Page 1/17 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Transcriptie

1 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Candizole 50 mg capsules Candizole 150 mg capsules Candizole 200 mg capsules 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Candizole 50 mg capsules: elke capsule bevat 50 mg fluconazol. Candizole 150 mg capsules: elke capsule bevat 150 mg fluconazol. Candizole 200 mg capsules: elke capsule bevat 200 mg fluconazol. Hulpstof met bekend effect: Candizole 50 mg capsules: elke capsule bevat 37,2 mg lactose. Candizole 150 mg capsules: elke capsule bevat 111,96 mg lactose. Candizole 200 mg capsules: elke capsule bevat 149,28 mg lactose. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Capsules 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen De behandeling kan beginnen vooraleer de resultaten van de culturen en andere laboratoriumtests bekend zijn; zodra deze echter beschikbaar zijn, moet de anti-infectieuze behandeling in functie daarvan worden aangepast. Candizole capsules (fluconazol) kan worden toegediend voor de behandeling van volgende gevallen : 1. Kryptokokkose, met inbegrip van kryptokokkenmeningitis en kryptokokkeninfecties van andere organen (bv. longen, huid), bij patiënten die verder normaal zijn, aidspatiënten, patiënten die een orgaantransplantatie hebben ondergaan of die immunodeficiënt zijn om andere redenen. Candizole capsules kan worden toegediend als onderhoudsbehandeling ter voorkoming van rechutes van kryptokokkose bij aidspatiënten. 2. Systemische candidiasis, met inbegrip van candidemie, gedissemineerde candidiasis en andere vormen van invasieve candidiasis, zoals candidiasis van het peritoneum, van het endocard, van de ogen, van de tractus pulmonalis en van de tractus urinarius. Kankerpatiënten of patiënten opgenomen in intensieve verzorgingseenheden, onder behandeling met cytostatica of immunodepressiva, alsook patiënten met andere factoren die predisponeren tot candidiasis. 3. Slijmvliescandidiasis zoals orofaryngeale, oesofageale en niet-invasieve bronchopulmonale candidiasis; candidurie; mucocutane candidiasis en atrofische orale chronische candidiasis (te wijten aan het dragen van gebitsprothesen). Patiënten die overigens normaal zijn en immunodepressieve patiënten kunnen met fluconazol worden behandeld. Het dient opgemerkt dat bepaalde van deze infecties kunnen reageren op een lokale behandeling. Preventie van recidieven van orofaryngeale candidiasis bij aidspatiënten. 4. Acute of recurrerende vaginale candidiasis. Deze vormen van candidiasis kunnen reageren op een lokale behandeling. 5. Profylaxe van mycosen bij kankerpatiënten die voor dergelijke infecties gepredisponeerd zijn ten gevolge van chemotherapie of radiotherapie. Page 1/17

2 6. Dermatomycosen waaronder tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, pityriasis versicolor, onychomycosen (tinea unguium) en candidiasis van de huid. 7. Endemische diepe mycosen, waaronder coccidioïdomycose, paracoccidioïdomycose, sporotrichose en histoplasmose bij immunocompetente patiënten. Kinderen Candizole capsules (fluconazol) kan worden toegediend voor de behandeling van volgende gevallen: 1. Kryptokokkose, met inbegrip van kryptokokkenmeningitis en kryptokokkeninfecties van anderen organen (bv. longen, huid). Bij kinderen met aids, kinderen die een orgaantransplantatie hebben ondergaan of die immunodeficiënt zijn om andere redenen. Candizole capsules kan worden toegediend als onderhoudsbehandeling ter voorkoming van rechutes van kryptokokkose bij aidspatiënten. 2. Systemische candidiasis, met inbegrip van candidemie, gedissemineerde candidiasis en andere vormen van invasieve candidiasis, zoals candidiasis van het peritoneum, van het endocard, van de ogen, van de tractus pulmonalis en van de tractus urinarius. Kankerpatiënten of patiënten opgenomen in intensieve verzorgingseenheden, onder behandeling met cytostatica of immunodepressiva, alsook patiënten met andere factoren die predisponeren tot candidiasis. 3. Slijmvliescandidiasis zoals orofaryngeale, oesofageale en niet-invasieve bronchopulmonale candidiasis; candidurie; mucocutane candidiasis; immunodepressieve kinderen kunnen met fluconazol worden behandeld. Het dient opgemerkt dat bepaalde van deze infecties kunnen reageren op een lokale behandeling. 4. Profylaxe van mycosen bij kankerpatiënten die voor dergelijke infecties gepredisponeerd zijn tengevolge van chemotherapie of radiotherapie Dosering en wijze van toediening Candizole capsules moet oraal worden toegediend. De capsules moeten in hun geheel worden ingeslikt. De dagdosis van fluconazol dient bepaald te worden in functie van de aard en de ernst van de mycose. De meeste gevallen van vaginale candidiasis reageren op een monodosisbehandeling. De behandeling van infecties die meerdere toedieningen vereisen moet worden voortgezet tot wanneer de klinische parameters of laboratoriumtests aantonen dat de actieve mycose is verdwenen. Een verkeerde berekening van de behandelingsduur kan het herbeginnen van de actieve infectie voor gevolg hebben. Patiënten met aids en kryptokokkenmeningitis of recurrerende orofaryngeale candidiasis hebben meestal een onderhoudsbehandeling nodig om recidief te voorkomen. Gebruik bij volwassenen 1. a) Voor de behandeling van kryptokokkenmeningitis en kryptokokkeninfecties op andere plaatsen bedraagt de gebruikelijke dosering 400 mg de 1 e dag en 200 mg de volgende dagen. Indien nodig kan de dosering, afhankelijk van de klinische reactie, verhoogd worden tot 400 mg per dag. De gebruikelijke behandelingsduur bij kryptokokkenmeningitis bedraagt ten minste 6 tot 8 weken. b) Voor de preventie van recidieven van kryptokokkenmeningitis bij aidspatiënten na de therapeutische toediening van fluconazol (zie 1.a) kan gedurende onbeperkte tijd een profylactische behandeling worden toegediend in een dosis van 200 mg per dag. 2. Voor de behandeling van candidemie, gedissemineerde candidiasis of andere invasieve Candidainfecties bedraagt de gebruikelijke dosering 400 mg de eerste dag en 200 mg per dag de volgende dagen. Naargelang van de klinische reactie kan de dosering indien nodig verhoogd worden tot 400 mg per dag. De duur van de behandeling is afhankelijk van de klinische evolutie. 3. Voor de behandeling van orofaryngeale candidiasis is bedraagt de gebruikelijke dosering 50 tot 100mg per dag gedurende 7 tot 14 dagen. Indien nodig kan de behandeling langer voortzet worden bij patiënten met een ernstig gecompromitteerde immuunfunctie. Voor de behandeling van atrofische orale candidiasis te wijten aan het dragen van gebitsprothesen bedraagt de aanbevolen dosering 50 mg per dag gedurende 14 dagen, geassocieerd met een antiseptische behandeling van de prothese. Page 2/17

3 Voor de behandeling van andere slijmvliesinfecties door Candida (met uitzondering van vaginale candidiasis zie 4 hieronder) zoals Candida-oesofagitis, niet-invasieve bronchopulmonale candidiasis, candidurie, mucocutane candidiasis, enz., bedraagt de gebruikelijke actieve dosering 50 tot 100 mg per dag gedurende 14 tot 30 dagen. Voor de preventie van recidieven van orofaryngeale candidiasis bij aidspatiënten kan fluconazol toegediend worden in een dosis van 150 mg eenmaal per week, nadat de patiënt eerst een volledige primaire behandeling heeft ontvangen. 4. Voor de behandeling van vaginale candidiasis bedraagt de dosering 150 mg, dit is 1 capsule met 150 mg, eenmaal toe te dienen. 5. Voor de preventie van candidiasis bedraagt de aanbevolen dosering 50 tot 400 mg fluconazol eenmaal per dag, naargelang van het risico voor het optreden van een mycose. Bij patiënten met een hoog risico voor een systemische infectie, bv. wanneer een ernstige of langdurige neutropenie te vrezen valt, bedraagt de aanbevolen dosering 400 mg eenmaal per dag. Men begint met de toediening van fluconazol enkele dagen voor het optreden van de neutropenie verwacht wordt en men zet ze voort gedurende zeven dagen nadat de neutrofielentelling 1000/mm³ heet overschreden. 6. Voor dermatomycosen waaronder tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris en de Candida-infecties bedraagt de aanbevolen dosering 150 mg eenmaal per week of 50 mg eenmaal per dag. De behandeling duurt normaal 2 tot 4 weken; voor tinea pedis kunnen echter 6 weken behandeling vereist zijn. Voor pityriasis versicolor bedraagt de aanbevolen dosering 50 mg eenmaal per dag gedurende 2 tot 4 weken. Voor tinea unguium bedraagt de aanbevolen dosering 150 mg eenmaal per week. De behandeling moet worden voortgezet tot wanneer de geïnfecteerde nagels vervangen zijn dankzij de groei van gezonde nagels. De groei van de nagels duurt ongeveer 3 tot 6 maanden en 6 tot 12 maanden, respectievelijk voor de vingers en de tenen. De snelheid van de nagelgroei verschilt echter aanzienlijk van persoon tot persoon en volgens de leeftijd van de patiënten. Na een langdurige succesvolle behandeling van chronische infecties kunnen de nagels zichtbare sporen van de ziekte blijven vertonen. 7. Voor diepe endemische mycosen kunnen dosissen van 200 tot 400 mg per dag gedurende perioden tot 2 jaar noodzakelijk zijn. De behandelingsduur is afhankelijk van het geval. Ze bedraagt doorgaans 11 tot 24 maanden voor coccidioïdomycosen, 2 tot 17 maanden voor paracoccidioïdomycosen, 1 tot 16 maanden voor sporotrichosen en 3tot 17 maanden voor histoplasmosen. Gebruik bij kinderen Candizole capsules mag niet worden gebruikt bij kinderen of adolescenten jonger dan 16 jaar tenzij er geen andere behandeling voorhanden is. De doeltreffendheid en de veiligheid werden onvoldoende aangetoond in die leeftijdsgroep. Evenals bij gelijkaardige infecties bij volwassenen is de behandelingsduur bij kinderen afhankelijk van de klinische en mycologische reactie. De maximale dagdosis bij volwassenen mag bij kinderen niet overschreden worden. Fluconazol wordt eenmaal per dag toegediend. De bij slijmvliescandidasis aanbevolen dosis bedraagt 3 mg/kg/dag. Een aanvalsdosis van 6 mg/kg de eerste dag kan overwogen worden om het bereiken van de steady state serumspiegels te versnellen. Bij de behandeling van gegeneraliseerde candidiasis en kryptokokkose bedraagt de aanbevolen dosering 6 tot 12 mg/kg/dag, naargelang van de ernst van de infectie. Bij de preventie van mycosen bij immunodeficiënte patiënten die een risico lopen wegens neutropenie tengevolge van een cytotoxische chemotherapie of radiotherapie, bedraagt de dosering 3 tot 12 mg/kg/dag, naargelang van de ernst en de duur van de iatrogene neutropenie (cf. Gebruik bij de volwassene ). Bij kinderen met een gestoorde nierfunctie moet de dagdosis worden verlaagd conform de aanbevelingen voor volwassenen en afhankelijk van de mate van nierinsufficiëntie. De capsules zijn niet aangewezen om fungusinfecties te behandelen bij kinderen jonger dan 5-6 jaar die geen capsules kunnen inslikken. Er kan wel een andere formulering van fluconazol worden gebruikt. Gebruik bij bejaarden Page 3/17

4 In afwezigheid van nierinsufficiëntie dienen de aanbevolen doseringsrichtlijnen te worden gevolg; in geval van nierinsufficiëntie, namelijk bij een creatinineklaring van minder dan 50 ml/min, dient de dosering te worden aangepast zoals hieronder beschreven. Gebruik bij patiënten met nierinsufficiëntie Fluconazol wordt hoofdzakelijk in ongewijzigde vorm met de urine uitgescheiden. De dosering bestaande uit een unieke toediening vereist geen enkele aanpassing. Wat de herhaalde toediening bij nierinsufficiënte patiënten betreft dient men te beginnen met een aanvalsdosis van 50 tot 400 mg. De daaropvolgende dagdosissen (afhankelijk van de indicatie) zijn gebaseerd op de volgende tabel: Creatinineklaring (ml/min) Percentage van de aanbevolen dosering > % % Patiënten onder chronische dialyse: een dosis na elke dialyse Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor een verwante azoolverbinding of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Gebaseerd op de resultaten van een interactie-onderzoek met meervoudige doses is de gelijktijdige toediening van terfenadine gecontra-indiceerd bij patiënten die fluconazol in meerdere doses van 400 mg of hoger per dag toegediend krijgen. De gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen en die gemetaboliseerd worden door het cytochroom P450 (CYP) 3A4 zoals cisapride, astemizol, pimozide, kinidine en erytromycine, is gecontra-indiceerd bij patiënten die fluconazol toegediend krijgen (zie rubrieken 4.4 en 4.5) Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Tinea capitis Fluconazol werd onderzocht voor de behandeling van tinea capitis bij kinderen. Hieruit bleek dat dit niet beter werkte dan griseofulvine. Het algemene slaagpercentage was lager dan 20%. Candizole mag daarom niet worden gebruikt voor de behandeling van tinea capitis. Cryptococcus Het bewijs voor de werkzaamheid van fluconazol bij de behandeling van cryptococcose op andere plekken (bv. cryptococcose van de longen en de huid) is beperkt. Hierdoor is het niet mogelijk om een dosisaanbeveling te doen. Diepe endemische mycosen Het bewijs voor de werkzaamheid van fluconazol bij de behandeling van andere vormen van endemische mycosen zoals paracoccidioïdomycose, lymfocutane sporotrichose en histoplasmose is beperkt. Hierdoor is het niet mogelijk om een dosisaanbeveling te doen. Nieren-systeem Candizole capsules dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan nierinsufficiënte patiënten (zie rubriek 4.2). Lever systeem Candizole capsules dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met leverfunctiestoornissen. Zeldzame, soms dodelijke gevallen van levertoxiciteit zijn tijdens behandeling met fluconazol geassocieerd, vooral bij patiënten met ernstige onderliggende aandoeningen. In de gevallen van levertoxiciteit geassocieerd met fluconazol, kon geen enkel verband met de totale dagdosis, de behandelingsduur, het Page 4/17

5 geslacht of de leeftijd van de patiënt met zekerheid worden aangetoond. Deze levertoxiciteit is meestal reversibel gebleken bij stopzetting van de behandeling. De patiënten met abnormale leverfunctietests tijdens behandeling met fluconazol moeten gevolgd worden om de ontwikkeling van ernstigere leverletsels te voorkomen. De patiënt dient te worden geïnformeerd over symptomen die duiden op ernstig hepatisch effect (belangrijke asthenie, anorexie, aanhoudende misselijkheid, braken en geelzucht). De behandeling met fluconazol dient onmiddellijk te worden stopgezet en de patiënt moet een arts raadplegen. Cardiovasculair system Sommige azolen, waaronder fluconazol, werden in verband gebracht met verlenging van het QT-interval op het elektrocardiogram. Bij postmarketingsurveillance zijn er zeer zeldzame gevallen van QT-verlenging en torsade de pointes vastgesteld bij patiënten die Candizole capsules gebruikten. Deze rapporten bevatten ook ernstig zieke patiënten met meerdere verstorende risicofactoren zoals structurele hartziekte, elektrolytstoornissen en gelijktijdige behandeling die mogelijk ertoe heeft bijgedragen. Candizole capsules dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met deze mogelijk proaritmische aandoeningen. De gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het QT-interval verlengen en die gemetaboliseerd worden door het cytochroom P450 (CYP) 3A4, is gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Halofantrine Van halofantrine is aangetoond dat het in de aanbevolen therapeutische dosis het QTc-interval verlengt en een substraat van CYP3A4 is. Het gelijktijdige gebruik van fluconazol en halofantrine wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Dermatologische reacties In zeldzame gevallen hebben sommige patiënten onder fluconazol exfoliatieve huidreacties ontwikkeld, zoals een syndroom van Stevens-Johnson of een toxische epidermale necrolyse. Aidspatiënten ontwikkelen gemakkelijker ernstige huidreacties op talrijke geneesmiddelen. Als een patiënt die wordt behandeld voor een oppervlakkige mycose een huiduitslag krijgt die kan worden toegeschreven aan fluconazol, dient de behandeling met fluconazol te worden stopgezet. Als patiënten met een systemische of invasieve mycose huiduitslag krijgen, moeten ze van dichtbij worden gevolgd. De behandeling met fluconazol wordt stopgezet in geval van bulleuze letsels of een polymorf erytheem. Overgovoeligheid Zelden zijn anafylactische reacties opgetreden (zie rubriek 4.3). Cytochroom P450 Fluconazol is een sterke CYP2C9-remmer en een matige CYP3A4-remmer. Fluconazol is ook een remmer van CYP2C19. Met fluconazol behandelde patiënten die gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen met een nauw therapeutisch venster die door CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4 gemetaboliseerd worden, dienen nauwlettend te worden opgevolgd (zie rubriek 4.5). Terfenadine De gelijktijdige toediening van fluconazol, in doses die lager dan 400 mg per dag zijn, met terfenadine dient nauwlettend te worden opgevolgd (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Hulpstoffen Candizole capsules bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen van galactoseintolerantie, Lapplactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Gelijktijdig gebruik van de volgende andere geneesmiddelen is gecontra-indiceerd: Page 5/17

6 Cisapride Cardiale incidenten, meer bepaald torsades de pointe, zijn gemeld bij patiënten onder gelijktijdige behandeling met fluconazol en cisapride. Een gecontroleerde studie wees uit dat gelijktijdig gebruik van 200 mg fluconazol één keer per dag en 20 mg cisapride vier keer per dag een aanzienlijke toename van de cisaprideplasmaspiegels en een verlenging van het QTc-interval veroorzaakte. De gelijktijdige toediening van fluconazol en cisapride is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Terfenadine Vanwege het voorkomen van ernstige hartritmestoornissen ten gevolge van de verlenging van het QTcinterval bij patiënten die azol-antimycotica samen met terfenadine toegediend krijgen, werden er interactiestudies uitgevoerd. Een studie met een dosering van 200 mg fluconazol per dag kon geen verlenging van het QTc-interval aantonen. Een ander onderzoek met een dagelijkse dosis van 400 mg en 800 mg fluconazol toonde aan dat fluconazol, ingenomen in doses van 400 mg of hoger per dag, de plasmaspiegels van terfenadine aanzienlijk verhoogde bij gelijktijdig gebruik. De gelijktijdige toediening van fluconazol, in doses van 400 mg of hoger, en terfenadine is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). De gelijktijdige toediening van fluconazol, in doses lager dan 400 mg, met terfenadine dient nauwlettend te worden opgevolgd. Astemizol Gelijktijdige toediening van fluconazol en astemizol kan de klaring van astemizol verminderen. De resulterende verhoogde plasmaconcentraties van astemizol kunnen leiden tot een QT-verlenging en zeldzame voorvallen van torsades de pointes. De gelijktijdige toediening van fluconazol en astemizol is gecontraindiceerd (zie rubriek 4.3). Pimozide Hoewel niet in vitro of in vivo onderzocht, kan de gelijktijdige toediening van fluconazol en pimozide resulteren in de remming van het metabolisme van pimozide. De verhoogde plasmaconcentraties van pimozide kunnen leiden tot een QT-verlenging en zeldzame voorvallen van torsades de pointes. De gelijktijdige toediening van fluconazol en pimozide is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Kinidine Hoewel niet in vitro of in vivo onderzocht, kan de gelijktijdige toediening van fluconazol en kinidine resulteren in de remming van het metabolisme van kinidine. Het gebruik van kinidine werd geassocieerd met QT-verlenging en zeldzame voorvallen van torsades de pointes. Gelijktijdige toediening van fluconazol en kinidine is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Erytromycine Gelijktijdig gebruik van fluconazol en erytromycine kan mogelijk het risico op cardiotoxiciteit (verlengd QTinterval, torsades de pointes) en als gevolg daarvan plotselinge hartdood verhogen. Gelijktijdige toediening van fluconazol en erytromycine is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig gebruik van de volgende andere geneesmiddelen kan niet aanbevolen worden: Halofantrine Fluconazol kan door het remmend effect op CYP3A4 de plasmaconcentratie van halofantrine verhogen. Gelijktijdig gebruik van fluconazol en halofantrine kan mogelijk het risico op cardiotoxiciteit (verlengd QTinterval, torsades de pointes) en als gevolg daarvan plotselinge hartdood verhogen. Deze combinatie dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4). Gelijktijdig gebruik van de volgende andere geneesmiddelen vereist voorzichtigheid en dosisaanpassingen: Het effect van andere geneesmiddelen op fluconazol Rifampicine Gelijktijdige toediening van fluconazol en rifampicine brengt een vermindering teweeg van het oppervlak onder de curve van fluconazol met 25%, alsook een vermindering van de halfwaardetijd van fluconazol met Page 6/17

7 20%. Bij patiënten die gelijktijdig met rifampicine en fluconazol worden behandeld, zou het nodig kunnen zijn de dosis van fluconazol te verhogen. Hydrochloorthiaziden Tijdens een farmacokinetische interactiestudie ging de gelijktijdige toediening van fluconazol en multipele dosissen hydrochloorhiazide aan gezonde vrijwilligers gepaard met een toename van de serumspiegels van fluconazol met 40%. Een dergelijke toename vereist geen enkele doseringsaanpassing van fluconazol bij patiënten die concomitant met diuretica behandeld worden; de voorschrijvende arts dient echter deze mogelijkheid voor ogen te houden. Interactiestudies hebben aangetoond dat er geen klinisch significante verstoring van de fluconazolabsorptie optreedt wanneer orale fluconazol gelijktijdig met voedsel, cimetidine, antacida of na volledige lichaamsbestraling bij beenmergtransplantatie wordt toegediend. De artsen moeten ermee rekening houden dat interactiestudies met andere geneesmiddelen niet zijn uitgevoerd, maar dat dergelijke interacties zich wel kunnen voordoen. Het effect van fluconazol op andere geneesmiddelen Fluconazol is een sterke remmer van iso-enzym 2C9 van cytochroom P450 (CYP) en een matige remmer van CYP3A4. Fluconazol is ook een remmer van het iso-enzym CYP2C19. Naast de hieronder genoemde waargenomen/gedocumenteerde interacties bestaat er een risico op verhoogde plasmaconcentratie van andere verbindingen die door CYP2C9 of CYP3A4 gemetaboliseerd worden wanneer ze gelijktijdig met fluconazol worden toegediend. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gebruik van deze combinaties en dienen de patiënten zorgvuldig te worden opgevolgd. Door de lange halfwaardetijd van fluconazol houdt het enzym remmende effect van fluconazol 4 tot 5 dagen na stopzetting van de behandeling met fluconazol aan (zie rubriek 4.3). Alfentanil Tijdens gelijktijdige behandeling met fluconazol (400 mg) en intraveneus alfentanil (20 µg/kg) bij gezonde vrijwilligers verdubbelde de AUC 10 van alfentanil, waarschijnlijk door remming van CYP3A4. Een dosisaanpassing van alfentanil is mogelijk noodzakelijk. Amitriptyline en nortriptyline Fluconazol verhoogt het effect van amitriptyline en nortriptyline. 5-nortriptyline en/of S-amitriptyline kunnen bij het begin van de combinatietherapie en na een week worden gemeten. De dosering van amitriptyline/nortriptyline moet indien nodig worden aangepast. Amfotericine B Gelijktijdige toediening van fluconazol en amfotericine B aan geïnfecteerde normale en immunogecompromitteerde muizen toonde de volgende resultaten: een klein bijkomend antischimmeleffect bij systemische infectie met C. albicans, geen interactie bij intracraniële infectie met Cryptococcus neoformans en antagonisme van de twee geneesmiddelen bij systemische infectie met A. fumigatus. De klinische betekenis van de in deze studies verkregen resultaten is niet bekend. Anticoagulantia Sinds zijn introductie op de markt werden, evenals met andere azolen, hemorragische incidenten gesignaleerd (ecchymosen, epistaxis, gastro-intestinale bloedingen, hematurie en melaena) in samenhang met de verlenging van de protrombinetijd bij patiënten die tegelijk fluconazol en warfarine toegediend kregen. Tijdens de gelijktijdige behandeling met fluconazol en warfarine, verlengde fluconazol de protrombinetijd met een factor 2; waarschijnlijk het gevolg van een remming van de metabolisme van warfarin door CYP2C9. Een zorgvuldige controle van de protrombinetijd bij patiënten onder coumarineanticoagulantia is aanbevolen. Een dosisaanpassing van warfarine is mogelijk noodzakelijk. Benzodiazepines (kortwerkende) t.t.z. midazolam, triazolam Page 7/17

8 Na perorale toediening van midazolam veroorzaakte fluconazol een sterke stijging van de concentraties en de psychomotorische effecten van midazolam. Bij gelijktijdige orale inname van 200 mg fluconazol en 7,5 mg midazolam waren de AUC en halfwaardetijd van midazolam respectievelijk 3,7 en 2,2 keer hoger. Bij gelijktijdig dagelijks oraal gebruik van 200 mg fluconazol en 0,25 mg triazolam waren de AUC en halfwaardetijd van triazolam respectievelijk 4,4 en 2,3 keer hoger. Krachtigere en langdurigere effecten van triazolam zijn waargenomen bij gelijktijdig gebruik met fluconazol. Als een gelijktijdige behandeling met een benzodiazepine noodzakelijk is bij patiënten die fluconazol krijgen, moet worden overwogen de dosis van het benzodiazepine te verlagen en moet de patiënt goed worden gevolgd. Carbamazepine Fluconazol remt het metabolisme van carbamazepine en een toename van serum carbamazepine met 30% werd waargenomen. Er bestaat een risico op het ontwikkelen van carbamazepine toxiciteit. Afhankelijk van het effect en/of concentratiemetingen is een dosisaanpassing van carbamazepine mogelijk noodzakelijk. Calciumantagonisten Bepaalde calciumantagonisten (nifedipine, isradipine, amlodipine, verapamil en felodipine) worden door CYP3A4 gemetaboliseerd. Fluconazol kan potentieel de systemische blootstelling aan calcium antagonisten verhogen. Een stijging van de serumconcentraties van calciumantagonisten kan leiden tot een gevoel van duizeligheid, hypotensie, roodheid van het gelaat, hoofdpijn en perifeer oedeem. Frequente controle op bijwerkingen wordt aanbevolen. Celecoxib (substraat van CYP2C9) Tijdens de gelijktijdige behandeling met fluconazol 200 mg/d en celecoxib 200 mg werden de piekconcentratie en de AUC van celecoxib met respectievelijk 68% en 134% toegenomen. Een halvering van dosis van celecoxib kan noodzakelijk zijn bij patiënten die ook fluconazol innemen. Cyclofosfamide Gecombineerde behandeling met cyclofosfamide en fluconazol leidt tot een toename van serum bilirubine en serum creatinine. De combinatie kan worden gebruikt wanneer meer rekening wordt gehouden met het risico van verhoogd serum bilirubine en serum creatinine. Fentanyl Er is één fataal geval van fentanyl intoxicatie door mogelijke interactie tussen fentanyl en fluconazol gemeld. Bovendien bleek bij gezonde vrijwilligers dat fluconazol de eliminatie van fentanyl aanzienlijk vertraagde. Een verhoogde fentanyl concentratie kan leiden tot ademhalingsdepressie. Patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op het mogelijke risico van een ademhalingsdepressie. Een dosisaanpassing van fentanyl is mogelijk noodzakelijk. HMG-CoA-reductaseremmers Het risico op myopathie en rhabdomyolyse neemt toe wanneer fluconazol gelijktijdig wordt toegediend met HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, zoals atorvastatine en simvastatine, of door CYP2C9, zoals fluvastatine. Indien gelijktijdige therapie nodig is, dan dient de patiënt gecontroleerd te worden op symptomen van myopathie en rhabdomyolyse en moeten de creatinine kinase spiegels worden opgevolgd. Behandeling met HMG-CoA-reductaseremmers dient te worden stopgezet wanneer een opmerkelijke toename van de creatinine kinase wordt waargenomen of wanneer myopathie/rhabdomyolyse wordt gediagnosticeerd of vermoed. Immunosuppressiva (t.t.z. ciclosporine, everolimus, sirolimus en tacrolimus) Ciclosporine Fluconazol aanzienlijk verhoogt de concentratie en de AUC van ciclosporine. Bij gelijktijdige behandeling met fluconazol 200 mg/d en ciclosposrine (2,7 mg/kg/dag) was de AUC van ciclosporine 1,8 keer hoger. Deze combinatie kan worden gebruikt met een vermindering van de dosis van ciclosporine afhankelijk van de concentratiemetingen. Page 8/17

9 Everolimus Hoewel niet in vivo of in vitro onderzocht, kan fluconazol de serumconcentraties van everolimus verhogen door remming van CYP3A4. Sirolimus Fluconazol verhoogt vermoedelijk de plasmaconcentraties van sirolimus doordat het het metabolisme van sirolimus remt via CYP3A4 en P-glycoproteïne. Deze combinatie kan worden gebruikt met een dosisaanpassing van sirolimus afhankelijk van de effect/concentratiemetingen. Tacrolimus Fluconazol kan de serumconcentraties van oraal toegediend tacrolimus tot 5 maal verhogen door remming van het metabolisme van tacrolimus door CYP3A4 in de ingewanden. Er werden geen significante farmacokinetische veranderingen waargenomen bij intraveneuze toediening van tacrolimus. Verhoogde tacrolimuswaarden kunnen gepaard gaan met nefrotoxiciteit. Afhankelijk van de tacrolimusconcentratie moet de dosis oraal toegediende tacrolimus verminderd worden. Losartan Fluconazol remt de omzetting van losartan tot zijn actieve metaboliet (E-3174) die grotendeels verantwoordelijk is voor de blokkade van de angiotensine II-receptor, die normaal plaatsvindt bij behandeling met losartan. Bij gelijktijdige toediening van fluconazol en losartan stijgen de concentraties van losartan en dalen die van zijn actieve metabolieten. Het is dus raadzaam de bloeddruk continu te volgen bij patiënten die met beide geneesmiddelen worden behandeld. Methadon Fluconazol kan de serumconcentratie van methadon verhogen. Een dosisaanpassing van methadon is mogelijk noodzakelijk. Niet-steroïdale ontstekingsremmende geneesmiddelen (NSAID's) De C max en AUC van flurbiprofen namen bij gelijktijdige toediening met fluconazol toe met respectievelijk 23% en 81% in vergelijking met de toediening van enkel flurbiprofen. Ook de C max en AUC van de farmacologisch actieve isomeer [S-(+)-ibuprofen] namen toe met respectievelijk 15% en 82% bij gelijktijdige toediening van fluconazol met racemisch ibuprofen (400 mg) in vergelijking met de toediening van enkel racemisch ibuprofen. Hoewel niet specifiek onderzocht, kan fluconazol mogelijk de systemische blootstelling verhogen van andere NSAID s die door CYP2C9 gemetaboliseerd worden (bv. naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Frequente controle op bijwerkingen en aan NSAID s gerelateerde toxiciteit wordt aanbevolen. Een dosisaanpassing van NSAID's is mogelijk noodzakelijk. Fenytoïne Fluconazol remt het hepatisch metabolisme van fenytoïne. Herhaalde gelijktijdige toediening van 200 mg fluconazol en 250 mg fenytoïne intraveneus veroorzaakte een verhoging van de fenytoïne-auc 24 met 75% en C min met 128%. Bij gelijktijdige toediening dient de fenytoïnespiegel te worden gecontroleerd om fenytoïnetoxiciteit te voorkomen. Prednison Een rapport deed verslag van een patiënt die na een levertransplantatie behandeld werd met prednison en een acute bijnierschorsinsufficiëntie kreeg toen een therapie van drie maanden met fluconazol werd stopgezet. Het stopzetten van fluconazol bracht waarschijnlijk een versterkte activiteit van CYP3A4 teweeg, wat leidde tot een versneld metabolisme van prednison. Patiënten onder langdurige behandeling met fluconazol en prednison moeten zorgvuldig gecontroleerd worden op symptomen van bijnierschorsinsufficiëntie indien de behandeling met fluconazol wordt gestaakt. Rifabutine Page 9/17

10 Fluconazol verhoogt de serumspiegels van rifabutine, dat leidt tot een verhoging van de AUC van rifabutine tot aan 80%. Ook uveitis is gemeld bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met fluconazol en rifabutine. In combinatietherapie moeten de symptomen van rifabutinetoxiciteit worden gecontroleerd. Saquinavir Fluconazol verhoogt de AUC en de C max van saquinavir met respectievelijk ongeveer 50% en 55% als gevolg van remming van het metabolisme van saquinavir in de lever door CYP3A4 en remming van het P- glycoproteïne. De interactie met saquinavir/ritonavir is niet onderzocht en zou meer uitgesproken kunnen zijn. Een dosisaanpassing van saquinavir is mogelijk noodzakelijk. Sulfonylurea Bij concomitante toediening met orale sulfonylurea (chloorpropamide, glibenclamide, glipizide en tolbutamide) verlengt fluconazol de serumhalfwaardetijd van deze middelen bij de gezonde vrijwilliger. Bij diabetespatiënten kan fluconazol concomitant met orale sulfonylurea worden toegediend, er wel mee rekening houdend dat een hypoglykemische episode mogelijk blijft. Tijdens gelijktijdige toediening wordt aanbevolen om de bloedglucose regelmatig te controleren en de dosering van het sulfonylureumderivaat indien nodig te verlagen. Theofylline In een interactiestudie met placebo bracht de toediening van fluconazol 200 mg per dag gedurende 14 dagen een vermindering van de gemiddelde eliminatiesnelheid van theofylline met 18 % teweeg. Patiënten onder hoge dosissen theofylline of patiënten die om één of andere reden een risico lopen voor theofyllinetoxiciteit, zouden van dichtbij moeten gevolgd worden teneinde tijdens de behandeling met fluconazol elk teken van toxiciteit te wijten aan theofylline op te sporen. Bij aanwijzingen van toxiciteit dient de behandeling op een correcte wijze aangepast te worden. Vinca-alkaloïden Hoewel niet onderzocht, kan fluconazol de plasmawaarden van vinca-alkaloïden (bv. vincristine en vinblastine) verhogen en leiden tot neurotoxiciteit. Dit is mogelijk een gevolg van een remming van CYP3A4. Vitamine A Er is melding gemaakt van een patiënt in combinatietherapie met tretinoïne (een zuurvorm van vitamine A) en fluconazol, die CZS-gerelateerde bijwerkingen ontwikkelde in de vorm van een pseudotumor cerebri, die na stopzetting van de behandeling met fluconazol verdween. Deze combinatie kan worden gebruikt maar er dient rekening te worden gehouden met het voorkomen van CZS-gerelateerde bijwerkingen. Voriconazol (CYP2C9- en CYP3A4-remmer) Gelijktijdige toediening van oraal voriconazol (400 mg Q12u gedurende 1 dag, vervolgens 200 mg Q12u gedurende 2,5 dagen) en oraal fluconazol (400 mg op dag 1, vervolgens 200 mg Q24u gedurende 4 dagen) aan 8 gezonde, mannelijke proefpersonen leidde tot een verhoging van C max en AUC τ van voriconazol met respectievelijk gemiddeld 57% (90% BI: 20%, 107%) en 79% (90% BI: 40%, 128%). De verlaagde dosis en/of frequentie van voriconazol en fluconazol die dit effect zouden elimineren werden niet vastgesteld. Controle op bijwerkingen door voriconazol wordt aanbevolen als voriconazol aansluitend op fluconazol wordt gebruikt. Zidovudine Fluconazol verhoogt de C max en AUC van zidovudine met 84% en 74%, respectivelijk, tengevolge van een daling van ongeveer 45% van de klaring van oraal toegediend zidovudine. De halfwaardetijd van zidovudine wordt ook verlengd met 128% bij gelijktijdige toediening van fluconazol. Patiënten die beide geneesmiddelen toegediend krijgen zouden van dichtbij moeten gevolgd worden om bijwerkingen, te wijten aan zidovudine, op te sporen. Azitromycine In een open-label, gerandomiseerd driewegs gekruist onderzoek met 18 gezonde proefpersonen werden zowel het effect van een eenmalige orale dosis van 1200 mg azitromycine op de farmacokinetiek van een Page 10/17

11 eenmalige orale dosis van 800 mg fluconazol als de effecten van fluconazol op de farmacokinetiek van azitromycine onderzocht. Er was geen significante farmacokinetische interactie tussen fluconazol en azitromycine. Orale contraceptiva Twee farmacokinetische studies werden uitgevoerd met herhaalde toedieningen van fluconazol en een gecombineerde orale anticonceptiva. In de studie waarbij fluconazol toegediend werd in een dosis van 50 mg, werd geen enkel effect op de hormoonspiegels waargenomen. Bij toediening van 200 mg per dag echter waren de zones onder de curve van ethinyl-oestradiol en levonorgestrel respectievelijk met 40% en 24% verhoogd. Herhaalde toediening van fluconazol in die doseringen heeft bijgevolg geen effect op de doeltreffendheid van het gecombineerde orale anticonceptiva Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Gegevens van honderden zwangere patiënten die werden behandeld met standaarddoses van fluconazol (minder dan 200 mg/d) in één inname of in de vorm van herhaalde doses tijdens het eerste trimester, hebben geen bijwerkingen op de foetus in het licht gesteld. Er bestaan meldingen van multipele congenitale misvormingen (brachycefalie, dysplasie van de oren, reuzengrote voorste fontanellen, kromme femora, radiohumerale synostosen) bij pasgeborenen van wie de moeder gedurende drie maanden of langer met hoge dosissen fluconazol (400 tot 800 mg per dag) was behandeld wegens coccidioïdomycose. Het verband tussen fluconazol en deze voorvallen is echter niet zeker. Bij proefdieren hebben studies een teratogeen effect in het licht gesteld (zie rubriek 5.3). Fluconazol in standaarddoses mag tijdens de zwangerschap enkel worden toegediend indien noodzakelijk, en dan nog enkel voor een korte duur. Hoge doses fluconazol en/of een langdurige behandeling mogen tijdens de zwangerschap enkel worden gegeven als de infectie levensbedreigend is. Borstvoeding Fluconazol gaat over in de moedermelk in concentraties die lager zijn dan de plasmaconcentraties. De borstvoeding kan worden voortgezet na geïsoleerde inname van een standaarddosis van 200 mg fluconazol of minder. Borstvoeding wordt ontraden bij toediening van hoge doses of bij een langdurige behandeling. Vruchtbaarheid Fluconazol had geen invloed op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten (zie rubriek 5.3) Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht naar de effecten van fluconazol op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten dienen te worden gewaarschuwd voor mogelijke duizeligheid of toevallen (zie rubriek 4.8) tijdens het gebruik van fluconazol en er moet hen worden aangeraden geen voertuig te besturen of machines te bedienen als deze symptomen optreden Bijwerkingen De meest voorkomende bijwerkingen (>1/10) zijn hoofdpijn, buikpijn, diarree, misselijkheid, braken, verhoogd alanine-aminotransferase, verhoogd aspartaat-aminotransferase, verhoogd alkalische fosfatase in het bloed en huiduitslag. Tijdens behandeling met fluconazol werden de volgende bijwerkingen waargenomen en gemeld met de volgende frequenties: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, <1/10); soms ( 1/1000, <1/100); zelden ( 1/10 000, Page 11/17

12 <1/1000); zeer zelden (<1/10 000), onbekend (frequentie kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens). Systeem/Orgaanklasse Vaak Soms Zelden Bloed- en lymfestelselaandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Hartaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Lever- en galaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Hoofdpijn Buikpijn, braken, diarree, misselijkheid Verhoogd alanineaminotransferase (zie rubriek 4.4), verhoogd aspartaataminotransferase (zie rubriek 4.4), verhoogd alkalische fosfatase in het bloed (zie rubriek 4.4) Huiduitslag (zie rubriek 4.4) Anemie Verminderde eetlust Slaperigheid, slapeloosheid Toevallen, paresthesie, duizeligheid, smaakstoornis Vertigo Constipatie, dyspepsie, flatulentie, droge mond Cholestase (zie rubriek 4.4), geelzucht (zie rubriek 4.4), verhoogd bilirubine (zie rubriek 4.4) Geneesmiddeleneruptie (zie rubriek 4.4), urticaria (zie rubriek 4.4), pruritus, toegenomen transpiratie Myalgie Agranulocytose, leukopenie, trombocytopenie, neutropenie Anafylaxie Hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, hypokaliëmie Beven Torsade de pointes (zie rubriek 4.4), QTverlenging (zie rubriek 4.4) Leverfalen (zie rubriek 4.4), hepatocellulaire necrose (zie rubriek 4.4), hepatitis (zie rubriek 4.4), hepatocellulaire schade (zie rubriek 4.4) Toxische epidermale necrolyse (zie rubriek 4.4), syndroom van Stevens-Johnson (zie rubriek 4.4), acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (zie rubriek 4.4), exfoliatieve dermatitis, angiooedeem, gelaatsoedeem, alopecie Page 12/17

13 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vermoeidheid, malaise, asthenie, koorts Er werden vaker bijwerkingen gerapporteerd bij patiënten met aids (21%) dan bij patiënten die niet met dat virus waren geïnfecteerd (13%). De mechanismen van de bijwerkingen zijn nochtans dezelfde bij seropositieve patiënten als bij patiënten die geen drager zijn van het virus. Pediatrische patiënten Het patroon en de incidentie van bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen die tijdens pediatrische klinische tests werden waargenomen, zijn vergelijkbaar met die bij volwassenen Overdosering Gevallen van overdosering met fluconazol zijjn gemeld en zijn geassocieerd met hallucinaties en een paranoïd gedrag. In geval van overdosering dient een symptomatische behandeling te worden ingesteld eventueel gepaard met een maagspoeling en met de voor het behoud van de vitale functies noodzakelijke maatregelen. Fluconazol wordt grotendeels met de urine uitgescheiden; het is dus waarschijnlijk dat geforceerde diurese de uitscheidingssnelheid verhoogt. Een 3 uren durende hemodialyse verlaagt de plasmaspiegels met ongeveer 50 %. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: triazolen, ATC-code: J02AC01 Fluconazol is een bis-triazolverbinding. Het gaat om 2-(2,4-difluorofenyl)-1,3-bis(1H, 1,2,4-triazol-1-yl)-2- propanol. Fluconazol is een wit tot witachtig kristallijn poeder, weinig oplosbaar in water of in een zoutoplossing. Zijn molecuulgewicht bedraagt 306,3. Fluconazol maakt deel uit van een nieuwe klasse van triazolderivaten. Het is een krachtige en specifieke inhibitor van de synthese van de fungale sterolen. Na orale toediening is fluconazol doeltreffend gebleken in verschillende diermodellen van fungusinfecties. Zijn activiteit is aangetoond tegen opportunistische mycosen zoals infecties door Candida spp., waaronder systemische candidiasis bij immunodeficiënte dieren, infecties door Cryptococcus neoformans, waaronder intracraniële infecties, infecties door Microsporum spp. en Trichophyton spp. De doeltreffendheid van fluconazol is ook aangetoond in diermodellen van endemische mycosen, zoals infecties door Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (waaronder intracraniële infecties) en Histoplasma capsulatum bij gezonde of immunodeficiënte dieren. Bepaalde case reports signaleerden superinfecties met Candida spp. andere dan C albicans, die vaak intrinsiek ongevoelig zijn voor fluconazol (bv. C. krusei of C. glabrata) (40% resistent). In dergelijke gevallen kan een andere antimycotische behandeling nodig zijn. Fluconazol bezit een grote specificiteit voor de fungale enzymen die afhangen van het cytochroom P450. Het is aangetoond dat fluconazol, toegediend in een dosis van 50 mg per dag gedurende perioden tot 28 dagen, geen enkele invloed uitoefent op de plasmatestosteronspiegels bij de man, noch op de steroïdenconcentraties bij de vrouw in de vruchtbare leeftijd. Fluconazol, toegediend in dosissen van 200 tot 400 mg per dag, heeft geen klinisch significant effect op de endogene steroïdenconcentraties, noch op de Page 13/17

14 door ACTH gestimuleerde reactie bij gezonde mannelijke vrijwilligers. De interactiestudies tonen aan dat fluconazol, toegediend in unieke of multipele dosissen van 50 mg, het metabolisme van antipyrine niet beïnvloedt. Microbiologie In een welbepaald cultuurmedium vertonen de gisten, dermatofyten en andere fungi de volgende gevoeligheid voor fluconazol (MRC in µg/ml): Candida albicans 1 Autres Candida spp. Cryptococcus neoformans² Microsporum spp. Trichophyton spp. Aspergillus spp. 1 Geometrisch gemiddelde van 139 isolaten 2 Geometrisch gemiddelde van 5 isolaten à à à 100 > 100 Men heeft aangetoond dat de in-vitro-mic-waarden maar zwak correleren met de activiteit van fluconazol in vivo. Dat wordt gezien met alle azolderivaten. De meeste fungi lijken in vivo gevoeliger te zijn voor fluconazol dan in vitro. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Fluconazol heeft ongeveer dezelfde farmacokinetische eigenschappen na orale en intraveneuze toediening. Na orale toediening wordt fluconazol goed geabsorbeerd en bedragen de plasmaspiegels (en de systemische biodisponibiliteit) meer dan 90 % van de concentraties die bereikt worden na intraveneuze toediening. De orale absorptie van fluconazol wordt niet beïnvloed door de gelijktijdige inname van voedsel. De plasmaspiegels in nuchtere toestand vertonen een piek tussen 0,5 en 1,5 uur na de inname. De plasmahalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 uur. Constante plamaspiegels ( steady state ) van 90% worden bereikt rond de 4 e of de 5 e dag, na herhaalde toediening van één dosis per dag. De plamaspiegels zijn evenredig met de toegediende dosis. De toediening van een aanvalsdosis (op dag 1) gelijk aan het dubbele van de dagdosis maakt het mogelijk om vanaf dag 2 plamaspiegels te bereiken equivalent aan 90% van de steady state plamaspiegels. Het schijnbare distributievolume benadert het totale lichaamswater. De plasma-eiwitbinding is gering (ongeveer 11-12%). Fluconazol vertoonde voor alle bestudeerde lichaamsvochten een goede penetratie. De concentraties van fluconazol in het speeksel of sputum zijn nagenoeg gelijk aan de plasmaspiegels. Bij patiënten met een mycotische meningitis bedragen de fluconazolconcentraties in het cerebrospinaal vocht 80% van de overeenkomstige plasmaspiegels. Hoge huidconcentraties van fluconazol, hoger dan de serumspiegels, zijn waargenomen in de hoornlaag, in de dermis en de epidermis en in het exocriene zweet. Bij toediening van een dosis van 50 mg eenmaal per dag bedroeg de concentratie van fluconazol 73 µg/g na 12 dagen behandeling; zeven dagen na het einde van de behandeling bedroeg de concentratie nog 5,8 µg/g. Bij toediening van 150 mg eenmaal per week bedroeg de concentratie van fluconazol in de hoornlaag 23,4 µg/g op dag 7; zeven dagen na de tweede toediening bedroeg ze nog 7,1 µg/g. De concentratie van fluconazol in de nagels, bij toediening van een dosis van 150 mg eenmaal per week gedurende vier maanden, bedroeg 4,05 µg/g in gezonde nagels en 1,8 µg/g in zieke nagels; de hoeveelheden fluconazol waren bovendien nog meetbaar in nagelmonsters 6 maanden na het einde van de behandeling. Page 14/17

15 De nier is de belangrijkste uitscheidingsweg: ongeveer 80% van de toegediende dosis wordt in ongewijzigde vorm in de urine teruggevonden. De klaring van fluconazol is evenredig met de creatinineklaring. De aanwezigheid van circulerende metabolieten is niet aangetoond. De lange plasmahalfwaardetijd maakt de behandeling van vaginale candidiasis met een unieke inname van het geneesmiddel alsook de behandeling van de andere indicaties met unieke dagelijkse of wekelijkse toedieningen mogelijk. In een studie werden de speeksel-en plasmaconcentraties van fluconazol vergeleken na toediening van een unieke dosis van 100 mg in de vorm van een orale suspensie die twee minuten in de mond gehouden werd (na spoelen van de mond) en vervolgens ingeslikt werd, of in de vorm van een capsule. De maximale fluconazolconcentratie in het speeksel na toediening van de orale suspensie werd bereikt 5 minuten na de inname. Ze was 182-maal groter dan de maximale concentratie in het speeksel na toediening van de capsule, 4 uur na de inname. Na ongeveer 4 uur waren de fluconazolconcentraties in het speeksel gelijkaardig. De gemiddelde zone onder de curve (0-96) in het speeksel was significant groter na toediening van de suspensie dan na toediening van de capsule. Er was geen significant verschil in de farmacokinetische parameters van de eliminatiesnelheid in het speeksel of het plasma na toediening van beide afleveringsvormen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Preklinische gegevens afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel duiden niet op een speciaal risico voor mensen die al niet is geïdentificeerd in de SPK. In studies benadrukken schendingen van de voortplantingsorganen bij ratten, een verhoogde incidentie van hydronefrose met nier-bekken verlenging is uitgesteld en de embryonale letaliteit is ook hoger. Verhoogde anatomische misvormingen en vertraagde ossificatie werden ook gerapporteerd zoals verlengde baring en dystokie. Bij konijnen, zijn in deze studies spontane abortussen gerapporteerd. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Candizole Capsules 50 mg - Lactose - Maïszetmeel - Watervrij colloïdaal siliciumdioxide - Natriumlaurylsulfaat - Talk - Gelatine - Titaandioxide (E171) - Patentblauw V (E131) Candizole Capsules 150 mg - Lactose - Maïszetmeel - Watervrij colloïdaal siliciumdioxide - Natriumlaurylsulfaat - Talk - Gelatine - Titaandioxide (E171) - Patentblauw V (E131) Candizole Capsules 200 mg - Lactose Page 15/17

16 - Maïszetmeel - Watervrij colloïdaal siliciumdioxide - Natriumlaurylsulfaat - Talk - Gelatine - Titaandioxide (E171) - Patentblauw V (E131) - Indigotine (E132) - Cochenille-rood 4R (E124) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking - Candizole Capsules 50 mg : doos met 7 en 10 capsules in blistervorm - Candizole Capsules 150 mg : doos met 1 capsule in blistervorm - Candizole Capsules 200 mg : doos met 7, 10 en 20 capsules in blistervorm. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN N.V. Mithra Pharmaceuticals Rue Saint Georges, 5 B-4000 Luik België 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN - Candizole Capsules 50 mg: BE Candizole Capsules 150 mg: BE Candizole Capsules 200 mg: BE Afleveringswijze: Op medisch voorschrift. 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING A. Datum van de eerste verlening van de vergunning: maart 2006 Page 16/17

17 B. Datum van laatste hernieuwing: 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST A. Datum van de laatste herziening van de samenvatting van de kenmerken van het product: 02/2013 B. Datum van vergunning van de samenvatting van de kenmerken van het product: 06/2013 Page 17/17