycosis, lymfocutanesporotrichoseen histoplasmoseis beperkt. Hierdoor is het niet mogelijk om een dosisaanbeveling te doen. Niersysteem

7 Fluconazol dient met voorzichtigheid aan patiënten met nierdisfunctie te worden toegediend (zie rubriek 4.2). Bijnierinsufficiëntie Ketoconazole is bekend dat bijnierinsufficiëntie veroorzaken en dat kan ook, hoewel zelden, zijn van toepassing op fluconazol. Bijnierinsufficiëntie verband met gelijktijdige behandeling met prednison wordt beschreven in paragraaf 4.5 De ffect van fluconazol op andere geneesmiddelen. Lever- en galsysteem Fluconazol dient met voorzichtigheid aan patiënten met leverdisfunctie te worden toegediend. Zeldzame, soms dodelijke gevallen van ernstige levertoxiciteit zijn met Fluconazol geassocieerd, vooral bij patiënten met ernstige onderliggende medische aandoeningen. In de gevallen van levertoxiciteit, geassocieerd met fluconazol, kon geen duidelijk verband met de totale dagdosis, de behandelingsduur, het geslacht of de leeftijd van de patiënt worden aangetoond. Deze levertoxiciteit is meestal reversibel gebleken bij stopzetting van de behandeling. Patiënten bij wie tijdens behandeling met fluconazol abnormale leverfunctietests ontstaan, moeten nauwlettend worden gevolgd op de ontwikkeling van ernstiger leverletsel. De patiënt moet worden geïnformeerd over symptomen die duiden op ernstig hepatisch effect (belangrijke asthenie, anorexie, aanhoudende misselijkheid, braken en geelzucht). De behandeling met fluconazol moet onmiddellijk worden stopgezet en de patiënt moet een arts raadplegen. Hart- en bloedvatstelsel Sommige azolen, waaronder fluconazol, zijn in verband gebracht met verlenging van het QTinterval in het elektrocardiogram. Bij postmarketingsurveillance zijn er zeer zeldzame gevallen van QT-verlenging en torsade de pointes geconstateerd bij patiënten die Fluconazol gebruikten. Deze rapporten omvatten ernstig zieke patiënten met meerdere verstorende risicofactoren zoals structurele hartziekte,elektrolytstoornissen en gelijktijdige behandeling die eraan kan hebben bijgedragen. Fluconazol dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met deze mogelijk proaritmische aandoeningen. De gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij zowel het QT-interval verlengen als gemetaboliseerd worden door het cytochroom P450 (CYP) 3A4, is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3 en 4.5). Halofantrine Van halofantrine is aangetoond dat het in de aanbevolen therapeutische dosis de QT-interval verlengt en een substraat van CYP3A4 is. Het gelijktijdig gebruik van fluconazol en halofantrine wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Huidreacties In zeldzame gevallen hebben sommige patiënten die met fluconazol werden behandeld exfoliatieve huidreacties ontwikkeld, zoals het syndroom van Stevens-Johnson of toxische epidermale necrolyse. Aidspatiënten ontwikkelen gemakkelijker ernstige huidreacties op talrijke geneesmiddelen. Indien huiduitslag ontstaat bij een patiënt die behandeld wordt voor een oppervlakkige schimmelinfectie, en indien deze huiduitslag waarschijnlijk te wijten is aan fluconazol, moet de behandeling met dit geneesmiddel worden stopgezet. Patiënten met systemische of invasieve schimmelinfecties bij wie huiduitslag optreedt, moeten regelmatig worden onderzocht. De behandeling met fluconazol moet worden stopgezet bij blaarvormig letsel of erythema

8 multiforme. OvergevoeligheidEr is zelden een anafylactische reactie gemeld (zie rubriek 4.3). Cytochroom P450 Fluconazol is een sterke CYP2C9-remmer en een matige CYP3A4-remmer. Fluconazol is ook een remmer van CYP2C19. Met Fluconazol behandelde patiënten die gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen met een nauw therapeutisch venster die door CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4 gemetaboliseerd worden, moeten nauwlettend gevolgd worden (zie rubriek 4.5). Terfenadine De gelijktijdige toediening van fluconazol in doses die lager dan 400 mg per dag zijn, met terfenadine moet nauwlettend gevolgd worden (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Hulpstoffen Fluconazol bevat 0,154 mmol natrium per ml. Hiermee dient rekening te worden gehouden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie. Gelijktijdig gebruik van de volgende andere geneesmiddelen is gecontra-indiceerd: Cisapride: Er zijn rapporten van cardiale effecten, waaronder torsade des pointes bij patiënten bij wie fluconazol en cisapride gelijktijdig werd toegediend. Een gecontroleerde studie wees uit dat gelijktijdig gebruik van 200 mg fluconazol eenmaal per dag en 20 mg cisapride viermaal per dag een significante toename van de cisaprideplasmaspiegels en een verlenging van het QTc-interval veroorzaakte. De gelijktijdige toediening van fluconazol en cisapride is gecontraindiceerd (zie rubriek 4.3). Terfenadine: Vanwege het voorkomen van ernstige hartritmestoornissen ten gevolge van verlenging van het QTc-interval bij patiënten die azool-antischimmelmiddelen samen met terfenadine toegediend krijgen, zijn er interactiestudies uitgevoerd. Een studie met een dosering van 200 mg fluconazol per dag kon een verlenging van het QTc-interval niet aantonen. Een andere studie met een dagelijkse dosis van 400 mg en 800 mg fluconazol toonde aan dat fluconazol, ingenomen in doses van 400 mg of meer per dag, de plasmaspiegels van terfenadine significant verhoogde bij gelijktijdig gebruik. De gelijktijdige toediening van fluconazol in doses van 400 mg of meer en terfenadine is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). De gelijktijdige toediening van fluconazol in doses lager dan 400 mg met terfenadine moet nauwlettend worden gecontroleerd. Astemizol: De gelijktijdige toediening van fluconazol en astemizol kan de klaring van astemizol verminderen. De resulterende verhoogde plasmaconcentraties van astemizol kunnen leiden tot een QT-verlenging en zeldzame voorvallen van torsade de pointes. De gelijktijdige toediening van fluconazol en astemizol is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Pimozide: Hoewel niet in vitro of in vivo onderzocht, kan de gelijktijdige toediening van fluconazol en pimozide resulteren in remming van het metabolisme van pimozide. De verhoogde plasmaconcentraties van pimozide kunnen leiden tot een QT-verlenging en zeldzame voorvallen van torsade de pointes. De gelijktijdige toediening van fluconazol en pimozide is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

9 Kinidine: Hoewel niet in vitro of in vivo onderzocht, kan de gelijktijdige toediening van fluconazol en kinidine resulteren in remming van het metabolisme van kinidine. Het gebruik van kinidine werd geassocieerd met QT-verlenging en zeldzame voorvallen van torsade de pointes. De gelijktijdige toediening van fluconazol en kinidine is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Erytromycine: Gelijktijdig gebruik van fluconazol en erytromycine kan het risico van cardiotoxiciteit (verlengd QT-interval, torsade de pointes) en als gevolg daarvan plotselinge hartdood verhogen. De gelijktijdige toediening van fluconazol en erytromycine is gecontraindiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig gebruik van de volgende andere geneesmiddelen kan niet aanbevolen worden: Halofantrine: Fluconazol kan door het remmend effect op CYP3A4 de plasmaconcentratie van halofantrine verhogen. Gelijktijdig gebruik van fluconazol en halofantrine kan het risico van cardiotoxiciteit (verlengd QT-interval, torsade de pointes) en als gevolg daarvan plotselinge hartdood verhogen. Deze combinatie moet vermeden worden (zie rubriek 4.4). Amiodarone: gelijktijdige toediening van fluconazol met amiodaron kan QT-verlenging te verhogen. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer beide geneesmiddelen worden gecombineerd, met name hoge dosis fluconazol (800 mg). Gelijktijdig gebruik van de volgende andere geneesmiddelen vereist voorzichtigheid en dosisaanpassingen: Het effect van andere geneesmiddelen op fluconazol Rifampicine: Gelijktijdige toediening van fluconazol en rifampicine resulteerde in een vermindering van de AUC van fluconazol met 25% en in een verkorting van de halfwaardetijd van fluconazol met 20%. Bij patiënten die gelijktijdig rifampicine ontvangen, dient een verhoging van de fluconazoldosis overwogen te worden. Uit interactie-onderzoeken is gebleken dat er geen klinisch significante verstoring van de fluconazolabsorptie optreedt wanneer orale fluconazol gelijktijdig wordt toegediend met voedsel, cimetidine, antacida of na volledige lichaamsbestraling bij beenmergtransplantatie. Het effect van fluconazol op andere geneesmiddelen Fluconazol is een sterke remmer van iso-enzym 2C9 van cytochroom P450 (CYP) en een matige remmer van CYP3A4. Fluconazol is ook een remmer van het iso-enzym CYP2C19. Naast de waargenomen/gedocumenteerde hieronder genoemde interacties bestaat er een risico van verhoogde plasmaconcentratie van andere verbindingen die door CYP2C9 en CYP3A4 gemetaboliseerd worden wanneer ze gelijktijdig met fluconazol toegediend worden. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer deze combinaties worden gebruikt en de patiënten dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden. Door de lange halfwaardetijd van fluconazol houdt het enzymremmend effect van fluconazol4-5 dagen na staken van de behandeling met fluconazol aan (zie rubriek 4.3). Alfentanil: Tijdens gelijktijdige behandeling met fluconazol (400 mg) en intraveneus alfentanil (20 µg/kg) bij gezonde vrijwilligers verdubbelde de AUC10 van alfentanil, waarschijnlijk door remmingvan CYP3A4. Een dosisaanpassing van alfentanil kan nodig zijn. Amitriptyline, nortriptyline: Fluconazol verhoogt het effect van amitriptyline en nortriptyline. 5-nortriptyline en/of S-amitriptyline kunnen worden gemeten bij het begin van de

10 combinatietherapie enna een week. De dosering van amitriptyline/nortriptyline moet zo nodig aangepast worden. Amfotericine B: Gelijktijdige toediening van fluconazol en amfotericine B aan geïnfecteerde normaleen immunogecompromitteerde muizen toonde de volgende resultaten: een klein bijkomendantischimmeleffect bij systemische infectie met C. Albicans, geen interactie bij intracraniële infectiemet Cryptococcus neoformansen antagonisme van de twee geneesmiddelen in systemische infectiemet A. fumigatus. De klinische betekenis van de in deze onderzoeken verkregen resultaten is nietbekend. Anticoagulantia: Sinds het middel in de handel is zijn er, net als voor andere azoolantischimmelmiddelen,bloedingen gemeld (blauwe plekken, epistaxis, gastro-intestinale bloeding,hematurie en melaena) in samenhang met een toename van de protrombinetijd bij patiënten diegelijktijdig fluconazol en warfarine kregen. Tijdens gelijktijdige behandeling met fluconazol enwarfarine was de protrombinetijd tot 2-voudig verlengd, waarschijnlijk als gevolg van remming van dewarfarinestofwisseling door CYP2c9. Bij patiënten die gelijktijdig met cumarineanticoagulantia enfluconazol behandeld worden, dient de protrombinetijd zorgvuldig gecontroleerd te worden. Eendosisaanpassing van het antistollingsmiddel kan nodig zijn. Benzodiazepinen (met korte werkingsduur), bijv. midazolam, triazolam: Na orale toediening van midazolamveroorzaakte fluconazol een belangrijke toename van de concentraties en psychomotorische effecten vanmidazolam. Bij gelijktijdig oraal gebruik van fluconazol 200 mg en midazolam 7,5 mg waren de AUC enhalfwaardetijd van midazolam respectievelijk 3,7 en 2,2 keer hoger. Bij gelijktijdig dagelijks oraal gebruik vanfluconazol 200 mg en triazolam 0,25 mg waren de AUC en halfwaardetijd van triazolam respectievelijk 4,4 en2,3 keer hoger. Krachtigere en langdurigere effecten van triazolam zijn waargenomen bij gelijktijdig gebruikmet fluconazol. Indien het nodig is patiënten tegelijkertijd te behandelen met een benzodiazepine en fluconazol,dient men een vermindering van de benzodiazepinedosis te overwegen en dient de patiënt zorgvuldiggecontroleerd te worden. Hydrochloorthiazide: In een farmacokinetische interactie onderzoek gelijktijdige toediening van meervoudige doses hydrochloorthiazide aan gezonde vrijwilligers die fluconazol verhoogde plasmaconcentratie van fluconazol met 40%. Een effect van deze omvang mag niet vereisen een verandering in de fluconazol dosis bij patiënten die gelijktijdig diuretica. Carbamazepine: Fluconazol remt het metabolisme van carbamazepine en een toename vanserumcarbamazepine met 30% werd waargenomen. Er is een risico van ontwikkeling vancarbamazepinetoxiciteit. Afhankelijk van de effect/concentratiemetingen kan een dosisaanpassing vancarbamazepine nodig zijn. Calciumantagonisten: Sommige calciumantagonisten (nifedipine, isradipine, amlodipine, verapamil enfelodipine) worden gemetaboliseerd door CYP3A4. Fluconazol kan de systemische blootstelling vancalciumantagonisten verhogen. Frequente controle op bijwerkingen wordt aanbevolen. Celecoxib: Gedurende de gelijktijdige behandeling met fluconazol (200 mg dagelijks) en celecoxib(200 mg) namen de Cmax en AUC van celecoxib met respectievelijk 68% en 134% toe. Het wordtaanbevolen de dosis celecoxib te halveren wanneer het gecombineerd wordt met fluconazol. Cyclofosfamide: Gecombineerde behandeling met cyclofosfamide en fluconazol leidt tot een

11 toenamevan serumbilirubine en serumcreatinine. De combinatie kan worden gebruikt wanneer meer rekeningwordt gehouden met het risico van verhoogd serumbilirubine en serumcreatinine.

12 Fentanyl: Er is één fataal geval van fentanyl-intoxicatie door mogelijke interactie tussen fentanyl enfluconazol gemeld. Bovendien bleek bij gezonde vrijwilligers dat fluconazol de eliminatie vanfentanyl significant vertraagde. Een verhoogde fentanylconcentratie kan ademhalingsdepressieveroorzaken. Patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op het mogelijk risico vanademhalingsdepressie. Een dosisaanpassing van fentanyl kan nodig zijn. HMG-CoA-reductase-inhibitoren: Het risico op myopathie en rabdomyolyse neemt toe wanneerfluconazol gelijktijdig wordt toegediend met HMG-CoA-reductase-inhibitoren die door CYP3A4gemetaboliseerd worden, zoals atorvastatine en simvastatine, of door CYP2C9, zoals fluvastatine.wanneer gelijktijdige therapie nodig is, dient de patiënt gecontroleerd te worden op symptomen vanmyopathie en rabdomyolyse en moeten de creatininekinasespiegels gecontroleerd worden.behandeling met HMG-CoA-reductaseremmers dient te worden gestaakt wanneer een opmerkelijketoename van de creatininekinase wordt waargenomen of wanneer myopathie/rabdomyolyse wordtgediagnosticeerd of vermoed. Immunosuppressiva (dat wil zeggen ciclosporine, everolimus, sirolimus en tacrolimus): Ciclosporine: Fluconazol verhoogt significant de concentratie en AUC van ciclosporine. Bijgelijktijdige behandeling met 200 mg fluconazol dagelijks en ciclosporine (2,7 mg/kg/dag) was er een1,8-voudige toename van de AUC van ciclosporine. Deze combinatie kan worden gebruikt door dedosis ciclosporine afhankelijk van de ciclosporineconcentratie te verlagen. Everolimus: Hoewel niet in vivo of in vitro bestudeerd, kan fluconazol de serumconcentraties vaneverolimus verhogen door remming van CYP3A4. Sirolimus: Fluconazol verhoogt vermoedelijk de plasmaconcentraties van sirolimus doordat het deomzetting van sirolimus via CYP3A4 en P-glycoproteïne remt. Deze combinatie kan gebruikt wordenmet een dosisaanpassing van sirolimus die afhankelijk is van de effect/concentratiemetingen. Tacrolimus: Fluconazol kan de serumspiegel van oraal toegediend tacrolimus tot 5 maal verhogen doorremming van de omzetting van tacrolimus door CYP3A4 in de ingewanden. Er werden geen significantefarmacokinetische veranderingen waargenomen wanneer tacrolimus intraveneus toegediend werd. Eenstijging van de tacrolimusspiegel kan gepaard gaan met nefrotoxiciteit. Afhankelijk van detacrolimusconcentratie moet de dosis oraal toegediend tacrolimus verminderd worden. Losartan: Fluconazol remt het metabolisme van losartan tot zijn actieve metaboliet (E-31 74) diegrotendeels verantwoordelijk is voor het antagonisme van angiotensine-ii-receptoren dat ontstaattijdens de behandeling met losartan. De bloeddruk van de patiënten moet voortdurend gecontroleerdworden. Methadon: Fluconazol kan de serumconcentratie van methadon verhogen. Een dosisaanpassing vanmethadon kan nodig zijn. Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen: De Cmax en AUC van flurbiprofen namen bijgelijktijdige toediening met fluconazol toe met respectievelijk 23% en 81% in vergelijking met detoediening van alleen flurbiprofen. Ook de Cmax en AUC van de farmacologisch actieve isomeer[s-(+)-ibuprofen] namen toe, met respectievelijk 15% en 82%, wanneer fluconazol

13 gelijktijdigtoegediend werd met racemisch ibuprofen (400 mg) in vergelijking met de toediening van alleenracemisch ibuprofen. Hoewel niet specifiek onderzocht, kan fluconazol de systemische blootstelling verhogen van anderensaid s die door CYP2C9 (bijv. naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac) gemetaboliseerdworden. Dosisaanpassing van NSAID s kan nodig zijn. Fenytoïne: Fluconazol remt het hepatisch metabolisme van fenytoïne. Gelijktijdige herhaalde toedieningvan 200 mg fluconazol en 250 mg fenytoïne intraveneus leidde tot een verhoging van de fenytoïne-auc- 24 met 75% en de fenytoïne-c min met 128%. Bij gelijktijdige toediening dient de fenytoïnespiegelgecontroleerd worden om fenytoïnetoxiciteit te voorkomen. Prednison: Een rapport meldt dat een patiënt die na een levertransplantatie behandeld werd met prednison eenacute bijnierschorsinsufficiëntie kreeg toen een kuur van drie maanden met fluconazol gestaakt werd. Het stakenvan de fluconazol bracht waarschijnlijk een versterkte activiteit van CYP3A4 teweeg, die leidde tot eenversnelde afbraak van prednison. Patiënten onder langdurige behandeling met fluconazol en prednison moetenzorgvuldig gecontroleerd worden op symptomen van bijnierinsufficiëntie indien de fluconazolbehandelingwordt stopgezet. Rifabutine: Fluconazol verhoogt de serumspiegel van rifabutine, wat leidt tot een stijging van de AUC van rifabutinemet maximaal 80%. Uveïtis werd gemeld bij patiënten die gelijktijdig behandeld werden met fluconazol enrifabutine. Bij combinatietherapie moet rekening gehouden worden met symptomen van rifabutinetoxiciteit. Saquinavir: Fluconazol verhoogt de AUC en C max van saquinavir met respectievelijk ongeveer 50% en55% als gevolg van remming van de omzetting van saquinavir in de lever door CYP3A4 en remmingvan het P-glycoproteïne. De interactie met saquinavir/ritonavir is niet onderzocht en zou aanzienlijkerkunnen zijn. Dosisaanpassing van saquinavir kan nodig zijn. Sulfonylureumderivaten: Fluconazol blijkt de halfwaardetijd van gelijktijdig toegediende sulfonylureumderivaten (bijv. chloorpropamide, glibenclamide, glipizide en tolbutamide) bij gezondevrijwilligers te verlengen. Aanbevolen wordt tijdens gelijktijdige toediening de bloedglucosespiegelregelmatig te controleren en de dosering van het sulfonylureumderivaat zo nodig te verlagen. Theofylline: In een placebogecontroleerde interactiestudie resulteerde de toediening van 200 mgfluconazol gedurende 14 dagen tot een afname van 18% van de gemiddelde plasmaklaring vantheofylline. Patiënten die hoge doses theofylline krijgen of die op een andere wijze een verhoogdekans op theofyllinetoxiciteit hebben, dienen als zij fluconazol krijgen, gecontroleerd te worden opverschijnselen van theofyllinetoxiciteit. De behandeling dient te worden aangepast als er zichverschijnselen van toxiciteit ontwikkelen. Vinca-alkaloïden: Hoewel niet onderzocht, kan fluconazol de plasmawaarden van vincaalkaloïden (bijv.vincristine en vinblastine) verhogen en neurotoxiciteit veroorzaken; dit is mogelijk een gevolg van eenremming van CYP3A4. Vitamine A: Een patiënt die behandeld werd met tretinoïne (een zuurvorm van vitamine A) en

14 fluconazol, ontwikkelde CZS-gerelateerde bijwerkingen in de vorm van een pseudotumor cerebri, diena het staken van de behandeling met fluconazol verdween. Deze combinatie kan worden gebruiktmaar er dient rekening te worden gehouden met het vóórkomen van CZSgerelateerde bijwerkingen. Voriconazol (CYP2C9- en CYP3A4-remmer): Gelijktijdige toediening van oraal voriconazol (400 mgq12u gedurende 1 dag, vervolgens 200 mg Q12u gedurende 2,5 dag) en oraal fluconazol (400 mg opdag 1, vervolgens 200 mg Q24u gedurende 4 dagen) aan 8 gezonde mannelijke proefpersonen leiddetot een verhoging van Cmax en AUCτ van voriconazol met gemiddeld respectievelijk 57% (90% BI:20%, 107%) en 79% (90% BI: 40%, 128%). De verlaagde dosis en/of frequentie van voriconazol enfluconazol die dit effect teniet zouden doen, zijn niet vastgesteld. Controle op bijwerkingen doorvoriconazol wordt aanbevolen als voriconazol aansluitend aan fluconazol wordt gebruikt. Zidovudine: Fluconazol verhoogt de Cmax en AUC van zidovudine met respectievelijk 84% en 74%,door een afname van ongeveer 45% van de klaring van oraal zidovudine. De halfwaardetijd vanzidovudine werd eveneens verlengd met ongeveer 128% na combinatiebehandeling met fluconazol.patiënten die deze combinatie krijgen, moeten gecontroleerd worden op het ontwikkelen van metzidovudine gerelateerde bijwerkingen. Dosisverlaging van zidovudine kan overwogen worden. Azitromycine: In een open-label, gerandomiseerd drie-weg gekruist onderzoek met 18 gezonde proefpersonen werden zowel het effect van een eenmalige orale dosis van 1200 mg azitromycine op defarmacokinetische parameters van een eenmalige orale dosis van 800 mg fluconazol als de effectenvan fluconazol op de farmacokinetische parameters van azitromycine onderzocht. Er werd geensignificante farmacokinetische interactie tussen fluconazol en azitromycine vastgesteld. Orale contraceptiva: Er zijn twee farmacokinetische studies uitgevoerd met gecombineerde oralecontraceptiva bij gebruik van meervoudige doses fluconazol. In de studie waarbij fluconazoltoegediend werd in een dosis van 50 mg, waren er geen relevante effecten op beide hormoonspiegels,terwijl bij 200 mg per dag de AUC s van ethinyloestradiol en levonorgestrel met respectievelijk 40%en 24% toenamen. Het is dus onwaarschijnlijk dat meerdere doses fluconazol in deze doseringen eeneffect hebben op de werkzaamheid van gecombineerde orale contraceptiva Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Een observationele studie heeft een verhoogd risico op spontane abortus bij vrouwen die behandeld worden met fluconazol tijdens het eerste trimester voorgesteld. Er bestaan meldingen van multipele congenitale misvormingen (waaronder brachycefalie, oordysplasie, reuze fonticulusanterior, gebogen femur en radio-humerale synostose) bij pasgeborenen van wie de moeder gedurende drie maanden of langer met hoge doses fluconazol (400 tot 800 mg per dag) was behandeld wegens coccidioïdomycose. Het verband tussen fluconazol en deze voorvallen is echter onduidelijk. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gemeten (zie rubriek 5.3).

15 Fluconazol in standaarddoses en kortetermijnbehandelingen dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij duidelijk noodzakelijk. Fluconazol in hoge doseringen en/of in langdurige behandelkuren dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt behalve in het geval van levensbedreigende infecties. Borstvoeding Fluconazol wordt uitgescheiden in de moedermelk in lagere concentraties dan die in het plasma. Borstvoeding mag worden voortgezet na een eenmalige dosis fluconazol van 200 mg of minder. Borstvoeding wordt niet aanbevolen na herhaald gebruik of na hoge doses fluconazol.vruchtbaarheid Fluconazol beïnvloedde de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten niet (zie rubriek 5.3) Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen. Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Fluconazol op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten dienen te worden gewaarschuwd voor mogelijk optreden van duizeligheid of convulsies (zie rubriek 4.8) tijdens het gebruik van Fluconazol en hen moet worden aangeraden geen voertuig te besturen of machines te bedienen als deze symptomen optreden Bijwerkingen De meest voorkomende bijwerkingen (>1/10) zijn hoofdpijn, buikpijn, diarree, misselijkheid, braken, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogd alkalische fosfatase in het bloed en huiduitslag. De volgende bijwerkingen werden tijdens de behandeling met Diflucan waargenomen en gemeld met de volgende frequenties: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, <1/10), soms ( 1/1.000, <1/100), zelden ( 1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Systeem/orgaanklasse Vaak Soms Zelden Bloed- en lymfestelselaandoeningen Anemie Agranulocytose, leukopenie Trombocytopenie neutropenie Immuunsysteemaandoening Anafylaxie en Voedings- en stofwisselingsstoornissen Verminderde eetlust Psychische stoornissen Slaperigheid slapeloosheid Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn Toevallen Paethesie Duizeligheid Dysgeusie Evenwichtsorgaan- en Vertigo ooraandoeningen Hartaandoeningen Hypercholesterolem ie, hypertriglyceridemi e, hypokaliëmie Beven Torsade de pointes (zie

16 Maagdarmstelselaandoening en Lever- en galaandoeningen Buikpijn, braken, diarree, misselijkheid Verhoogd Alanineaminotransf erase (zie rubriek 4.4), Verhoogd aspartaataminotransf erase (zie rubriek 4.4), verhoogd alkali sche fosfatase in het bloed (zie rubriek 4.4) Constipatie dyspepsie, flatulentie, droge mond Cholestase (zie rubriek 4.4)*, geelzucht (zie rubriek 4.4), verhoogd bilirubine (zie rubriek 4.4) rubriek 4.4), QT-verlenging (zie rubriek 4.4) Leverfalen (zie rubriek 4.4), hepatocellulaire necrose (zie rubriek 4.4), hepatitis (zie rubriek 4.4), hepatocellulaire schade (zie rubriek 4.4) Huid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Huiduislag (zie rubriek 4.4) Geneesmiddelerupti e (zie rubriek 4.4), urticaria(zie rubriek 4.4) puritis, toegenomen transpiratie Myalgie Vermoeidheid, malaise, asthenie, koorts Toxische epidermale necrolyse (zie rubriek 4.4), syndroom van Stevens-Johnson (zie rubriek 4.4), acute veralgemeende exanthemateuzepust ulose (zie rubriek 4.4),Exfoliatieve dermatitis, angiooedeem,gelaatsoede em,alopecie * Inclusief fixatum Pediatrische patiënten Het patroon en de incidentie van bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen die tijdens pediatrische klinische onderzoeken werden waargenomen, zijn vergelijkbaar met die bij volwassenen. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle

17 vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website Overdosering Gevallen van overdosering met Diflucan en hallucinaties en paranoïde gedrag werden gelijktijdig gemeld. In het geval van overdosering kan symptomatische behandeling (ondersteunende maatregelen en maagspoelen indien noodzakelijk) voldoende zijn. Fluconazol wordt grotendeels in de urine uitgescheiden; het is dus waarschijnlijk dat geforceerde diurese de uitscheidingssnelheid verhoogt. Een drie uren durende hemodialysesessie verlaagt de plasmaspiegel met ongeveer 50%. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Antimycotica voor systemisch gebruik, triazolderivativen ATC code: J02ACO1. Werkingsmechanisme Fluconazol is triazool-antischimmelmiddel. Zijn primaire werkingsmechanisme is de remming van de door het fungaal cytochroom P-450 gemedieerde 14alfa-lanosteroldemethylering, een essentiële stap in de fungaleergosterolbiosynthese. De accumulatie van 14-alfa-methylsterolen correleert met het erop volgend verlies van ergosterol in het fungaal celmembraan en kan verantwoordelijk zijn voor de antifungale werking van fluconazol. Het is aangetoond dat fluconazol meer selectief is voor fungale cytochroom P-450-enzymen dan voor verschillende cytochroom P-450-enzymsystemen van zoogdieren. Het is aangetoond dat fluconazol, toegediend in een dosis van 50 mg per dag gedurende perioden tot 28 dagen, geen enkele invloed uitoefent op de plasmatestosteronspiegels bij de man, noch op de steroïdenconcentraties bij vruchtbare vrouwen. Fluconazol, toegediend in doses van 200 mg tot 400 mg per dag, heeft geen klinisch significant effect op de endogene steroïdenconcentraties, noch op de door ACTH gestimuleerde reactie bij gezonde mannelijke vrijwilligers. De interactiestudies tonen aan dat fluconazol, toegediend in enkelvoudige of meerdere doses van 50 mg, het metabolisme van antipyrine niet beïnvloedt. Gevoeligheid in vitro In vitro toont fluconazol een antifungale werking tegen de meeste klinisch voorkomende Candidasoorten (waaronder C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabratatoont een grote mate van gevoeligheid terwijl C. kruseiresistent is tegen fluconazol. Fluconazol vertoont ook een in vitro werking tegen zowel Cryptococcus neoformansen Cryptococcus gattiials tegen de endemische schimmels Blastomycesdermatitidis, Coccidioidesimmitis, Histoplasmacapsulatumen Paracoccidioidesbrasiliensis. Farmacokinetiek/Farmacodynamiek-relatie

18 In dierstudies is er een correlatie tussen de MIC-waarden en de werkzaamheid tegen experimentele mycosen door Candida spp. In klinische onderzoeken is er een bijna 1:1 lineaire relatie tussen de AUC en de dosis van fluconazol. Er is ook een directe maar niet perfecte relatie tussen de AUC of de dosis en een succesvolle klinische respons van orale candidose en in minder mate van candidemie op de behandeling. Vergelijkbare genezing is minder waarschijnlijk voor infecties die veroorzaakt zijn door stammen met een hoger fluconazol-mic. Resistentiemechanismen Candida spp hebben een aantal resistentiemechanismen tegen azool-antischimmelmiddelen ontwikkeld. De schimmelstammen die een of meer van deze resistentiemechanismen hebben ontwikkeld, staan erom bekend hoge minimum remmende concentraties (MIC's) voor fluconazol te tonen die de werkzaamheid in vivo en klinisch ongunstig beïnvloeden. Er bestaan rapporten van superinfecties met andere Candida-soorten dan C. albicans, die soms intrinsiek niet gevoelig zijn voor fluconazol (bijv. Candida krusei). Deze gevallen kunnen een alternatieve antifungale behandeling vereisen. Breekpunten (volgens EUCAST) Op basis van analyse van farmacokinetische/farmacodynamische (FK/FD) gegevens, in vitro gevoeligheid en klinische respons, heeft het EUCAST-AFST (European Committee on AntimicrobialsusceptibilityTesting-subcommittee on AntifungalSusceptibilityTesting) de breekpunten voor fluconazol voor Candida-soorten bepaald (EUCAST Fluconazolerational document (2007)-version 2). Deze zijn opgedeeld in breekpunten die niet met de soort gerelateerd zijn, hoofdzakelijk bepaald op basis van FK/FD-gegevens en niet afhankelijk van MIC-distributies van specifieke soorten, en soortgerelateerde breekpunten voor die soorten die het meest met humane infectie geassocieerd worden. Deze breekpunten zijn in onderstaande tabel weergegeven: Antischimmelmiddel Soortgerelateerde Breekpunten (S<R>) Niet soortgerelateerde Breekpunten A Candida albicans Candida glabrata Candida krusei Candida parapsil osis Candida tropicali s S R> Fluconazol 2/4 IE S = Gevoelig, R = Resistent A = Niet-soortgerelateerde breekpunten werden hoofdzakelijk bepaald op basis van FK/FDgegevens en zijn niet afhankelijk van MIC-distributies van specifieke soorten. Zij mogen enkel voor organismen die geen specifieke breekpunt hebben, gebruikt worden. -- = Gevoeligheidstest is niet aanbevolen omdat de soort slecht reageert op behandeling met het geneesmiddel. IE = Er is onvoldoende bewijs dat de betroffen soort goed reageert op behandeling met het geneesmiddel Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetische eigenschappen van intraveneus en oraal toegediend fluconazol zijn gelijk.

19 Absorptie: Na orale toediening wordt fluconazol goed geabsorbeerd en bedragen de plasmaspiegels (en de systemische biologische beschikbaarheid) meer dan 90% van de concentratie die bereikt wordt na intraveneuze toediening. De orale absorptie van fluconazol wordt niet beïnvloed door de gelijktijdige inname van voedsel. De plasmaspiegels op de nuchtere maag vertonen een piek tussen 0,5 en 1,5 uur na de inname. De plasmaspiegels zijn evenredig met de toegediende dosis. Steady-stateplasmaspiegels van 90% worden bereikt rond de vierde tot de vijfde dag, na herhaalde toediening van één dosis per dag. Door toediening van een oplaaddosis (op dag 1) van tweemaal de gebruikelijke dagelijkse dosis kan de plasmaspiegel op dag 2 het 90% steadystateniveau bereiken. Distributie: Het schijnbare distributievolume benadert het totale lichaamswater. De plasma-eiwitbinding is gering (ongeveer 11-12%). Fluconazol dringt goed door in alle bestudeerde lichaamsvloeistoffen. De concentraties van fluconazol in het speeksel en sputum zijn gelijk aan de plasmaspiegels. Bij patiënten met een fungale meningitis bedragen de fluconazolspiegels in het cerebrospinaal vocht ongeveer 80% van de overeenkomstige plasmaspiegels. Hoge huidconcentraties van fluconazol, hoger dan de serumspiegels, zijn bereikt in de hoornlaag, de dermis en de epidermis, evenals in het exocrien zweet. Fluconazol accumuleert in de hoornlaag. Bij toediening van een dosis van 50 mg eenmaal per dag was de concentratie fluconazol na twaalf dagen 73 μg/g en zeven dagen na het einde van de behandeling nog 5,8 μg/g. Bij toediening van 150 mg eenmaal per week was de concentratie van fluconazol in de hoornlaag op dag 7 23,4 μg/g en zeven dagen na de tweede toediening nog 7,1 μg/g. De concentratie van fluconazol in de nagels, bij een dosis van 150 mg eenmaal per week gedurende vier maanden, bedroeg 4,05 μg/g in gezonde nagels en 1,8 μg/g in aangetaste nagels; de hoeveelheden fluconazol waren bovendien nog meetbaar in nagelmonsters zes maanden na het einde van de behandeling Biotransformatie: Fluconazol wordt slechts in geringe mate gemetaboliseerd. Slechts 11% van een radioactieve dosis wordt via de urine in gewijzigde vorm uitgescheiden. Fluconazol is een selectieve remmer van de CYP2C9- en CYP3A4-isoenzymen (zie rubriek 4.5). Fluconazol is ook een remmer van het CYP2C19-iso-enzym. Eliminatie: De eliminatiehalfwaardetijd in het plasma voor fluconazol is ongeveer 30 uur. De nier is de belangrijkste uitscheidingsweg: ongeveer 80% van de toegediende dosis wordt als ongewijzigd geneesmiddel in de urine teruggevonden. De klaring van fluconazol is evenredig met de creatinineklaring. De aanwezigheid van circulerende metabolieten is niet aangetoond. De lange plasmahalfwaardetijd vormt de basis voor de eenmalige toediening bij de behandeling van vaginale candidiasis en voor de eenmaal daagse en eenmaal wekelijkse toediening bij de behandeling van overige indicaties. Farmacokinetiek bij nierinsufficiëntie Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (GFR < 20 ml/min) nam de halfwaardetijd toe van 30 tot 98 uur. Verlaging van de dosis is daarom nodig. Fluconazol wordt door hemodialyse en

20 in mindere mate door peritoneale dialyse verwijderd. Na een hemodialysesessie van drie uur is ongeveer 50% fluconazol uit het bloed verwijderd. Farmacokinetiek bij kinderen: De farmacokinetische gegevens werden beoordeeld bij 113 pediatrische patiënten uit vijf studies: twee studies met een eenmalige dosis, twee studies met meervoudige doses en één studie met premature pasgeborenen. De gegevens van een van de studies waren niet interpreteerbaar wegens een verandering van farmaceutische vorm tijdens de studie. Bijkomende gegevens van een compassionateuse studie waren beschikbaar. Na toediening van 2 tot 8 mg/kg fluconazol aan kinderen van 9 maanden tot 15 jaar werd een AUC van ongeveer 38 μg u/ml per 1 mg/kg dosiseenheid gevonden. De gemiddelde plasmaeliminatiehalfwaardetijd van fluconazol varieerde tussen 15 en 18 uur en het distributievolume was ongeveer 880 ml/kg na meervoudige toediening. Met fluconazol werd een hogere plasmaeliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 24 uur na een enkelvoudige dosis gevonden. Dit is vergelijkbaar met de eliminatiehalfwaardetijd van fluconazol na een enkelvoudige intraveneuze toediening van 3 mg/kg aan kinderen van elf dagen tot elf maanden. Het distributievolume in deze leeftijdsgroep was ongeveer 950 ml/kg. De ervaring met fluconazol bij pasgeborenen is beperkt tot de farmacokinetische studies bij premature pasgeborenen. De gemiddelde leeftijd bij de eerste dosis was 24 uur (uitersten 9-36 uur) en het gemiddelde geboortegewicht was 0,9 kg (uitersten 0,75-1,10 kg) voor twaalf onvoldragen pasgeborenen met een gemiddelde zwangerschapsduur van ongeveer 28 weken. Zeven patiënten voltooiden het protocol; er werden maximaal vijf intraveneuze infusies van 6 mg/kg fluconazol om de 72 uur toegediend. De gemiddelde halfwaardetijd (uitgedrukt in uren) bedroeg 74 uur (uitersten ) op dag 1, daalde geleidelijk tot gemiddeld 53 uur (uitersten: ) op dag 7, en tot 47 uur (uitersten 27-68) op dag 13. De AUC (μg u/ml) bedroeg 271 (uitersten ) op dag 1; zij steeg daarna tot gemiddeld 490 (uitersten ) op dag 7, en daalde vervolgens tot gemiddeld 360 (uitersten: ) op dag 13. Het distributievolume (in ml/kg) bedroeg 1183 (uitersten ) op dag 1 en steeg geleidelijk tot gemiddeld 1184 (uitersten ) op dag 7, vervolgens tot 1328 (uitersten ) op dag 13. Farmacokinetiek bij ouderen Een farmacokinetisch onderzoek werd uitgevoerd bij 22 patiënten van 65 jaar of ouder die een eenmalige orale dosis van 50 mg fluconazol kregen. Tien van deze patiënten kregen tegelijkertijd diuretica. De Cmax was 1,54 μg/ml en trad op 1,3 uur na toediening. De gemiddelde AUC was 76,4 ± 20,3 μg u/ml, en de gemiddelde terminale halfwaardetijd was 46,2 uur. Deze farmacokinetische parameterwaarden zijn hoger dan analoge waarden die bij jonge mannelijke vrijwilligers zijn gemeld. Gelijktijdige toediening van diuretica veranderde de AUC of Cmax niet significant. Daarbij waren bij ouderen de creatinineklaring (74 ml/min), het percentage onveranderd in de urine teruggevonden geneesmiddel (0-24 uur, 22%), en de geschatte waarden van nierklaring van fluconazol (0,124 ml/min/kg) gewoonlijk lager dan bij jongere vrijwilligers. Hieruit blijkt dat de verandering van fluconazolbeschikbaarheid bij ouderen gerelateerd is aan de verminderde nierfunctie in deze groep Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek