Effects of beta-endorphin fragments and ampehtamine on problem solving behavior in the rat de Boer, Sjoerdje

Transcriptie

1 University of Groningen Effects of beta-endorphin fragments and ampehtamine on problem solving behavior in the rat de Boer, Sjoerdje IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 1985 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): de Boer, S. (1985). Effects of beta-endorphin fragments and ampehtamine on problem solving behavior in the rat Groningen: s.n. Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 SAMENVATTING Beta-endorfine is een van de vefe recent ontdekte neuropeptiden die in het zenuwstelse.i voorkomen en waarschijnlijk een funktie hebben bij de regulatie van verschillende fysiologische processen, onder andere de fysiologische regulatie van gedrag. Het is een biosynthetisch produkt van het veel grotere pro-opiomelanocortine mo1ekuu1, waaruit ook o.a. ACTH en MSH worden grevormd. Beta-endorfine komt voor in mldden- en voorkwab van de hypofyse en in de hersenen (vooral in de nucleus arcuatus). Beta-endorfine blijkt opiaat-achtige eigenschappen te bezitten. Het heeft een pijnstilfende werking, en kan bij langdurige toedienlng gewenning en afhankeli,jkheid veroorzaken. Tevens blijkt dit neuropeptide het gedrag van ratten te beinvloeden, onder andere ln diverse leersituaties. Niet alle effekten kunnen met opiaat-antagonisten zoal-s nal-oxon worden geremd. De kategorie effekten die niet afhankelijk is van binding van het molekuuf aan klassieke opiaat receptoren en die niet rembaar is met naloxon, wordt niet-klassieke opioide effekten genoemd. Een aantal fragmenten van beta-endorflne ( BE1-31 ), zoals BE1-1 6, ge2-16, BEl-17 ge2-17, waarvan is aangetoond dat ze in hersenen en hypofyse voorkomen, blijkt ook rattegedrag te beinvloeden. Fragmenten als BE2-1 6, BE2-17, BE2-9, die het aminozuur tyrosine aan de N-terminale zijde missen, binden niet met klassieke oplaat receptoren en hebben daardoor alfeen niet-klassi-eke

3 Effekten ;;;.;;";;;;."'"r eedras zijn voorar onderzocht met behulp van betrekkelljk eenvoudige experimentele situaties waarin effekten op meestal aversief gemotiveerd leergedrag werden bestudeerd. Voorbeelden zrln uitblussing van paalspring gedrag, passief vermijdingsgedragt enz.. Er zijn echter ook effekten gevonden op beloond leergedrag in eenvoudige of meer ingewikkelde situati,es, zoals de uitblussing van water beloond renbaan gedrag, of voedsel beloond doofhof gedraq. De o-type endorfines zoafs BE1-1 6, ge2-16, ge1-9, BE2-9, blljken vaak effekten op gedrag uit te oefenen die tegengesteld zijn aan die van de Y-type endorfines zoals BE1-17, BE2-1 7 en BE6-17. Verder blijken de o-type endorfines voor een deel effekten te tonen, die overeenkomen met die van de psychostimulant amfetamine, terwij I de Y-type endorfines effekten qemeen hebben met het neurolepticum ha loperidol-. Het doel van het onderzoek dat in di-t proefschrift wordt beschreven, was de bestudering van effekten van fragmenten van beta-endorfine op kognitief gedrag van ratten in een beloonde en relatief ingewikkefde test-situatie. AIs test werd gekozen een tproblem-solvingt test, waarin ratten in een serie symmetrische doolhoven worden getest waarin ze in iedere sessie opnleuw de weg moeten leren. De dieren werden met voedsel beloond. Veranderingen in prestatie in deze test kunnen een gevolg zijn van effekten op leren en geheugen, maar ook effekten op b.v. motivatie, oplettendheid, algemene aktlviteit kunnen het test-resuftaat in een leersituatie beinvfoeden. Daarom werd een gedetaj-lleerde analyse gemaakt van het gedrag tijdens de kognitj-eve test, om na te gaan welke gedragsveranderingen leidden tot de verandering inkognitieve prestatie. Daarnaast werd j,n afzonderlijke experimenten onderzocht ln hoeverre effekten op geheugen of motivatie de effekten gevonden 'problem-solvingt in de test konden verkl-aren. fn hoofdstuk 2 wordt een beschrj-jving gegeven van het gedrag van met fysiologisch zout behandefde kontrofe-ratten uit di-verse experimenten in de verschj-llende doolhofstrukturen waaruit de 'problem-solving' test bestaat. Er werd een rel-atie gevonden 218

4 219 tussen het gedrag van de dieren en de struktuur van de doolhofkonfiguratjes waarjn ze werden getest. Ook de ervaring van de dieren was van invloed op aard en aantal van de gemaakte fouten. omdef het leeroedrao LLrYeu!qY van Ysrt de dieren nocal kan wcrsr-hillen tussen verschillende doolhofkonfiguraties, kan nlet worden uitgesloten dat effekten van farmaka of neuropeptiden in verschil-fende doolhofkonfi,guraties zouden kunnen verschillen. In hoofdstuk 3 wordt een aantal experimenten beschrevent waarin de effekten van 5 of 25 ug/rat BE2-16 of BE2-17 (subcutaan toegediend) op voedsel-beloond tproblem-solving' gedrag van ratten werden getest. Er werd gevonden dat 25 ug/rat BE2-16 het aantal foutloze tri-als statistisch signifikant verlaagde, en dus dat de dieren mj-nder effi,ciiint naar het doel liepen dan die uit cie kontrole groep. Gedetailleerde analyse van het gedrag Ieverde op dat het aantal foutloze triafs vooral verlaagd was in twee van de twaalf test-doolhoven, en dat dit vooral een gevolg was van het langer blijven bezoeken van enkele van de doodlopende gangen in deze twee konfiguraties. Het leergedrag van de dieren leek niet algemeen te ztjn versfechterd als gevolg van behandeljng met BE2-16, mogejijk was alleen het vermogen verminderd om sommige soorten konfiguratjes te leren. De looptijd naar hel doel was niet veranderd na peptide-behandeling, de snelheid waarmee na aankomst in het doel naar het voer werd gelopen en de snelheid waarmee het voer werd opgegeten waren evenmin veranderd, waaruit kan worden gekonkludeerd dat de motivatie van de dieren om te lopen of te eten waarschijnlijk niet was beinvfoed. BE2-1 7 verlaagde vooraf het aantaf fouten gemaakt in de eerste trials, het verschll met het aantaf fouten qemaakt door de kontrole ratten was echter niet signifikant (0.05:p50.10). Hoewel het effekt van BE2-1 7, evenals was gevonden in ander onderzoek, tegengtesteld was aan dat van BE2-i6, moet de moge- l ' I iikhcid wnrrion ononoolafan L U r dat- jg s q L \ twee endorfines verschillen- de aspekten van het gedrag beinvfoeden. In hoofdstuk 4 wordt een aantal experimenten beschreven, waarin de effekten van de twee o-type endorfines ge2-16 en BE2-9 op doolhofgedrag worden vergeleken met het effekt van amphetamine. Het effekt van BE2-16 werd, bij een enlgszins gewijzigde

5 rrrsl vyr.avuw Ys. pdc r, uqu fekten op gedrag vertoont die vergelijkbaar zijn met die van BE2-16, verlaagde het aantal fouten in het algemeen licht (maar niet signifikant). Dit resuftaat lijkt in tegenspraak met eerder gevonden eff.ekten van de belde peptides, in het onderzoek beschreven in hoofdstuk 3 werd een verlaagd aantal foutloze trials qevonden na behandeling met ge2-16, terwi;f in ander onderzoek met andere konfiguraties en een andere test-procedure zowef na behandeling met BE2-16 als BE2-9 een verhoogd aantal fouten optrad. In het laatstgenoemde onderzoek werd ook na behandeling met amfetamine een verhoogd aantal fouten gevonden. In de experimenten beschreven 1n hoofdstuk 4 bfeek amfetamine twee verschillende effekten te vertonen. E6n effekt was een signifikante toename van het aantal- fouten qemaakt 1n de eerste trlal in 66n..^- l^!.,^^ t^^! vdn ue Lwee Lesr- konfiguraties als deze op de eerste testdag werd gegeven, maar niet op de negende testdag. Verder gaf amfetamine een signifikante verbetering van de rest van het gedrag: een kfeiner aantal fouten en minder vaak terugfopen naar de startbox. Dit effekt van amfetamjne komt gedeejtel ijk overeen met dat gevonden in ander onderzoek, maar blijkbaar is er een tweede effekt mogel ijk in dezel fde testsituatie. Een verklaring voor de discrepantie in de effekten van ge2-16 en BE2-9 zou kunnen ziln dat deze peptides evenals het farmakon amfetamine, waar h,'- ^ff^l+^h rrrrl 66 Iiikon maa16 oro offak' -an nn k^^hi+i^f -^ lrulr si I sn Lglr voo^ UV If J ^erl t lllseluer vy i\uyllr LrEL 9s- ' dr:c krrnnen hchhen-, afh:nkcliik s! r t q r r, v + rr,an de situatie voor het dier. In hoofdstuk 5 wordt onderzoek beschreven waarin effekten van 66n dosis BE2-17 en een serie doses BE2-16 op geheugen voor de route in een doolhof werden getest. Er werd geen effekt gevonden op dit geheugen, zodat geheugen-effekten geen verklaring kunnen vormen voor de effekten gevonden 'problem-solving' in de experimenten. In hoofdstuk 6 worden experimenten beschreven waarin werd getest of BE2-i6 en BE2-9, die in verschiffende tests effekten -l- -*G^!^ trorl-nnon dia liil<on nn di6 iran amfal-amina nnlz na+ fjr:erl uv ure varr oril!s vv^t rrsl t dfd dllllcldmine, de voedselopname remmen. Als deze peptides anorectische effekten zouden hebben, zov dlt misschien een verklaring kunnen zijn waarom ze in bepaalde doolhofproeven een verminderde effi- 220

6 cidntie van het gedrag veroorzaken. Aangezien ze niet anorectisch bleken te werken in situaties waarin amfetamine di-t weldeed, werd gekonkludeerd dat een verklaring van hun effekten op voedselbeloond doofhofgedrag in termen van verminderde eetmotivatie nj-et waarschijnli;k is, en dat BE2-16 en BE2-9 niet op amfetamine Iijken wat betreft hun effekten op voedselopname. In hoofdstuk 7 wordt onderzoek beschreven waarin wordt nagegaan of de beide peptides BE2-16 en Be2-9, evenals amfetamine, gekonditioneerde smaak aversie kunnen veroorzaken. Een serie BE2-16 en BE2-9 doses bleek geen gekonditioneerde smaak aversie te veroorzaken in omstandigheden waarin amfetamine dit wel deed. De konklusie is dat een verklaring van de effekten van de beide peptides op kognitief gedrag in termen van een gekonditioneerde aversie niet waarschijnlilk is, en dat BE2-16 en BE2-9 nlet op amfetamine tijken wat betreft vermogen om gekonditioneerde smaak aversie op te wekken. Het staat nu wef vast dat B-endorfine fragmenten kognitief gedrag van ratten beinvloeden, dlt geldt voor aversieve zowel als appetitieve en voor refatief eenvoudige zowel als ingewikkelde leersituaties. Het is echter nog niet duidelijk hoe deze invloed precies moet worden verklaard. Het blijkt dat de effekten van B-endorflne fragmenten betrekkelijk moeilijk zijn te onderzoeken. Een mogelijke verklaring hlervoor is dat het molekuul fragmenten bevat met verschillende werking. Dit is een verschil met sommige andere neuropeptiden zoafs vasopressine of adrenocorticotroof hormoon, aanqezien de gedragsaktieve fragmenten van deze stoffen effekten veroorzaken die vergelijkbaar zijn met die van het volledige mo1ekuul. Het onderzoek zoals beschreven in dit proefschrift heeft geen duidelijk antwoord opgeleverd op de vraag hoe het komt dat fragmenten van B-endorfine kognitief gedrag van ratten kunnen beinvtoeden. Een bljdrage aan een antwoord op deze vraag zou wellicht kunnen zijn, dat deze peptlden, evenals psychofarmaka, het gedrag verschil- Iend beinvloeden, afhankelijk van de omstandigheden. Het is dan dus van belang de relatie tussen peptide-effekten en test-kondities te kennen, om op een zi-nvolle wijze onderzoek te kunnen verrlchten naar de aard van de peptlde-effekten. 221