SAMENVATTING VAN DE KENMERKEN VAN HET PRODUCT

Transcriptie

1 SAMENVATTING VAN DE KENMERKEN VAN HET PRODUCT 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Fluconazole Sandoz 50 mg capsules, hard Fluconazole Sandoz 100 mg capsules, hard Fluconazole Sandoz 150 mg capsules, hard Fluconazole Sandoz 200 mg capsules, hard 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Eén capsule bevat 50 mg, 100 mg, 150 of 200 mg fluconazol. Voor de hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Capsules, hard Fluconazole Sandoz 50 mg capsules, hard: Bovenste gedeelte: turkoois; onderste gedeelte: wit. Fluconazole Sandoz 100 mg capsules, hard: Bovenste gedeelte: blauw; onderste gedeelte: wit. Fluconazole Sandoz 150 mg capsules, hard: Bovenste gedeelte: wit; onderste gedeelte: wit. Fluconazole Sandoz 200 mg capsules, hard: Bovenste gedeelte: purper; onderste gedeelte: wit. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1. Therapeutische indicaties Behandeling van mycosen veroorzaakt door de schimmels (Candida en cryptococcus), en in het bijzonder voor de behandeling van: - Systemische candidiasis, met inbegrip van verspreide of invasieve candidemie, candiduria, in het bijzonder bij risicopatiënten die mogelijk kunnen sterven door een Candida-infectie van het peritoneum, van de longen en van de urinewegen. Fluconazole Sandoz capsules, hard mogen voorgeschreven worden aan patiënten met kwaadaardige tumoren en aan patiënten, opgenomen in de afdeling Intensieve Zorgen, die behandeld worden met immunosuppressiva of cytostatica. - Cryptococcen-meningitis. Immunosuppressieve patiënten (bijvoorbeeld: Aids-patiënten of na een orgaantransplantatie) mogen deze behandeling ook krijgen. - Candidiasis van de oppervlakkige slijmvliezen, zoals: Orofaryngeale candidiasis of recidiverende oesofagale candidiasis

2 Chronische atrofische orale candidiasis (infectie van de mondholte bij patiënten die een kunstgebit dragen en waarbij de orodentale hygiëne onvoldoende is) Niet-invasieve bronchopulmonale candidiasis (infectie van de slijmvliezen van de bovenste luchtwegen) - Fluconazole Sandoz is aangewezen in het kader van een therapeutisch experiment om cryptococcen-meningitis te voorkomen (profylaxe van recidieven) bij Aids-patiënten. - Preventie van candidiasis bij patiënten met kwaadaardige tumoren tijdens een behandeling met chemotherapie of bestraling, en bij immunogecompromitteerde patiënten (zoals Aidspatiënten of patiënten behandeld met chemotherapie). - Huidmycosen, met inbegrip van dermatomycosen zoals tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis en pityriasis versicolor, geïdentificeerd door directe microscopie en/of positieve cultuur en waarbij een systemische behandeling dient overwogen te worden. - Acute en recidiverende vaginale candidiasis die niet reageert op een locale behandeling. De officiële aanbevelingen over het adequaat gebruik van schimmelwerende middelen dienen in overweging te worden genomen. Sommige therapeutische indicaties zijn niet geschikt voor de pediatrie; voor meer informatie, zie punt 4.2 Dosering en wijze van toediening. Opmerking: Sommige doseringen zijn niet gepast voor elke indicatie. Zie 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering en wijze van toediening De dosering van Fluconazole Sandoz wordt bepaald door het type en de ernst van de infectie, door de gevoeligheid van de verantwoordelijke ziektekiem(en), en door de leeftijd, het gewicht en de nierfunctie van de patiënt. Naar omstandigheid kan een orale of parenterale behandeling ingesteld worden. De duur van de behandeling hangt af van de ernst en van de klinische evolutie van de ziekte. De orale farmaceutische vormen en de oplossingen voor infuus zijn beschikbaar voor een behandeling. De overschakeling van de intraveneuze toediening naar een orale toediening en omgekeerd, noodzaakt geen wijziging van de dagelijkse dosering. Wijze van toediening De capsules dienen zonder bijten te worden ingeslikt met een voldoende hoeveelheid vloeistof. De capsules dienen voor of tijdens de maaltijd ingenomen te worden.

3 Toediening bij de volwassene: Fluconazole Sandoz 50 mg / 100 mg / 200 mg Systemische candidiasis De aanbevolen dosis bij het begin van de behandeling bedraagt gewoonlijk 400 mg fluconazol in één inname op de eerste dag en 200 mg/dag de volgende dagen. Indien nodig, mag de dosis worden verhoogd tot 400 mg fluconazol per dag voor de volledige duur van de behandeling. De duur van de behandeling is afhankelijk van de klinische doeltreffendheid van het geneesmiddel en dient altijd gepaard te gaan met een nauwkeurige controle van de laboratoriumwaarden (zie punt 4.8 "Bijwerkingen"). Het wordt aangeraden om de therapie voort te zetten tot de laboratoriumuitslagen elke identificeerbare schimmelinfectie uitsluiten. Het vroegtijdig stopzetten van de behandeling kan leiden tot een terugkeer van de infectie. Cryptococcen-meningitis Behandeling bij cryptococcen-meningitis: De aanbevolen dosis bij het begin van de behandeling bedraagt gewoonlijk 400 mg fluconazol in één inname op de eerste dag en 200 mg fluconazol per dag de volgende dagen. Indien nodig, mag de dosis worden verhoogd tot 400 mg fluconazol per dag voor de volledige duur van de behandeling. De duur van de behandeling bedraagt gewoonlijk 6 tot 8 weken. Fluconazole Sandoz 50 mg / 100 mg Candiduria 50 mg fluconazol per dag in één dosis. In acute fasen van de ziekte mag de dosis, indien nodig, worden verhoogd tot 100 mg fluconazol per dag in één dosis. De duur van de behandeling bedraagt 14 tot 30 dagen. Candidiasis van de oppervlakkige slijmvliezen Recidiverende orofaryngeale candidiasis: 50 mg fluconazol per dag in één dosis. In acute fasen, in het bijzonder recidiverende fasen van de ziekte, mag de dosis worden verhoogd tot 100 mg fluconazol per dag in één dosis, indien nodig. De duur van de behandeling bedraagt 7 tot 14 dagen. Bij ernstige immunogecompromitteerde patiënten mag de behandeling langer voortgezet worden. Recidiverende oesofagale candidiasis: 50 mg fluconazol per dag in één dosis. In acute fasen, in het bijzonder recidiverende fasen van de ziekte, mag de dosis worden verhoogd tot 100 mg fluconazol per dag in één dosis, indien nodig. De duur van de behandeling bedraagt 14 tot 30 dagen.

4 Chronische atrofische candidiasis bij patiënten met een kunstgebit: 50 mg fluconazol per dag in één dosis. Er dienen ook hygiënische orodentale maatregelen te worden genomen en een ontsmetting van de mond. De duur van de behandeling bedraagt 14 dagen. Niet-invasieve bronchopulmonale candidiasis: 50 mg fluconazol per dag in één dosis. In acute fasen van de ziekte mag de dosis worden verhoogd tot 100 mg fluconazol per dag in één dosis, indien nodig. De duur van de behandeling bedraagt 14 tot 30 dagen. Profylaxe van cryptococcen-meningitis: Bij het stopzetten van de behandeling van cryptococcen-meningitis bij Aids-patiënten (zie hierboven), dient een preventieve behandeling (profylaxe van de recidieven) gevolgd te worden met een dosering van mg fluconazol in één inname per dag en waarbij een strikte controle gebeurt van de laboratoriumwaarden (zie ook punt 4.8 "Bijwerkingen"). De huidige ervaring heeft men opgedaan uit therapeutische behandelingen over periodes tot 25 maanden. Fluconazole Sandoz 50 mg Preventie van candidiasis Bij patiënten met kwaadaardige tumoren die behandeld worden met chemotherapie of bestraling, en bij immunogecompromitteerde patiënten (bijvoorbeeld: Aids-patiënten of patiënten behandeld met chemotherapie) mg fluconazol één maal per dag om candidiasis bij immunogecompromitteerde patiënten te voorkomen (zie ook punt 4.8 Bijwerkingen ). 2. Een dosis van 400 mg fluconazol per dag wordt aanbevolen voor patiënten, behandeld met cytotoxische chemotherapie of met bestraling, wanneer de mogelijkheid bestaat op het ontwikkelen van een systemische candidose, bijvoorbeeld ten gevolge van een ernstiger of langere periode van neutropenie. Er dient 2 tot 3 dagen voor het vermoedelijke begin van de tekenen van neutropenie gestart te worden met de inname van fluconazol en de behandeling dient te worden voortgezet tot 7 dagen nadat 1000 neutrofielen per mm3 behaald werden. Bij patiënten met kwaadaardige tumoren dient een profylactische schimmelwerende behandeling toegediend te worden gedurende de volledige periode van chemotherapie of bestraling. Huidinfecties: Tinea corporis/cruris, pityriasis versicolor: 50 mg in één inname per dag of 150 mg één keer per week gedurende 2-4 weken. Tinea pedis: 50 mg in één inname per dag gedurende 6 weken.

5 Fluconazole Sandoz 50 / 150 mg Vaginale candidiasis Behoudens andersluidend advies, zal 150 mg fluconazol toegediend worden in één dosis. Fluconazol wordt hoofdzakelijk onder onveranderde vorm uitgescheiden in de urine. Gezien het gaat over een behandeling met een éénmalige dosis, is er geen aanpassing nodig van de dosering in functie van de graad van nierinsufficiëntie. De toediening van Fluconazole Sandoz 150 mg capsules, hard blijft gewoonlijk beperkt tot een éénmalige inname. Toediening bij bejaarde personen Bij bejaarde personen zonder nierinsufficiëntie, vereist het toedienen van de gebruikelijke dosis geen bijzondere aandacht. Als de creatinineklaring lager is dan 50ml/min, dient de dosering aangepast te worden volgens de aanbevelingen die van toepassing zijn op patiënten met nierinsufficiëntie. Toediening bij het kind als elke andere therapie heeft gefaald De drinkbare oplossingen en de poeders/granulaat voor orale suspensie van fluconazol zijn de meest geschikte orale farmaceutische vormen voor het kind. Door te weinig gegevens over de doeltreffendheid en de veiligheid van fluconazol bij kinderen jonger dan 16 jaar, dient dit geneesmiddel niet te worden toegediend aan deze patiënten, behalve indien er geen therapeutisch alternatief bestaat. In dit geval is de aanbevolen dagelijkse dosis bij kinderen de volgende: - Candidiasis van de slijmvliezen: de aanbevolen dosering van fluconazol bedraagt 3 mg/kg per dag. Een aanvalsdosis van 6 mg/kg op de eerste dag kan overwogen worden om sneller de steady-state-spiegels te bereiken. - Infecties te wijten aan een systemische candidiasis of aan cryptococcen: de aanbevolen dosering bedraagt 6 tot 12 mg/kg/dag in functie van de ernst van de infectie. - Preventie van een Candida-infectie bij kinderen met neutropenie: 3-12 mg/kg per dag, in functie van de ernst en de duur van de neutropenie (zie de dosering bij de volwassenen). Bij het kind met nierinsufficiëntie dient de dosis aangepast te worden in functie van de graad van nierinsufficiëntie, conform de aanbevelingen bij de volwassenen( zie hieronder). Patiënten (volwassenen of kinderen) met nierinsufficiëntie Fluconazol wordt hoofdzakelijk onder onveranderde vorm uitgescheiden in de urine. Er dient geen aanpassing van de dosis te gebeuren bij een behandeling met een éénmalige inname. De patiënten die lijden aan nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50ml/min) dienen bij toediening van meerdere doses van Fluconazole Sandoz een begindosis te krijgen tussen 50 mg/dag en 400 mg/dag op de eerste dag van de behandeling. Vervolgens zal de dagelijkse dosis of het innameninterval aangepast worden in functie van de creatinineklaring, volgens onderstaand schema:

6 Creatinineklaring (ml/min) Percentage van de aanbevolen dosis > % (patiënt zonder dialyse) 50 % of 100 % om de 48 uur Dialysepatiënten 100 % na elke dialysesessie De creatinineklaring wordt als volgt berekend: Bij de man: Lichaamsgewicht in kg x (140 leeftijd in jaren) 72 x serumcreatinine (mg/100 ml) Bij de vrouw: Zelfde berekening als bij de man x Contra-indicaties Fluconazole Sandoz mag niet toegediend worden aan patiënten met een gekende overgevoeligheid aan het actieve bestanddeel fluconazol, aan andere azolderivaten of aan één van de hulpstoffen. Fluconazol mag niet toegediend worden in associatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen en die gemetaboliseerd worden door het CYP3A4, zoals cisapride, astemizol, terfenadine, pimozide en kinidine (zie ook punt 4.5 "Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie") Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Er werden zeldzame gevallen van ernstige levertoxiciteit gerapporteerd, soms met dodelijke afloop, hoofdzakelijk bij patiënten met ernstige onderliggende ziekte. Er werd geen enkel verband tussen de levertoxiciteit en de totale dagelijkse dosis van fluconazol, de duur van de behandeling, het geslacht of de leeftijd van de patiënt vastgesteld. Men dient de patiënten, van wie de hepatische parameters tijdens de behandeling abnormaal worden of abnormaal stijgen, strikt te volgen. Bij patiënten die tijdens een behandeling met fluconazol een stijging van de hepatische enzymen vertonen, dient men de voordelen van de behandeling af te wegen tegenover het risico op een ernstige leveraantasting bij het voortzetten van de behandeling. In de meeste gevallen is de levertoxiciteit reversibel na het stopzetten van de behandeling. Sommige azolderivaten werden geassocieerd aan een verlenging van het QT-interval. Zeldzame gevallen van het optreden van torsades de pointes tijdens de behandeling met fluconazol werden gerapporteerd. Hoewel er geen enkel duidelijk verband kon worden aangetoond tussen fluconazol en een verlenging van het QT-interval, dient fluconazol met voorzichtigheid te worden voorgeschreven bij patiënten die pro-aritmische tekenen kunnen vertonen, zoals: Een aangeboren of verworven verlenging van het QT-interval Een cardiomyopathie, in het bijzonder wanneer vergezeld van een hartzwakte Een sinusale bradycardie Een bestaande symptomatische aritmie Een gelijktijdige inname van een geneesmiddel dat niet wordt gemetaboliseerd door het CYP3A4, maar dat wel een verlenging van het QT-interval veroorzaakt (zie sectie 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie). Stoornissen van de elektrolyten, zoals hypokaliëmie, hypomagnesemie en hypocalcemie dienen hersteld te worden voor de behandeling met fluconazol te starten.

7 Bij toediening van de aanbevolen therapeutische dosis, werd aangetoond dat halofantrine, dat een substraat is voor CYP3A4, het QTc-interval verlengt. De gelijktijdige inname van fluconazol en halofantrine wordt niet aangeraden. Tijdens een behandeling met fluconazol hebben de patiënten zelden exfoliatieve huidreacties ontwikkeld, zoals het Stevens-Johnsonsyndroom of toxische epidermale necrolyse. Aidspatiënten hebben een groter risico op het ontwikkelen van ernstige huidreacties ten gevolge van de inname van talrijke geneesmiddelen. Als een patiënt die behandeld wordt met fluconazol voor een huidmycose, een huideruptie ontwikkelt, te wijten aan fluconazol, dient de toediening van het geneesmiddel te worden onderbroken. De patiënten met invasieve/systemische mycosen die tekenen vertonen van exantheem, dienen met aandacht gevolgd te worden; de inname van fluconazol dient te worden stopgezet bij het optreden van blaren of multiform erytheem. Zeldzame gevallen van anafylactische reacties werden gerapporteerd (zie sectie 4.8, Bijwerkingen). De patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen van galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet nemen. De dosis van fluconazol dient te worden verlaagd bij een creatinineklaring die lager is dan 50 ml/min (zie sectie 4.2 Dosering en wijze van toediening ). Bij een verlengde behandeling dient bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd geschikte contraceptie toegepast te worden. (zie sectie 4.6. Zwangerschap en borstvoeding ). Ter aanvulling voor Fluconazole Sandoz 200 mg Cochenillerood A (E124) kan allergische reacties veroorzaken Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De volgende associaties zijn gecontra-indiceerd: Cisapride (substraat voor CYP 3A4): Hartproblemen, met inbegrip van torsades de pointes, werden gerapporteerd bij patiënten die gelijktijdig fluconazol en cisapride toegediend kregen. De gelijktijdige toediening van fluconazol en cisapride is tegenaangewezen. Terfenadine (met doses van fluconazol gelijk aan of hoger dan 400 mg; substraat voor CYP 3A4): Er werden studies uitgevoerd naar de interacties, gezien het optreden van ernstige hartaritmieën ten gevolge van een verlenging van het QTc-interval bij patiënten die gelijktijdig behandeld werden met azolderivaten en terfenadine. Een studie die uitgevoerd werd met een dagelijkse dosering van 200 mg fluconazol, heeft geen verlenging van het QTcinterval aangetoond. Een andere studie, uitgevoerd met een dagelijkse dosering van 400 mg en 800 mg fluconazol, heeft aangetoond dat fluconazol, bij dagelijkse doses van 400 mg of meer, de plasmawaarden van terfenadine significant verhoogt, bij gelijktijdige toediening. De gelijktijdige toediening van terfenadine en fluconazol met doses van 400 mg of meer is tegenaangewezen. Bij doses fluconazol die lager zijn dan 400 mg, dient een strikte opvolging van de patiënt te gebeuren.

8 Astemizol (substraat voor CYP 3A4): Overdoseringen van astemizol hebben een verlenging van het QT-interval, ernstige ventriculaire aritmie, torsades de pointes en hartstilstand veroorzaakt. De gelijktijdige toediening van fluconazol en astemizol is tegenaangewezen wegens risico op ernstige tot fatale hartproblemen. Geneesmiddelen die de metabolisering van fluconazol beïnvloeden: Hydrochloorthiazide: Een farmacokinetische studie naar interacties, uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers die gelijktijdig fluconazol en meerdere doses hydrochloorthiazide toegediend kregen, heeft een stijging van 40% van de plasmawaarden van fluconazol aangetoond. De arts dient aandachtig te blijven voor deze interactie, maar een aanpassing van de dosering van fluconazol bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met diuretica is niet nodig. Rifampicine (CYP 450 inductor): De gelijktijdige toediening van fluconazol en rifampicine heeft een vermindering van de AUC van fluconazol met 25 % en een verkorting van de halfwaardetijd van fluconazol met 20% veroorzaakt. Bij patiënten die gelijktijdig rifampicine toegediend krijgen, dient een verhoging van de fluconazoldosis overwogen te worden. Effect van fluconazol op de metabolisering van andere geneesmiddelen: Fluconazol is een krachtige inhibitor van het isoenzyme 2C9 van cytochroom P450 (CYP) en een matige inhibitor van CYP 3A4. Behalve de waargenomen/gedocumenteerde interacties die hierna zijn aangeduid, bestaat er een risico op een stijging van de plasmaspiegels van andere geneesmiddelen die door het CYP 2C9 of het CYP 3A4 gemetaboliseerd worden (bijvoorbeeld: de alkaloïden afgeleid van moederkoorn, kinidine) bij een gelijktijdige toediening van fluconazol. Bij deze associaties is grote voorzichtigheid geboden en is een strikte opvolging van de patiënt nodig. De inhiberende enzymatische werking van fluconazol kan tot 4 à 5 dagen na het stopzetten van de behandeling duren, gezien de lange halfwaardetijd van fluconazol. Alfentanil (substraat voor CYP 3A4): De gelijktijdige toediening van 400 mg fluconazol en van 20 µg/kg intraveneus toegediende alfentanil aan gezonde vrijwilligers, heeft het oppervlak onder de curve (AUC10) van alfentanil ongeveer verdubbeld en heeft de klaring van alfentanil verminderd met 55%. Dit is waarschijnlijk te wijten aan een inhibitie van CYP 3A4. Een aanpassing van de dosering kan noodzakelijk zijn bij deze associatie. Amitriptyline: Meerdere verslagen hebben een verhoging van de spiegels van amitriptyline en van toxiciteitsymptomen met de tricyclische antidepressiva beschreven bij een gelijktijdige toediening van amitriptyline en fluconazol. Er werd eveneens gerapporteerd dat de gelijktijdige toediening van fluconazol en nortriptyline, de actieve metaboliet van amitriptyline, resulteert in een verhoging van de waarden van nortriptyline. Gezien het toxiciteitrisico met amitriptyline, dient een controle van de amitriptylinewaarden en, indien nodig, een aanpassing van de dosis overwogen te worden. Anticoagulantia (substraten voor CYP 2C9): Er werd aangetoond dat de toediening van fluconazol tijdens een behandeling met warfarine de protrombinetijd kan verdubbelen. Dit effect is waarschijnlijk te wijten aan een inhibitie van de metabolisering van warfarine door CYP 2C9. De protrombinetijd dient nauwkeurig gecontroleerd te worden bij patiënten, behandeld met coumarinederivaten.

9 Benzodiazepinen (substraten voor CYP 3A4): De gelijktijdige orale toediening van 400 mg fluconazol en 7,5 mg midazolam heeft het oppervlak onder de curve (AUC) verhoogd met een factor 3,7 voor midazolam en de halfwaardetijd met 2,2. De gelijktijdige orale toediening van 100 mg fluconazol per dag en 0,25 mg triazolam heeft het oppervlak onder de curve (AUC) verhoogd met een factor 2,5 voor triazolam en de halfwaardetijd met 1,8. Men heeft een potentialisatie en een verlenging van de werking van triazolam waargenomen bij gelijktijdige toediening van fluconazol. Als een gelijktijdige toediening van benzodiazepinen en fluconazol noodzakelijk is, dient de dosering van het benzodiazepine verlaagd te worden en dient een nauwkeurige controle van de patiënt te gebeuren. Calciumantagonisten (substraten voor CYP 3A4): Sommige calciumantagonisten behorende tot de dihydropyridinen, met inbegrip van nifedipine, isradipine, nicardipine, amlodipine en felodipine, worden gemetaboliseerd door CYP 3A4. Literatuurgegevens hebben melding gemaakt van een ernstig perifeer oedeem en/of van een stijging van de serumspiegels van de calciumantagonist bij gelijktijdige toediening van itraconazol met felodipine, met isradipine of met nifedipine. Met fluconazol kan eveneens een interactie optreden. Celecoxib (substraat voor CYP 2C9): In een klinische studie heeft de gelijktijdige toediening van een dagelijkse dosis van 200 mg fluconazol en 200 mg celecoxib geleid tot een verhoging van de maximale concentratie (Cmax) en van het oppervlak onder de curve (AUC) van celecoxib met respectievelijk 68 en 134 %. De interactie zou te wijten zijn aan een inhibitie van de metabolisering van celecoxib door het cytochroom P450 2C9. Het wordt aangeraden om de dosis van celecoxib met de helft te verminderen bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met fluconazol. Carbamazepine (CYP3A4-substraat): Door het CYP3A4-remmende effect van fluconazol kan een concomitante behandeling met carbamazepine leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van carbamazepine. In de literatuur zijn gevallen gerapporteerd van een toename van de bijwerkingen van carbamazepine, zoals vertigo, instabiele gang en diplopie. Daarom moet de plasmacarbamazepineconcentratie worden gecontroleerd als dergelijke symptomen optreden en dient de dosering zo nodig te worden verlaagd. Ciclosporine (substraat voor CYP 3A4): Er werden klinisch significante interacties aangetoond tussen cyclosporine en fluconazol bij een dosering van 200 mg of hoger. In een klinische studie, uitgevoerd bij patiënten met een niertransplantatie die een dagelijkse dosis van 200 mg fluconazol en 2,7 mg/kg/dag ciclosporine toegediend kregen, dat het oppervlak onder de curve (AUC) van ciclosporine vermenigvuldigd werd met 1,8 en dat de klaring daalde met 55 %. Het wordt aangeraden om de plasmaspiegels van ciclosporine bij patiënten behandeld met fluconazol, te controleren. Didanosine: De gelijktijdige toediening van didanosine en fluconazol lijkt veilig en heeft weinig invloed op de farmacokinetische parameters of op de doeltreffendheid van didanosine. Toch is het belangrijk om toezicht te houden op de reactie met fluconazol. Het kan voordelig zijn om fluconazol een tijd voor dadanosine in te nemen. Halofantrine (substraat voor CYP3A4): de geneesmiddelen die het CYP3A4 inhiberen, geven ook een inhibitie van het metabolisme van halofantrine.

10 Inhibitoren van HMG-CoA-reductase (substraten voor CYP 2C9 of CYP 3A4): Het risico op spierziekte verhoogt bij gelijktijdige toediening van fluconazol en HMG-CoA-reductaseinhibitoren, die gemetaboliseerd worden door CYP 3A4, zoals atorvastatine en simvastatine, of door CYP 2C9, zoals fluvastatine. De interactie tussen fluvastatine en fluconazol kan individuele verhogingen tot 200% van het oppervlak onder de curve (AUC) van fluvastatine veroorzaken. Het is noodzakelijk om voorzorgsmaatregelen te nemen wanneer een gelijktijdige toediening van fluconazol en een HMG-CoA-reductase-inhibitor noodzakelijk is. De combinatie van deze geneesmiddelen kan een reductie van de dosering van de HMG-CoAreductase-inhibitoren noodzakelijk maken. Bij deze patiënten dienen de tekenen en de symptomen van een spierziekte of van rhabdomyolyse, alsook de creatine-fosfokinasespiegels (CPK), gecontroleerd te worden. Men dient de toediening van het statine te onderbreken als de CPK-spiegels sterk stijgen of bij een diagnose of veronderstelling van een spierziekte of rhabdomyolyse. Losartan (substraat voor CYP 2C9): Fluconazol inhibeert de omzetting van losartan naar zijn actieve metaboliet (E-3174), die hoofdzakelijk verantwoordelijk is voor de antagonistische werking van losartan op de angiotensine II receptoren. Een gelijktijdige toediening van fluconazol kan leiden tot een verhoging van de plasmaspiegels van losartan en tot een daling van de plasmaspiegels van de actieve metaboliet. De patiënten die deze geneesmiddelen gelijktijdig toegediend krijgen, dienen onder toezicht te staan om een voortdurende controle over hun hypertensie te verkrijgen. Orale contraceptiva: Twee farmacokinetische studies zijn uitgevoerd over de associatie van een oraal contraceptivum met meerdere doses fluconazol. Een dosering van 50 mg fluconazol heeft de hormonale spiegels niet beïnvloed, terwijl een dagelijkse dosis van 200 mg het oppervlak onder de curve (AUC) van ethinyloestradiol en van levonorgestrel verhoogd heeft met respectievelijk 40 en 24 %. Het is dus zeer waarschijnlijk dat de associatie van een herhaaldelijke toediening van fluconazol bij deze posologie een invloed heeft op de werking van de orale contraceptiva. Fenytoïne (substraat voor CYP 2C9): De gelijktijdige toediening van 200 mg fluconazol en 250 mg intraveneus toegediende fenytoïne heeft het oppervlak onder de curve (AUC) van fenytoïne verhoogd met 75% en de Cmin met 128%. Als een gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen noodzakelijk is, dient de bloedspiegel van fenytoïne gecontroleerd te worden en dient de dosering van fenytoïne aangepast te worden om het optreden van toxische waarden te vermijden. Prednisone (substraat voor CYP 3A4): Een patiënt die een levertransplantatie heeft ondergaan en behandeld werd met prednisone heeft een Addisonse crisis doorgemaakt wanneer een drie maanden durende behandeling met fluconazol werd beëindigd. Het stoppen van de behandeling met fluconazol heeft waarschijnlijk een verhoging van de CYP 3A4 activiteit veroorzaakt, wat geleid heeft tot een verhoogde afbraak van prednisone. De patiënten die een langdurige behandeling met fluconazol en prednisone ondergaan, dienen nauwkeurig gevolgd te worden op tekenen van bijnierschorsinsufficiëntie wanneer de behandeling met fluconazol wordt gestopt.

11 Rifabutine (substraat voor CYP 3A4): Een interactie werd gerapporteerd bij gelijktijdige toediening van fluconazol en rifabutine, waarbij de serumspiegels van rifabutine verhoogd waren. Gevallen van uveïtis werden gerapporteerd bij patiënten die gelijktijdig behandeld werden met fluconazol en rifabutine. Bij deze patiënten is een nauwkeurige controle noodzakelijk. Sulfonylureum (substraat voor CYP 2C9): Bij gezonde vrijwilligers werd aangetoond dat fluconazol de plasmahalfwaardetijd van de sulfonylurea (chloorpropamide, glibenclamide, glipizide en tolbutamide) bij gelijktijdige toediening verlengt. Oraal toegediende fluconazol en sulfonylureumderivaten mogen gegeven worden aan diabetici, maar men dient waakzaam te blijven voor het risico op hypoglykemie en de glykemie dient nauwkeurig gecontroleerd te worden. Tacrolimus en sirolimus (substraten voor CYP 3A4): De gelijktijdige toediening van fluconazol en tacrolimus aan een dosering van 0,15 mg/kg tweemaal per dag heeft de Cmin van tacrolimus vermenigvuldigd met 1,4 en 3,1, bij respectievelijke doseringen van 100 mg en 200 mg fluconazol. Er werd melding gemaakt van nefrotoxiciteit bij patiënten die gelijktijdig fluconazol en tacrolimus toegediend kregen. Hoewel er geen studie naar interacties tussen fluconazol en sirolimus werd uitgevoerd, kan men toch een gelijkaardige interactie verwachten als deze, waargenomen bij tacrolimus. Een nauwkeurige controle van de plasmaspiegels en de toxische effecten van tacrolimus/sirolimus bij patiënten die gelijktijdig fluconazol en tacrolimus/sirolimus toegediend krijgen, is noodzakelijk. Theofylline : De inname van 200 mg fluconazol gedurende 14 dagen heeft een daling van 18 % van de gemiddelde plasmaklaring van theofylline veroorzaakt. Er is een nauwkeurige controle noodzakelijk van de patiënten die behandeld worden met hoge doses theofylline of die omwille van andere redenen een verhoogd risico vertonen op theofylline-intoxicatie. Indien nodig dient de dosering van theofylline aangepast te worden. Trimetrexaat: Fluconazol kan de metabolisering van trimetrexaat inhiberen, wat een verhoging geeft van de plasmawaarden van trimetrexaat. Als de associatie noodzakelijk is, dient er een nauwkeurige controle te gebeuren van de serumspiegels en de toxiciteit van trimetrexaat. Zidovudine: Studies naar de interacties hebben een verhoging van 20% en van 70% van het oppervlak onder de curve (AUC) van zidovudine aangetoond bij gelijktijdige toediening van respectievelijk 200 mg en 400 mg fluconazol per dag. Dit effect is waarschijnlijk toe te schrijven aan een inhibitie van de glucuronidatie. Er dient toezicht gehouden te worden op de bijwerkingen van zidovudine bij patiënten die deze associatie toegediend krijgen. Farmacodynamische interacties. Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen: Rapporten duiden aan dat fluconazol het QTinterval zou kunnen verlengen en hierdoor een ernstige hartaritmie zou kunnen veroorzaken. Doordat een additief effect niet kan worden uitgesloten, is een strikt toezicht nodig van de patiënten die gelijktijdig fluconazol en geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, toegediend krijgen.

12 Amfotericine B: In vitro studies op dieren hebben een antagonisme tussen amfotericine B en azolderivaten aangetoond. Het werkingsmechanisme van de imidazolen berust op een inhibitie van de ergosterolsynthese in de celmambranen van schimmels. Amfotericine B fixeert zich op de sterolen in de celmambranen en wijzigt de membraanpermeabiliteiten. De klinische gevolgen van dit antagonisme zijn tot op heden niet gekend en een gelijkaardige werking kan met het amfotericine B cholesterylsulfaat complex optreden. Studies naar interacties hebben geen klinisch significante wijzigingen van de absorptie van oraal ingenomen fluconazol aangetoond bij gelijktijdige inname met voedsel, met cimetidine, met antacida, of na bestralingsbehandeling van het hele lichaam in verband met beenmergtransplantatie Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Gegevens van verscheidene honderden zwangere vrouwen die waren behandeld met standaarddoses (lager dan 200 mg per dag) fluconazol, toegediend als enkelvoudige of herhaalde dosering tijdens het eerste trimester, geven geen aanwijzingen van ongewenste effecten op de foetus. Er zijn verslagen over multipele congenitale anomalieën (waaronder brachycefalie, oordysplasie, reusachtige fonticulus anterior, femorale buiging en radiohumorale synostose) bij kinderen van wie de moeders gedurende drie maanden of langer behandeld waren met hoge doses (400 tot 800 mg/dag) fluconazol voor coccidiose. Het verband tussen deze effecten en fluconazol is niet duidelijk. Studies op dieren hebben teratogene effecten aangetoond (zie sectie 5.3. Gegevens uit preklinisch veiligheidsonderzoek), maar het potentiële risico bij de mens is niet gekend. Fluconazol, in standaarddoses en korte behandelingen, mag niet ingenomen worden tijdens de zwangerschap, behalve als er een duidelijke noodzaak voor is. Fluconazol, in hoge doses of lange behandelingen, mag niet ingenomen worden tijdens de zwangerschap, tenzij bij levensbedreigende infecties. Borstvoeding Fluconazol gaat over in de moedermelk om daar lagere concentraties te bereiken dan in plasma. Borstvoeding mag voortgezet worden na een enkelvoudige inname van een standaarddosis van 200 mg fluconazol of minder. Borstvoeding wordt niet aangeraden bij herhaald gebruik of bij hoge doses van fluconazol Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Fluconazol heeft geen of slechts verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Wanneer men voertuigen bestuurt of machines bedient, dient men wel rekening te houden met de mogelijkheid tot het optreden van duizeligheid of convulsies.

13 4.8. Bijwerkingen De volgene bijwerkingen die verband houden met de behandeling, werden gerapporteerd bij 4048 patiënten die gedurende 7 dagen of meer fluconazol toegediend kregen in klinische studies: Orgaanstelsel Zeer vaak (- >1/10) Vaak (>1/100, <1/10) Soms (>1/1 000, <1/100) Zelden (>1/10 000, <1/1 000) Zeer zelden (<1/10 000) Algemeen Centraal en perifeer zenuwstelsel hoofdpijn Vermoeidheid, malaise, asthenie, koorts Convulsies, duizeligheid, paresthesie, tremor, vertigo Huid en aanhangsels huidrash pruritus Exfoliatieve huidaandoening (Stevens-Johnson syndroom) Gastro-intestinaal stelsel Nausea en braken, buikpijn, diarree anorexia, constipatie, dyspepsie, opgeblazen gevoel Skelet en spieren Spierpijn Autonoom zenuwstelsel Droge mond, verhoogd zweten Psychiatrisch Slapeloosheid, slaperigheid Lever- en galsysteem Klinisch significante verhoging van AST, ALT en alkalische fosfatase cholestase, hepatocellulaire schade, icterus, klinisch significante verhoging van totale bilirubine levernecrose Speciale zintuigen smaakperversie. Hematopoëtisch -en lymfestelsel Anemie Immunologisch anafylaxis Klinische bijwerkingen werden vaker gemeld bij patiënten met een HIV-infectie (21 %) dan bij patiënten zonder HIV-infectie (13 %). Het patroon van deze bijwerkingen was echter gelijkaardig bij patiënten met en zonder HIV-infectie.

14 De volgende bijwerkingen zijn opgetreden in omstandigheden waarbij een oorzakelijk verband met de behandeling onzeker is (open studies, verslagen van farmacovigilantie): Orgaanstelsel Centraal en perifeer zenuwstelsel Zeer vaak (>1/10) Vaak (>1/100, <1/10) Soms (>1/1 000, <1/100) Zelden (>1/10 000, <1/1 000) convulsies Zeer zelden (<1/10 000) Huid en aanhangsels Lever- en galsysteem Immunologisch Hematopoëtisch - en lymfestelsel Metabolisch alopecia Leverinsufficiëntie, hepatitis, levernecrose leukopenie, waaronder neutropenie en agranulocytose, trombocytopenie Hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, hypokaliëmie Exfoliatieve huidziekte (Stevens- Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse), erythema exsudativum multiforme anafylaxis, angioœdeem,gezichtsoedee m en pruritus 4.9. Overdosering In geval van overdosering is de behandeling symptomatisch met ondersteunende maatregelen en indien nodig, een maagspoeling. Fluconazol wordt hoofdzakelijk uitgescheiden in de urine. Geforceerde volume diurese zal waarschijnlijk de eliminatiesnelheid verhogen. Hemodialyse gedurende drie uur vermindert de plasmaspiegels met ongeveer 50 %. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1. Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep Antimycotica voor systemisch gebruik, triazolderivaten. ATC code: J 02 AC 01 Fluconazol is een triazolderivaat met fungistatische werking, dat specifiek de synthese van het fungale ergosterol inhibeert, waarvan men aanneemt dat het aanleiding geeft tot defecten in de celmembraan. Fluconazol is sterk specifiek voor fungaal cytochroom P-450 enzymen. Dagelijkse doses van 50mg fluconazol gedurende 28 dagen hebben geen invloed gehad op de serumspiegels van testosteron bij de man of op de steroïdconcentratie bij de geslachtsrijpe vrouw. Het toedieningsspectrum omvat een aantal pathogene kiemen, waaronder Candida albicans en andere Candida species, Cryptococcus spp en dermatofyten. Candida krusei is resistent t.o.v. fluconazol. Veertig percent van Candida glabrata zijn resistent t.o.v. fluconazol. Infecties veroorzaakt door Aspergillus- species mogen niet met fluconazol behandeld worden.

15 5.2. Farmacokinetische eigenschappen Absorptie: Fluconazol wordt goed geabsorbeerd na toediening per os. De absolute biodisponibiliteit bedraagt meer dan 90 %. De absorptie per os wordt niet beïnvloed door gelijktijdige voedselinname. De maximale nuchtere plasmaconcentratie wordt 0,5 1,5 uur na het innemen van de dosis bereikt. 90% van de steady-state spiegel wordt na 4 5 dagen bij één toediening per dag bereikt. De plasmaconcentratie is evenredig met de dosis. Na toedienen van 200 mg fluconazol, bedraagt de Cmax ongeveer 4,6 mg/l en de plasmaconcentraties bij de steady-state na 15 dagen liggen rond 10 mg/l. Na toedienen van 400 mg fluconazol, bedraagt de Cmax ongeveer 9 mg/l en de plasmaconcentraties bij de steady-state na 15 dagen liggen rond 18 mg/l. De inname van een dubbele dosis op de eerste dag resulteert in plasmaconcentraties van ongeveer 90 % van de steady-state op de tweede dag van de behandeling. Distributie: Het distributievolume stemt overeen met het totale lichaamswater. De proteïnebinding in plasma is laag (11-12 %). De concentratie in speeksel stemt overeen met de plasmaconcentratie. Bij patiënten met fungale meningitis bedraagt de concentratie van fluconazol in het cerebro-spinaal vocht ongeveer 80 % van de overeenstemmende plasmaconcentratie. In het stratum corneum, de epidermis, de dermis en in exocrien zweet worden hogere fluconazolconcentraties bereikt in vergelijking met die in serum. Fluconazol accumuleert in het stratum corneum. Bij een dosis van 150 mg één maal per week, was de fluconazolconcentratie in het stratum corneum na 2 doses 23,4 μg/g en zeven dagen na de tweede dosis nog steeds 7,1 μg/g. Eliminatie: Fluconazol wordt hoofdzakelijk renaal uitgescheiden. Ongeveer 80 % van de ingenomen dosis wordt met de urine in niet-gemetaboliseerde vorm uitgescheiden. De fluconazolklaring is evenredig met de creatinineklaring. Circulerende metabolieten werden niet gevonden. De plasmahalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 uur. Kinderen elimineren fluconazol sneller dan volwassenen. De halfwaardetijd bij kinderen en adolescenten van 5-15 jaar ligt tussen 15,2 en 17,6 uur Gegevens uit preklinisch veiligheidsonderzoek Preklinische gegevens van conventionele studies met herhaalde dosis of algemene toxiciteit, genotoxiciteit of carcinogeniciteit hebben geen speciale risico s voor de mens aangetoond, die niet reeds in andere secties van deze samenvatting van de productkenmerken (SKP) werden toegelicht. In reproductietoxiciteitstudies op de rat werd een verhoogde incidentie van hydronefrosis en uitbreiding van het nierbekken gemeld en de embryonale sterfte was toegenomen. Een verhoging van anatomische variaties en uitgestelde ossificatie werden eveneens vastgesteld, evenals verlengde baring en dystokie. In reproductietoxiciteitstudies op konijnen werden abortussen genoteerd.

16 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1. Lijst van hulpstoffen Lactosemonohydraat, gelatine, maïszetmeel, magnesiumstearaat, natriumlaurylsulfaat, colloïdaal siliciumdioxide, titaniumdioxide (E 171). Drukinkt: Schellak, zwart ijzeroxide (E172), propyleenglycol. Enkel voor Fluconazole Sandoz 50 / 100 / 200 mg: Indigokarmijn (E132) Enkel voor Fluconazole Sandoz 200 mg: Cochenillerood A (E124) Gevallen van onverenigbaarheid Tot op heden is er geen enkel geval van onverenigbaarheid gekend Houdbaarheid De houdbaarheidstermijn bedraagt 3 jaar Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren boven 25 C Aard en inhoud van de verpakking De capsules zijn verpakt in witte, ondoorschijnende PVC/aluminiumstrips die in een kartonnen verpakking zijn geschoven. Verpakkingsgrootten: Fluconazole Sandoz 50 mg capsules, hard: Verpakkingen van 1, 3, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 100 capsules Fluconazole Sandoz 100 mg capsules, hard Verpakkingen van 1, 7, 10, 14, 20, 30, 50, 100 capsules Fluconazole Sandoz 150 mg capsules, hard Verpakkingen van 1, 2 capsules Fluconazole Sandoz 200 mg capsules, hard Verpakkingen van 7, 10, 14, 20, 30, 50, 100 capsules Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsformaten in de handel worden gebracht Instructies voor gebruik en verwerking Geen speciale vereisten.

17 7. REGISTRATIEHOUDER Sandoz n.v. Telecom Gardens Medialaan Vilvoorde België 8. REGISTRATIENUMMER Fluconazole Sandoz 50 mg capsules, hard: BE Fluconazole Sandoz 100 mg capsules, hard: BE Fluconazole Sandoz 150 mg capsules, hard: BE Fluconazole Sandoz 200 mg capsules, hard: BE AFLEVERINGSWIJZE Op medisch voorschrift 10. DATUM VAN DE EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING A. Datum van de eerste vergunning van de SPK: B. Hernieuwing van de vergunning van de SPK: 11. DATUM VAN DE LAATSTE HERZIENING VAN DE TEKST/ GOEDKEURING VAN DE SKP A. Datum van de laatste herziening van de SPK: 19/06/2008 B. Datum van de laatste goedkeuring van de SPK: 20/01/2009