Optimization of treatment strategies and prognostication for patients with esophageal cancer Anderegg, M.C.J.

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Optimization of treatment strategies and prognostication for patients with esophageal cancer Anderegg, M.C.J. Link to publication Citation for published version (APA): Anderegg, M. C. J. (2018). Optimization of treatment strategies and prognostication for patients with esophageal cancer General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 28 Jun 2018

2 APPENDICES Summary of the thesis Nederlandse samenvatting Future perspectives List of publications PhD Portfolio

3 216

4 Summary of the thesis SUMMARY OF THE THESIS This thesis addresses clinical research questions related to esophageal carcinoma: the ninth most common cancer, with an ongoing rise in incidence, and the sixth most common cause of cancer related mortality in the world. At the time of diagnosis, approximately 40% of all patients with esophageal cancer have already detectable distant metastases, which exclude curative treatment options. Another 40% of patients have locally advanced disease, meaning a tumor that extends through the esophageal wall and/or regional lymph node metastases, without distant metastases. The focus of this thesis lies on this specific group of patients, that is currently offered multimodality treatment with a curative intent. Part I discusses topics related to the phase between the detection of esophageal cancer and the eventual surgical treatment thereafter. In this phase disease staging, neoadjuvant treatment and restaging (including response assessment) are crucial subjects. In Part II the currently available surgical techniques to treat esophageal cancer are expounded and suggestions are made to increase the accuracy of our prognostic models. PART I - OPTIMIZATION OF NEOADJUVANT TREATMENT AND TIMING OF SURGERY For locally advanced esophageal squamous cell carcinoma neoadjuvant chemoradiotherapy followed by surgery is considered standard of care. However, the optimal multimodality treatment strategy for esophageal adenocarcinoma is a topic of global dispute. In Chapter patients are analyzed with locally advanced adenocarcinoma of the esophagus or gastroesophageal junction who either underwent neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery (carboplatin+paclitaxel+41.4 Gy, n = 176) or perioperative chemotherapy plus surgery (epirubicin, cisplatin and capecitabine, n = 137). Equal oncological outcomes (i.e radical resection rates, patterns and incidence of recurrent disease, and survival) were observed, but neoadjuvant chemoradiotherapy was associated with considerably less toxicity and is therefore the treatment of choice for localized esophageal adenocarcinoma. Chapter 2 describes the outcomes of a phase-2 study in which sixteen patients with ct4b (irresectable) esophageal cancer were enrolled in order to assess the feasibility of 217

5 esophagectomy after long-course chemoradiotherapy (carboplatin+paclitaxel+50.4 Gy). The observation that one patient died before starting neoadjuvant treatment and three patients were diagnosed with distant metastases during/after neoadjuvant treatment, reflects the vulnerability of and biological behavior in these patients. Nonetheless, based on the observation that in nine of the eleven patients who completed chemoradiotherapy and underwent open esophagectomy, a radical resection was achieved, this treatment strategy is considered feasible. However, this type of multimodality therapy should be reserved for physically fit patients and should be performed in high volume centers because of a significant risk of treatment related morbidity and mortality. In Chapter 3 the diagnostic accuracy and cost-effectiveness of PET-CT between neoadjuvant chemoradiotherapy and esophagectomy is expounded. In about 10% of patients, considered eligible for surgery after neoadjuvant treatment, distant metastases were detected using this restaging PET-CT. In this way restaging PET-CT prevents major surgery in patients who would not have had a benefit from such an intervention while reducing overall health care costs. Whether this same restaging PET-CT can also be used to identify patients with a complete response to chemoradiotherapy is investigated in Chapter 4. Despite a novel quantification of tumor activity, PET-CT turned out to be inaccurate in the identification of complete responders. Furthermore, the study described in this chapter showed that complete responders have a better prognosis compared to noncomplete responders, but still bear a considerable risk of disease recurrence. Statins, one of the most commonly prescribed drug in the world, reduce the risk of developing esophageal adenocarcinoma and enhance the effect of chemo(radio) therapy in other malignancies, like rectal and renal cell carcinoma. Chapter 5 describes a retrospective study on 463 patients with locally advanced esophageal cancer, of whom 90 patients used statins at the time of diagnosis. No differences in overall survival were found between statin users and non-statin users, but a trend was detected towards improved disease-free survival in patients with esophageal adenocarcinoma treated with lipophilic statins. Facing a malignant diagnosis has important physical and emotional implications. In the study described in Chapter 6 newly diagnosed patients with esophageal cancer filled out a one- page questionnaire about their level of distress, a multifactorial experience that 218

6 Summary of the thesis reflects physical, social, and emotional concerns. Despite an elevated level of distress, with tension, fatigue and pain being the most prominent components, the vast majority of patients did not express a need for additional psychological counselling. PART II - SURGICAL TECHNIQUES AND POSTOPERATIVE PROGNOSTI- CATION Chapter 7 constitutes a review of the literature regarding minimally invasive surgery for esophageal cancer. By now, minimally invasive variants of the traditional transhiatal, Ivor- Lewis and McKeown esophagectomies exist. Based on available literature, including four meta-analyses and the first randomized controlled trial on this topic, minimally invasive esophagectomy can be considered as a safe alternative to open resection with proven short-term advantages regarding pulmonary status, vocal cord function and quality of life, without compromising oncological outcomes. The final chapters of this thesis propose additions to current prognostic models in esophageal cancer. Traditionally, the extent to which the tumor has responded to neoadjuvant chemoradiotherapy is expressed by the tumor regression grade (TRG), first described by Mandard and colleagues. This TRG is determined in the resection specimen by measuring the ratio of fibrosis to viable tumor cells in the esophagus (TRG 1 = 0% vital tumor cells to TRG 5 = 100% vital tumor cells). Chapter 8 shows that the prognostic value of the tumor regression grade alone is limited, because especially the lymph node status influences survival which is not included in the Mandard score. Combining these two common pathological characteristics in a new four-point scale enhances prognostic accuracy as was demonstrated by significant differences in median disease-free survival between the 4 subgroups: TRG 1-N months; TRG 1-N months; TRG >1-N months; TRG >1-N months. The postoperative nodal status is further explored in Chapter 9. In former versions of the American Joint Committee on Cancer (AJCC) esophageal TNM staging system, lymph node metastases near the celiac axis were considered as distant metastatic disease. The latest versions, however, solely take the number (instead of the location) of lymph node metastases into account. In the study described in this chapter, 462 patients were analyzed after chemo(radio)therapy and surgery, of whom 71 patients had celiac truncal node metastases in the resection specimen. These patients had a significantly worse 219

7 median overall survival (17 versus 55 months) which suggests an impact of the location of lymph node metastases on prognosis also in the era of multimodality treatment. This impact is further underlined in Chapter 10, in which 479 patients with esophageal and junctional adenocarcinoma from Amsterdam and Newcastle were grouped based on the location of their postoperative lymph node metastases. Next to the truncal node metastases, tumor positive lymph nodes in the proximal field of the chest fundamentally decreased the chances of survival. Median disease-free survival was 170 months in the absence of nodal metastases, 35 months for metastases limited to locoregional nodes, 16 months for positive truncal nodes, 15 months for positive nodes in the proximal field, and 8 months for nodal metastases in both truncal and the proximal field. Based on these observations, adding the location of lymph node metastases as a parameter in future staging systems seems indicated. 220

8 Summary of the thesis 221

9 222

10 Nederlandse samenvatting NEDERLANDSE SAMENVATTING In dit proefschrift staan klinische onderzoeksvragen centraal die betrekking hebben op het oesophaguscarcinoom: wereldwijd de negende meest voorkomende maligniteit, met een vooralsnog stijgende incidentie, en de zesde meest voorkomende oorzaak van aan kanker gerelateerde sterfte. Op het moment van diagnose, worden direct al afstandsmetastasen vastgesteld bij circa 40% van alle patiënten met slokdarmkanker. Voor deze groep resteren uitsluitend palliatieve opties. Bij nog eens 40% van de patiënten is sprake van lokaal gevorderde ziekte, wat overeenkomt met een tumor die zich uitstrekt door de slokdarmwand en / of regionale lymfekliermetastasen, zonder metastasen op afstand. De focus van dit proefschrift ligt op deze specifieke groep patiënten, die momenteel een combinatiebehandeling wordt aangeboden met curatieve intenties. Deel I belicht onderwerpen die verband houden met de fase tussen de vaststelling van het oesophaguscarcinoom en de uiteindelijke chirurgische behandeling. In deze fase zijn stadiëring, neoadjuvante behandeling en restadiëring (inclusief responsbeoordeling) cruciale thema s. In Deel II worden de momenteel beschikbare chirurgische technieken voor de behandeling van slokdarmkanker uiteengezet en worden suggesties gedaan om de nauwkeurigheid van onze prognostische modellen te vergroten. DEEL 1 - OPTIMALISATIE VAN NEOADJUVANTE BEHANDELING EN TIMING VAN CHIRURGIE Voor het lokaal gevorderde plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm wordt neoadjuvante chemoradiotherapie gevolgd door chirurgie als de standaardbehandeling beschouwd. De optimale combinatietherapie voor het adenocarcinoom van de slokdarm is echter een onderwerp van wereldwijde discussie. In Hoofdstuk 1 zijn 313 patiënten geanalyseerd met een lokaal gevorderd adenocarcinoom van de oesophagus of de gastro-oesophageale overgang. Van hen ondergingen 176 patiënten neoadjuvante chemoradiotherapie (carboplatine + paclitaxel + 41,4 Gy) gevolgd door chirurgie, tegenover 137 patiënten die werden behandeld met perioperatieve chemotherapie (epirubicine, cisplatine en capecitabine) en chirurgie. Ondanks vergelijkbare oncologische uitkomsten zoals radicaliteitsgehalte, recidiefpatroon en overleving, bleek neoadjuvante chemoradiotherapie gepaard te gaan met aanzienlijk minder toxiciteit waardoor deze 223

11 modaliteit beschouwd moet worden als de voorkeursbehandeling voor het lokaal gevorderde adenocarcinoom van de oesophagus. Hoofdstuk 2 beschrijft de uitkomsten van een fase-2-onderzoek waarbinnen zestien patiënten met een ct4b (lokaal irresectabel) oesophaguscarcinoom werden geïncludeerd om de haalbaarheid te onderzoeken van een oesophagusresectie na verlengde chemoradiotherapie (carboplatine + paclitaxel + 50,4 Gy). Het feit dat één patiënt stierf voor aanvang van de neoadjuvante behandeling en bij drie patiënten afstandsmetastasen werden vastgesteld tijdens / na neoadjuvante behandeling, weerspiegelt de kwetsbaarheid van deze patiënten en het agressieve gedrag van deze tumoren. Desalniettemin kan worden vastgesteld dat deze behandeling haalbaar is, aangezien bij negen van de elf patiënten die chemoradiotherapie voltooiden de hierop volgende open oesophagusresectie radicaal was. Een behandeling als deze moet echter voorbehouden blijven aan fysiek fitte patiënten en dient uitgevoerd te worden in een expertisecentrum gezien het hoge risico op morbiditeit en mortaliteit. In Hoofdstuk 3 wordt de diagnostische accuratesse en de kosteneffectiviteit geanalyseerd van een PET-CT scan in de fase tussen afronding van de neoadjuvante chemoradiotherapie en de uiteindelijke oesophagusresectie. Bij circa 10% van de patiënten, die initieel in aanmerking kwamen voor een curatieve behandeling, werden afstandsmetastasen gedetecteerd middels deze PET-CT ter restadiëring. Bij deze patiënten voorkomt de PET-CT een aanzienlijke operatie die geen enkele gunstige invloed op de prognose heeft. Over de gehele groep genomen bleek de invoering van deze PET-CT tot een verlaging van de totale gezondheidszorgkosten te leiden. Of dezelfde PET-CT ter restadiëring kan worden gebruikt om patiënten met een complete respons op chemoradiotherapie te identificeren, is onderzocht in Hoofdstuk 4. Ondanks een nieuwe methode om de tumoractiviteit te meten, bleek de PET-CT onvoldoende betrouwbaar in de herkenning van patiënten met een complete pathologische respons. Bovendien wordt in dit hoofdstuk aangetoond dat patiënten met een complete pathologische respons weliswaar een betere prognose hebben dan patiënten met een incomplete respons, maar dat zij nog steeds een substantieel risico lopen op terugkeer van ziekte. Statines, een van de meest voorgeschreven medicijnen in de wereld, verminderen het risico op het ontwikkelen van een adenocarcinoom van de oesophagus en versterken 224

12 Nederlandse samenvatting het effect van chemo(radio)therapie bij andere maligniteiten, zoals het rectum- en niercelcarcinoom. Hoofdstuk 5 omvat een retrospectieve studie met 463 patiënten met een lokaal gevorderd oesophaguscarcinoom, van wie 90 patiënten statines gebruikten ten tijde van de diagnose. Hoewel er geen verschillen in totale overleving werden gevonden tussen statinegebruikers en niet-statinegebruikers, zijn er wel aanwijzingen voor verbeterde ziektevrije overleving bij patiënten met een adenocarcinoom die gelijktijdig werden behandeld met lipofiele statines. Geconfronteerd raken met kanker heeft belangrijke fysieke en emotionele gevolgen. Hoofdstuk 6 beschrijft een studie waarbinnen patiënten bij wie recent een oesophaguscarcinoom was vastgesteld, middels een vragenlijst van één pagina werd gevraagd naar hun niveau van leed (distress): een multifactoriële ervaring die fysieke, sociale en emotionele problemen behelst. Ondanks een verhoogd niveau van distress, waarvan spanning, vermoeidheid en pijn de meest prominente componenten waren, gaf de meerderheid van de patiënten aan geen behoefte te hebben aan aanvullende psychologische begeleiding. DEEL 2 CHIRURGISCHE TECHNIEKEN EN DE POSTOPERATIEVE IN- SCHATTING VAN PROGNOSE Hoofdstuk 7 geeft een overzicht van de literatuur met betrekking tot minimaal invasieve chirurgie voor slokdarmkanker. Inmiddels bestaan minimaal invasieve varianten van de traditionele transhiatale, Ivor-Lewis en McKeown oesophagusresecties. Op basis van de beschikbare literatuur, waaronder vier meta-analyses en de eerste gerandomiseerde studie over dit onderwerp, kan de minimaal invasieve oesophagusresectie worden beschouwd als een oncologisch veilig alternatief voor open chirurgie met bewezen kortetermijnvoordelen ten aanzien van de pulmonale status, stembandfunctie en kwaliteit van leven. In de laatste hoofdstukken van dit proefschrift worden voorstellen gedaan om de huidige prognostische modellen voor het oesophaguscarcinoom aan te vullen. Sinds de jaren 90 wordt de mate waarin de tumor heeft gereageerd op neoadjuvante chemoradiotherapie uitgedrukt in de tumorregressiegraad (TRG), beschreven door Mandard. Deze TRG wordt bepaald in het resectiepreparaat door te meten hoe fibrose en levensvatbare tumorcellen in de slokdarm zich tot elkaar verhouden (TRG 1 = 0% vitale tumorcellen tot TRG 5 = 100% vitale tumorcellen). Hoofdstuk 8 toont aan dat de prognostische 225

13 waarde van de TRG beperkt is, doordat de postoperatieve lymfeklierstatus hierin niet is opgenomen terwijl deze de prognose aanzienlijk beïnvloedt. De combinatie van deze twee veelvuldig gebruikte pathologische parameters in een nieuwe vierpuntenschaal verbetert de prognostische nauwkeurigheid, zoals bleek uit significante verschillen in mediane ziektevrije overleving tussen de vier subgroepen: TRG 1-N0 90,3 maanden; TRG 1-N+ 20,8 maanden; TRG> 1-N0 81,3 maanden; TRG> 1-N+ 18,1 maanden. De postoperatieve lymfeklierstatus wordt verder onderzocht in Hoofdstuk 9. In eerdere versies van de TNM-classificatie voor slokdarmkanker werden lymfekliermetastasen nabij de truncus coeliacus beschouwd als afstandsmetastasen. In de nieuwste versies van de TNM wordt de lymfeklierstatus echter alleen bepaald door het aantal lymfekliermetastasen en doet de locatie van deze lymfekliermetastasen niet meer ter zake. Binnen dit hoofdstuk worden de uitkomsten van 462 patiënten beschreven na chemo(radio)therapie en chirurgie. Van hen hadden 71 patiënten truncale kliermetastasen in het resectiepreparaat. Deze patiënten kenden een significant slechtere mediane overleving (17 versus 55 maanden), hetgeen het prognostische belang aantoont van de locatie van lymfekliermetastasen, ook in het tijdperk van de neoadjuvante therapie. Het prognostische belang van de locatie van lymfekliermetastasen wordt bevestigd in Hoofdstuk 10. In de beschreven studie werden 479 patiënten uit Amsterdam en Newcastle met een adenocarcinoom van de oesophagus of de gastro-oesophageale overgang gegroepeerd op basis van de locatie van hun postoperatieve lymfekliermetastasen. Naast eerdergenoemde truncale kliermetastasen hadden ook tumorpositieve lymfeklieren in het proximale veld van de thorax een fundamenteel effect op de overlevingskansen. De mediane ziektevrije overleving was 170 maanden bij afwezigheid van lymfekliermetastasen, 35 maanden bij metastasen in zuivere locoregionale lymfeklieren, 16 maanden bij truncale kliermetastasen, 15 maanden bij kliermetastasen in het proximale veld van de thorax en 8 maanden bij lymfekliermetastasen in zowel de truncale regio als het proximale veld. Op basis van deze waarnemingen lijkt de toevoeging van de locatie van lymfekliermetastasen als parameter in toekomstige stadiëringssystemen aangewezen. 226

14 Nederlandse samenvatting 227

15 228

16 Future perspectives FUTURE PERSPECTIVES Accurate staging with increasingly sensitive diagnostic tools, the introduction of (neo)adjuvant treatment and the refinement of surgical techniques all have led to an improvement in overall 5-year survival rates for all patients with esophageal cancer from less than 5% in the 1960s to approximately 20% currently 1,2. For patients with locally advanced disease, who do not have distant metastases and are qualified for surgery, the achieved progress is even more substantial with an overall 5-year survival rate that has shifted from 12% in the 1960s to nearly 50% nowadays 1,3 5. However, considering that 88% of patients diagnosed with esophageal carcinoma die of this disease, the challenge of improving survival of patients with esophageal cancer continues 6. (NEO)ADJUVANT TREATMENT As mentioned before, the optimal (neo)adjuvant treatment for locally advanced esophageal adenocarcinoma has not yet been established. Previous trials comparing neoadjuvant chemoradiotherapy with perioperative chemotherapy have not shown clinically relevant differences in survival 4,7 10. Currently two randomized controlled trials are recruiting patients in order to address this question. Both have overall survival as their primary endpoint. In the Neo-AEGIS trial, patients with locally advanced adenocarcinoma of the esophagus or gastroesophageal junction are randomly assigned to a perioperative chemotherapy arm, using a modified MAGIC scheme consisting of epirubicin, cisplatin/ oxaliplatin and 5-fluorouracil/capecitabine, or a CROSS based chemoradiotherapy arm 11. The ESOPEC trial compares the same CROSS regimen with the recently established FLOT protocol 12. This perioperative chemotherapy regimen consisting of docetaxel, oxaliplatin, and fluorouracil/leucovorin, led to higher survival rates and less toxicity in patients with gastric and junctional adenocarcinoma when it was compared with MAGIC regimens in the recently conducted FLOT4-study 12. Additionally, the field of chemoradiotherapy itself is also evolving. In a phase-2 study called the NEOSCOPE trial, induction chemotherapy (oxaliplatin and capecitabine) followed by CROSS based chemoradiotherapy is compared with the same induction chemotherapy followed by oxaliplatin and capecitabine based chemoradiotherapy 13. Another phase-2 trial, the PROTECT study, compares two preoperative chemotherapy regimens (FOLFOX or carboplatin-paclitaxel) which are both combined with 41.4 Gy radiotherapy in accordance with the CROSS trial

17 For now, chemoradiotherapy according to CROSS is the standard neoadjuvant treatment in many countries including the Netherlands. The long term outcomes of the CROSS trial revealed that in nearly half of the patients treated with neoadjuvant chemoradiotherapy and esophagectomy the disease recurs in the years after surgery 3,15. The vast majority of these patients has distant metastases by the time recurrent disease is detected, which confirms the need for a more effective systemic component of (neo)adjuvant treatment 15. In the Netherlands, a feasibility trial has been conducted in which CROSS chemoradiotherapy was combined with trastuzumab and pertuzumab in patients with HER2-positive esophageal cancer (TRAP study, NCT ). Specifically for patients with HER-2 positive esophageal adenocarcinoma a phase III trial has been designed in the United States comparing CROSS based chemoradiotherapy with or without trastuzumab (NCT ). Also the feasibility of adjuvant treatment with S-1 (tegafur/gimeracil/ oteracil) and oxaliplatin after CROSS chemoradiotherapy and surgery has been tested (SOX study, NCT ). The results of these trials are not yet available. Worldwide, targeted therapy has not proven its effectiveness yet, but next to HER2 many interesting targets from other tumor types, like mucin 1 and carcinoembryonic antigen are already being investigated in clinical trials 1. In this context, immune checkpoint inhibitors are attracting an increasing amount of attention. By blocking the receptor function of proteins like cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) or programmed cell death protein 1 (PD-1), immune system function against tumor cells can be restored 16. At present, patients with resectable esophageal adenocarcinoma are being recruited for the PERFECT study, a phase II trial assessing the feasibility of combining CROSS chemoradiotherapy with atezolizumab, a monoclonal antibody against the ligand of PD-1 (PERFECT study, NCT ). Over time these scientific efforts should lead to (neo)adjuvant therapy tailored to the individual characteristics of both the patient and its tumor. Given a highly dissimilar biological behavior there is no doubt that eventual regimens will differ for squamous cell carcinoma and adenocarcinoma. Squamous cell carcinomas are highly sensitive to chemoradiotherapy. In the CROSS trial, 49% of patients with squamous cell carcinoma (versus 23% in case of adenocarcinoma) had a pathologically complete response in the resection specimen 3. It is therefore expected that chemoradiotherapy will remain the basis of neoadjuvant treatment for patients with esophageal squamous cell carcinoma. For adenocarcinoma new chemotherapy regimens will be investigated and compared to the effectiveness of chemoradiotherapy. However, choosing between chemotherapy and chemoradiotherapy based on histological subtype might just be one of many 230

18 Future perspectives steps toward tailored therapy. Ultimately, genomic profiling of an individual tumor should enable us to enrich our basic neoadjuvant chemo(radio)therapy with targeted agents, leading to the optimal combinational treatment for one particular patient. This individualized combination of neoadjuvant modalities should cause more frequent and more durable pathological complete responses and result in a better long term survival for this disease. RESTAGING, RESPONSE EVALUATION AND TIMING OF SURGERY The observation that 29% of all patients treated with chemoradiotherapy in the CROSS trial had a pathologically complete response prompted the reconsideration of the timing and necessity of esophageal resection in this group of patients. In the currently running SANO trial patients with preoperative signs of a complete response to chemoradiotherapy will be assigned to standard esophagectomy or active surveillance 17. To detect these complete responders a combination of endoscopy with bite-on-bite biopsies, endoscopic ultrasound with fine needle aspiration and PET-CT is used. The diagnostic performance of this combination of imaging modalities was tested in the pre- SANO trial, in which a sensitivity and specificity for differentiation between complete responders and noncomplete responders of 90% and 72% resp. was found 17. Studies investigating a wait and see policy need to demonstrate whether introduction of a waiting period is safe, both in an oncological sense but also with respect to eventual surgery. In a recent study by van der Werf et al, the impact of prolonged intervals between completion of neoadjuvant chemoradiotherapy and esophagectomy was assessed. A longer interval hampered surgical resection as reflected by a trend towards increased morbidity and significantly higher 30-day/in-hospital mortality 18. If a wait-and-see protocol proves to be safe, it is likely that more sensitive imaging techniques (like MRI and next generation PET-CT) in combination with biomarkers will eventually replace the invasive techniques that are currently used for response assessment. Furthermore, on the long term a strategy of intensive monitoring without surgery can only be truly successful if disease recurrence after a pathologically complete response becomes scarce. This is currently not the case, confirming once again the need for even more effective neoadjuvant treatment. 231

19 EXTENT OF LYMPHADENECTOMY Reaching consensus about the extent of the optimal lymphadenectomy in esophageal cancer surgery represents one of the most important clinical and scientific challenges of modern times. The basic principles regarding the prognostic impact of both the number of lymph node metastases and the location of lymph node metastases are undisputed, but the extent of lymphadenectomy varies largely across the world 1,19. A recent study by ten European esophageal cancer centers revealed that in patients with esophageal adenocarcinoma treated with neoadjuvant chemotherapy, the number of resected lymph nodes affects disease free survival 10. Although for patients treated with neoadjuvant chemoradiotherapy such a relation was not found, the inclination towards more extensive lymphadenectomies persists. In these centers, like in many European countries, a transthoracic esophagectomy with an extended two-field lymphadenectomy is considered the best approach to achieve locoregional control. Moreover, in Asia, a three-field lymphadenectomy is routinely used for proximally located squamous cell carcinomas 19. The upcoming multinational, prospective TIGER study aims to register the surgical and oncologic outcomes of different types of lymphadenectomies in order to elucidate the distribution of lymph node metastases for all types of esophageal cancer 19. Ultimate goal of this study is to come up with a worldwide staging system and to define the optimal surgical strategy for patients with esophageal cancer. Again, the difference between adenocarcinoma and squamous cell carcinoma will be essential. It is conceivable that for squamous cell carcinoma the 2-field mediastinal lymphadenectomy, with a cervical lymphadenectomy in selected cases, will prevail. The indication for such an extensive lymphadenectomy in patients with distal/junctional adenocarcinoma will be matter of investigation in future studies. In general, this thesis proposes changes in diagnostic work-up, (neoadjuvant) treatment and postoperative staging. Ahead of us lie major research questions which go down to the very core of multimodality treatment. A lot of progress has been made in the care for patients with esophageal cancer, but in terms of quality of life, individualized therapy and overall survival there is at least as much to gain. 232

20 Future perspectives REFERENCES 1. Lagergren, J., Smyth, E., Cunningham, D. & Lagergren, P. Oesophageal cancer. Lancet (London, England) 390, (2017). 2. Rustgi, A. K. & El-Serag, H. B. Esophageal Carcinoma. N. Engl. J. Med. 371, (2014). 3. Shapiro, J. et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer (CROSS): long-term results of a randomised controlled trial. Lancet. Oncol. 16, (2015). 4. Sjoquist, K. M. et al. Survival after neoadjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy for resectable oesophageal carcinoma: an updated meta-analysis. Lancet. Oncol. 12, (2011). 5. Earlam, R. & Cunha-Melo, J. R. Oesophageal squamous cell carcinoma: I. A critical review of surgery. Br. J. Surg. 67, (1980). 6. Ferlay, J. et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN Int. J. Cancer 127, (2010). 7. Klevebro, F. et al. A randomized clinical trial of neoadjuvant chemotherapy versus neoadjuvant chemoradiotherapy for cancer of the oesophagus or gastro-oesophageal junction. Ann. Oncol. 27, (2016). 8. Stahl, M. et al. Preoperative chemotherapy versus chemoradiotherapy in locally advanced adenocarcinomas of the oesophagogastric junction (POET): Long-term results of a controlled randomised trial. Eur. J. Cancer 81, (2017). 9. Burmeister, B. H. et al. Is concurrent radiation therapy required in patients receiving preoperative chemotherapy for adenocarcinoma of the oesophagus? A randomised phase II trial. Eur. J. Cancer 47, (2011). 10. Markar, S. R. et al. Multimodality treatment for esophageal adenocarcinoma: multi-center propensity-score matched study. Ann. Oncol. 28, (2017). 11. Reynolds, J. V. et al. ICORG 10-14: NEOadjuvant trial in Adenocarcinoma of the oesophagus and oesophagogastric junction International Study (Neo-AEGIS). BMC Cancer 17, (2017). 12. Hoeppner, J. et al. ESOPEC: Prospective randomized controlled multicenter phase III trial comparing perioperative chemotherapy (FLOT protocol) to neoadjuvant chemoradiation (CROSS protocol) in patients with adenocarcinoma of the esophagus (NCT ). BMC Cancer 16, (2016). 13. Mukherjee, S. et al. NEOSCOPE: A randomised Phase II study of induction chemotherapy followed by either oxaliplatin/capecitabine or paclitaxel/carboplatin based chemoradiation as pre-operative regimen for resectable oesophageal adenocarcinoma. BMC Cancer 15, (2015). 233

21 14. Messager, M. et al. Preoperative chemoradiation with paclitaxel-carboplatin or with fluorouraciloxaliplatin-folinic acid (FOLFOX) for resectable esophageal and junctional cancer: The PROTECT-1402, randomized phase 2 trial. BMC Cancer 16, (2016). 15. Oppedijk, V. et al. Patterns of recurrence after surgery alone versus preoperative chemoradiotherapy and surgery in the CROSS trials. J. Clin. Oncol. 32, (2014). 16. Ilson, D. H. & van Hillegersberg, R. Management of Patients With Adenocarcinoma or Squamous Cancer of the Esophagus. Gastroenterology 154, (2018). 17. Noordman, B. J. et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus active surveillance for oesophageal cancer: a stepped-wedge cluster randomised trial. BMC Cancer 18, 142 (2018). 18. van der Werf, L. R. et al. Time interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery for oesophageal or junctional cancer: A nationwide study. Eur. J. Cancer 91, (2018). 19. Hagens, E. R. C., van Berge Henegouwen, M. I., Cuesta, M. A. & Gisbertz, S. S. The extent of lymphadenectomy in esophageal resection for cancer should be standardized. J. Thorac. Dis. 9, S713 S723 (2017). 234

22 Future perspectives 235

23 236

24 List of publications LIST OF PUBLICATIONS Feasibility of long-course chemoradiotherapy plus surgery for patients with ct4b esophageal Carcinoma Anderegg M, Ruurda J, Gisbertz S, Blom R, Sosef M, Wijnhoven B, Hulshof M, Bergman J, van Laarhoven H, van Berge Henegouwen M Submitted 18 F-FDG PET-CT to detect pathological complete response after neoadjuvant treatment in patients with cancer of the esophagus or gastroesophageal junction: accuracy and long-term implications Anderegg M, Lagarde S, Klaassen R, Gisbertz S, Busch O, Meijer S, van Dieren S, Hulshof M, Bergman J, Bennink R, van Laarhoven H, van Berge Henegouwen M Submitted Impact of statin use in the treatment of esophageal cancer patients Anderegg M, Lagarde S, Gisbertz S, Busch O, Meijer S, Hulshof M, Bergman J, van Laarhoven H, van Berge Henegouwen M Submitted Inclusion of the postoperative nodal status improves the prognostic accuracy of the tumor regression grade after neoadjuvant chemoradiotherapy and resection of esophageal carcinoma Anderegg M, Lagarde S, Gisbertz S, Borstlap W, Meijer S, Hulshof M, Bergman J, Busch O, van Laarhoven H, van Berge Henegouwen M Submitted Lymph node metastases near the celiac trunk should be considered separately from other nodal metastases in patients with cancer of the esophagus or gastroesophageal junction after neoadjuvant treatment and surgery Lagarde S, Anderegg M, Gisbertz S, Meijer S, Hulshof M, Bergman J, van Laarhoven H, van Berge Henegouwen M Accepted (Journal of Thoracic Disease) Preoperative chemoradiotherapy versus perioperative chemotherapy for patients with resectable esophageal or gastroesophageal junction adenocarcinoma Anderegg M, van der Sluis P, Ruurda J, Gisbertz S, Hulshof M, van Vulpen M, Mohammed N, van Laarhoven H, Wiezer M, Los M, van Berge Henegouwen M, van Hillegersberg R Ann Surg Oncol (8):

25 Patients with oesophageal cancer report elevated distress and problems yet do not have an explicit wish for referral prior to receiving their medical treatment plan Jacobs M, Anderegg M, Schoorlemmer A, Nieboer D, Steyerberg E, Smets E, Sprangers M, van Berge Henegouwen M, de Haes J, Klinkenbijl J Psychooncology (4): Treatment strategies in recurrent esophageal or junctional cancer. Butter R, Lagarde S, van Oijen M, Anderegg M, Gisbertz S, Meijer S, Hulshof M, Bergman J, van Berge Henegouwen M, van Laarhoven H Dis Esophagus ;30(9):1-9 Effect of goal-directed therapy on outcome after esophageal surgery: A quality improvement study. Veelo D, van Berge Henegouwen M, Ouwehand K, Geerts B, Anderegg M, van Dieren S, Preckel B, Binnekade J, Gisbertz S, Hollmann M PLoS One ; 12(3) Capecitabine, 5-fluorouracil and S-1 based regimens for previously untreated advanced oesophagogastric cancer: A network meta-analysis. Ter Veer E, Ngai L, van Valkenhoef G, Haj Mohammad N, Anderegg M, van Oijen M, van Laarhoven H Sci Rep ;7(1):7142 Prognostic significance of the location of lymph lode metastases in patients with adenocarcinoma of the distal esophagus or gastroesophageal junction Anderegg M, Lagarde S, Jagadesham V, Gisbertz S, Immanuel A, Meijer S, Hulshof M, Bergman J, van Laarhoven H, Griffin S, van Berge Henegouwen M Ann Surg (5): The efficacy and safety of first-line chemotherapy in advanced esophagogastric cancer: a network meta-analysis Ter Veer E, Haj Mohammad N, van Valkenhoef G, Ngai L, Mali R, Anderegg M, van Oijen M, van Laarhoven H J Natl Cancer Inst (10) Metformin use during treatment of potentially curable esophageal cancer patients is not associated with better outcomes Spierings L, Lagarde S, van Oijen M, Gisbertz S, Wilmink J, Hulshof M, Meijer S, Anderegg M, van Berge Henegouwen M, van Laarhoven H Ann Surg Oncol Suppl 3:S

26 List of publications Burden of spousal caregivers of stage II and III esophageal cancer survivors 3 years after treatment with curative intent Haj Mohammad N, Walter A, Hulshof M, Bergman J, Anderegg M, van Berge Henegouwen M, Henselmans I, Sprangers M, van Laarhoven H Support Care Cancer (12): F-FDG PET-CT after neoadjuvant chemoradiotherapy in esophageal cancer patients to optimize surgical decision making: a prospective study Anderegg M, de Groof E, Gisbertz S, Bennink R, Lagarde S, Klinkenbijl J, Phoa S, Dijkgraaf M, Bergman J, Hulshof M, van Laarhoven H, van Berge Henegouwen M. PLoS One ;10(11) Minimally invasive surgery for esophageal cancer Anderegg M, Gisbertz S, van Berge Henegouwen M Best Pract Res Clin Gastroenterol (1):41-52 Oesofagus & Maag (Leidraad chirurgie) Anderegg M, van Berge Henegouwen M Bohn Stafleu van Loghum, Houten, 2013; MicroRNA adjuvants in stem cell-based cancer therapy (Stem Cell Therapeutics for Cancer) Anderegg M, Corsten M Wiley Blackwell, Hoboken, NJ, 2013; Evaluating the effect of therapeutic stem cells on TRAIL resistant and sensitive Medulloblastomas. Nesterenko I, Wanningen S, Bagci-Onder T, Anderegg M, Shah K PLoS One (11) A dual PI3K/mTOR inhibitor, PI-103, cooperates with stem cell delivered TRAIL in experimental glioma models Bagci-Onder T, Wakimoto H, Anderegg M, Cameron C, Shah K Cancer Research :

27 240

28 PhD Portfolio PHD PORTFOLIO Name PhD student: M.C.J. Anderegg PhD period: Name PhD supervisor: Prof. dr. M.I. van Berge Henegouwen General courses Clinical Data Management Systematic Review Scientific writing in English for Publication Practical Biostatistics Basiscursus regelgeving & organisatie voor klinisch onderzoekers (BROK) Year Workload (Hours/ECTS) Seminars, workshops and master classes Journal club Weekly surgical department seminars Oral presentations The relevance of the location of involved nodes in patients with adenocarcinoma of the distal oesophagus or gastro-oesophageal junction. World Congress of the International Society for Diseases of the Esophagus, Singapore The relevance of the location of involved nodes in patients with adenocarcinoma of the distal oesophagus or gastro-oesophageal junction. Annual Meeting of the European Surgical Association, Edinburgh Preoperative chemoradiotherapy versus perioperative chemotherapy for patients with resectable esophageal or gastroesophageal junction adenocarcinoma. NVGE Voorjaarsdagen, Veldhoven Feasibility of long-course chemoradiotherapy plus surgery for patients with ct4b oesophageal carcinoma. NVGE Voorjaarsdagen, Veldhoven

29 Oral presentations Preoperative chemoradiotherapy versus perioperative chemotherapy for patients with resectable esophageal or gastroesophageal junction adenocarcinoma. Congress of the European Society for Diseases of the Esophagus, Stockholm The prognostic value of a modified tumor regression grade after neoadjuvant chemoradiotherapy and resection of esophageal carcinoma. NVGE Najaarsdag, Veldhoven De voorspellende waarde van een gemodificeerde tumor regressie score na neoadjuvante chemoradiotherapie gevolgd door een resectie van het oesofaguscarcinoom. NVvH Chirurgendagen, Veldhoven Survival after pathologic complete response in patients with cancer of the esophagus or gastro-esophageal junction. United European Gastroenterology Week, Wenen The relevance of the location of involved nodes in patients with cancer of the distal esophagus or gastro-esophageal junction. United European Gastroenterology Week, Wenen Tumor stroma ratio (TSR) in esophageal adenocarcinoma biopsies in the prediction of response to neoadjuvant therapy and overall survival. NVGE Najaarsdag, Veldhoven The relevance of the location (including the celiac trunk region) of involved nodes in patients with cancer of the distal esophagus or gastro-esophageal junction. NVGE Najaarsdag, Veldhoven The role of statines in the treatment of esophageal cancer patients. NVGE Najaarsdag, Veldhoven Survival after pathologic complete response in patients with cancer of the esophagus or gastro-esophageal junction. NVGE Najaarsdag, Veldhoven Tumor stroma ratio (TSR) in esophageal adenocarcinoma biopsies in the prediction of response to neoadjuvant therapy and overall survival. World Congress of the International Society for Diseases of the Esophagus, Vancouver The relevance of the location (including the celiac trunk region) of involved nodes in patients with cancer of the distal esophagus or gastro-esophageal junction. World Congress of the International Society for Diseases of the Esophagus, Vancouver The impact of lymph node metastasis near the celiac trunc in patients with cancer of the distal esophagus or gastroesophageal junction. World Congress of the International Society for Diseases of the Esophagus, Vancouver

30 PhD Portfolio Survival after pathologic complete response in patients with cancer of the esophagus or gastro-esophageal junction. World Congress of the International Society for Diseases of the Esophagus, Vancouver Overleving bij patiënten met een slokdarm- of cardiacarcinoom en een complete pathologische respons na neoadjuvante chemo(radio)therapie. NVvH Chirurgendagen, Veldhoven 18 F-FDG PET-CT after neoadjuvant chemoradiotherapy in esophageal cancer patients to optimize surgical decision making. Congress of the European Society for Diseases of the Esophagus, Rotterdam PET-CT na neoadjuvante chemoradiotherapie voorkomt overbehandeling bij patiënten met een oesofaguscarcinoom. NVvH Chirurgendagen, Veldhoven PET-CT after neoadjuvant chemoradiotherapy can prevent noncurative surgical interventions in esophageal cancer patients. NVGE Voorjaarsdagen, Veldhoven Poster presentations Feasibility of long-course chemoradiotherapy plus surgery for patients with ct4b oesophageal carcinoma. World Congress of the International Society for Diseases of the Esophagus, Singapore The prognostic value of a modified tumor regression grade after neoadjuvant chemoradiotherapy and resection of esophageal carcinoma. Congress of the European Society for Diseases of the Esophagus, Stockholm Tumor stroma ratio (TSR) in esophageal adenocarcinoma biopsies in the prediction of response to neoadjuvant therapy and overall survival. United European Gastroenterology Week, Wenen The impact of lymph node metastasis near the celiac trunc in patients with cancer of the distal esophagus or gastroesophageal junction. United European Gastroenterology Week, Wenen Restaging PET-CT after neoadjuvant chemoradiotherapy can prevent non-curative surgical interventions in esophageal cancer patients. United European Gastroenterology Week, Berlijn Restaging PET-CT after neoadjuvant chemoradiotherapy can prevent non curative surgical interventions in esophageal cancer patients. Digestive Disease Week, Orlando

31 (Inter)national conferences Congress of the European Society for Diseases of the Esophagus, Utrecht NVvH Chirurgendagen, Veldhoven World Congress of the International Society for Diseases of the Esophagus, Singapore NVvH Chirurgendagen, Veldhoven Annual Meeting of the European Surgical Association, Edinburgh NVGE Voorjaarsdagen, Veldhoven Congress of the European Society for Diseases of the Esophagus, Stockholm NVGE Najaarsdag, Veldhoven NVvH Chirurgendagen, Veldhoven United European Gastroenterology Week, Wenen NVGE Najaarsdag, Veldhoven World Congress of the International Society for Diseases of the Esophagus, Vancouver NVvH Chirurgendagen, Veldhoven Congress of the European Society for Diseases of the Esophagus, Rotterdam United European Gastroenterology Week, Berlijn NVvH Chirurgendagen, Veldhoven Digestive Disease Week, Orlando NVGE Voorjaarsdagen, Veldhoven NVvH Chirurgendagen, Veldhoven Teaching Tutoring 6 th year medical student Tutoring 4 th year medical student

32 PhD Portfolio 245

33 246

34 Dankwoord DANKWOORD Dit proefschrift was nooit tot stand gekomen zonder de bijdrage van een belangrijke groep mensen. Onder hen zijn de beschreven patiënten met slokdarmkanker, die ik in de eerste plaats dank verschuldigd ben. Aanvullend zou ik graag langs deze weg de volgende personen willen bedanken: Prof. dr. van Berge Henegouwen, beste Mark, voor het vertrouwen en jouw hoge mate van betrokkenheid zowel binnen als buiten het onderzoek. Het is een eer om als eerste onder jouw hoogleraarschap te promoveren. Prof. dr. Busch, beste Olivier, voor de scherpe blik en het beste advies dat ik aan het begin van mijn klinische carrière had kunnen krijgen. Prof. dr. van Laarhoven, beste Hanneke, voor jouw vermogen om ieder project naar een hoger niveau te tillen en voor alle steun, in het bijzonder in Ik zal dat nooit vergeten. Dr. Gisbertz, beste Suzanne, voor jouw grenzeloze enthousiasme en creativiteit en het oog voor detail waardoor ieder stuk beter werd nadat jij het onder handen had genomen. Prof. dr. van der Peet, prof. dr. Punt, prof. dr. Rasch, prof. dr. Bennink, dr. van Grieken en dr. van Sandick, voor uw bereidheid om dit proefschrift te beoordelen. A special word of gratitude to prof. Griffin from Newcastle for having agreed to be a member of the evaluation committee. Dr. Lagarde, beste Sjoerd, voor de belangrijke impuls die jij vanaf de allereerste dag aan onze onderzoekslijn gaf en voor een werkelijk onmisbare bijdrage aan de meerderheid van de in dit proefschrift beschreven studies. Dr. Sosef, beste Meindert, voor een cruciale semi-arts stage die uiteindelijk leidde tot een sollicitatiegesprek in het AMC en de mooie momenten die daarop volgden. Dr. Ruurda, beste Jelle, voor de aanzet tot de TOR studie en jouw bevlogen input bij onze gezamenlijke projecten. 247

35 Alle andere mede-auteurs, voor de prettige samenwerking en de nieuwe invalshoeken. In dit verband gaat bijzondere dank uit naar dr. Hulshof, dr. Meijer en prof. dr. Bergman voor hun betrokkenheid bij vrijwel alle projecten uit dit proefschrift. Mijn voorgangster, Rachel, voor een uitstekende overdracht van goed vormgegeven onderzoeksprojecten en voor het enthousiasme waarmee jij altijd betrokken bent gebleven. Mijn opvolgsters, in het bijzonder Annelijn en Eliza, voor alle keren dat ik even mocht storen en voor het nauwkeurig bijhouden van de moeder aller databases. Alle chirurgen en arts-assistenten uit het Flevoziekenhuis, voor het voorrecht om gedurende twee jaar door en met jullie te worden opgeleid. Dankzij jullie heb ik veel gezien, veel geleerd, maar bovenal veel genoten van het mooiste vak van de wereld. De chirurgen en arts-assistenten uit het Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis, voor de warme ontvangst en de belangrijke lessen in oncologisch denken. Alle chirurgen en arts-assistenten uit het Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, voor de begeleiding bij mijn eerste klinische stappen en voor een bepalende rol in mijn prille chirurgische loopbaan. Ik kijk er zeer naar uit om over twee jaar terug te keren. Het VAGH-bestuur, voor een zachte landing en een aanstekelijk ambitieniveau. De secretaresses van G4, Corien, Els, Indra, Ingrid, Jacqueline en Joke, voor jullie hulp en ondersteuning. Coos, wat had ik graag met je geproost op dit boekje. Collega-onderzoekers van G4, voor de goede sfeer, voor de antwoorden op alle vragen en vooral voor het plezier dat we samen gemaakt hebben. Een bijzondere rol was hierbij weggelegd voor Maurits, Tjibbe en Jasper. Mooi hoe een middag aan Playa Barrio del Mar de basis bleek voor waardevolle vriendschappen. De collega slokdarm-onderzoekers uit het land, voor alle memorabele congressen (Eelke, Joël en Bo, dankzij jullie staat Vancouver met stip op 1) en de prettige samenwerking. Pieter, veel dank voor jouw bijdrage aan ons gezamenlijke stuk. 248

36 Dankwoord Prof. dr. Hofstra and dr. Shah, for the opportunities you gave me as a young student to become acquainted with the world of science. Johan en Maarten, voor de supervisie bij die allereerste wetenschappelijke pogingen, voor het goede voorbeeld dat jullie nog steeds binnen en buiten de ziekenhuismuren geven en voor de hechte vriendschap. Mijn vrienden, van Alphen aan den Rijn tot Boston, van Maastricht tot Paramaribo, van Nieuw-West tot Amsterdam Oost, voor de avonden, de reizen, de gesprekken, de discussies, de spot, de steun en bovenal voor het hele harde lachen. Jasper en Joris, mijn paranimfen, voor een unieke band die maakt dat ik mij geen beter duo voor deze gelegenheid kan wensen. Mijn schoonfamilie, voor de interesse, voor het meedenken en vooral voor de gezelligheid. Mijn grootvader Jan, voor die allesbepalende ochtend op de OK en voor de prachtige gesprekken die mij tot op de dag van vandaag inspireren. Mijn ouders, voor alle hulp, voor alle levenslessen, voor alle kritische vragen, maar meer nog voor alle liefde en een basis waarop ik altijd terug kan vallen. Eveline, de liefde van mijn leven, voor alle offers die jij bracht, voor al jouw grappen, voor de wijze waarop jij mijn leven iedere dag verrijkt en voor het allermooiste cadeau ooit. Ik houd ontzettend veel van jou. 249