Samenvatting van de productkenmerken Fosinoprilnatrium Mylan 10/20 mg RVG 34001/2

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Fosinoprilnatrium Mylan 10 mg, tabletten Fosinoprilnatrium Mylan 20 mg, tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet Fosinoprilnatrium Mylan 10 mg bevat: Fosinoprilnatrium 10 mg Elke tablet Fosinoprilnatrium Mylan 20 mg bevat: Fosinoprilnatrium 20 mg Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Tablet. 10 mg tablet: Wit tot gebroken witte rechthoekig tablet met gekromde zijden met de inscriptie G breuklijn G op de ene zijde en FS breuklijn 10 op de andere zijde. 20 mg tablet: Wit tot gebroken witte capsulevormige tablet met gekromde zijden met de inscriptie G breuklijn G op de ene zijde en FS breuklijn 20 op de andere zijde. De tablet kan in gelijke doses gedeeld worden. 4 KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van hypertensie. Behandeling van symptomatisch hartfalen. 4.2 Dosering en wijze van toediening De gebruikelijke startdosis van 10 mg is niet onderzocht bij patiënten met ernstig hartfalen (NYHA klasse IV) en niet onderzocht bij patiënten ouder dan 75 jaar die behandeld worden voor hartfalen (zie rubriek 4.4). Het wordt aanbevolen om de behandeling te starten met een gereduceerde (5 mg) dosis die elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip wordt ingenomen bij patiënten met een verhoogd risico van hypotensie (door activatie van het renine-angiotensine-aldosteron systeem, zie rubriek 4.4), zoals patiënten met ernstig hartfalen (NYHA klasse IV), patiënten ouder dan 75 jaar die behandeld worden voor hartfalen, patiënten met ernstige nier- en/of ernstige leverinsufficiëntie, en patiënten die behandeld worden met diuretica. De onderhoudsdosering dient voor iedere patiënt individueel te worden vastgesteld op basis van het profiel van de patiënt en het effect op de bloeddruk (zie rubriek 4.4). Hypertensie Fosinoprilnatrium tabletten kunnen worden ingenomen als monotherapie of in combinatie met andere klassen antihypertensiva met de uitzondering van gelijktijdig gebruik van aliskiren bij patiënten met diabetes mellitus of nierfunctiestoornissen (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ) (zie rubriek 4.3, en 5.1). Februari 2017 Pagina 1 van 19

2 Patiënten met hypertensie die niet met diuretica worden behandeld: Startdosering De aanbevolen startdosering is eenmaal daags 10 mg, die elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip wordt ingenomen. Indien nodig kan de dosis worden verhoogd naar 20 mg. Patiënten met een sterk geactiveerd renine-angiotensine-aldosteron systeem (in het bijzonder renovasculaire hypertensie, zout en/of volume depletie, hart decompensatie, of ernstige hypertensie) kunnen een sterke bloeddrukdaling ervaren na de startdosis. De aanvang van de behandeling dient onder medisch toezicht te gebeuren. Onderhoudsdosering De gebruikelijke dagelijkse dosis is 10 mg tot een maximum van 40 mg, éénmaal daags toegediend, die elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip wordt ingenomen. Over het algemeen kan de dosering worden verhoogd, als het gewenste therapeutische effect in een periode van 3 tot 4 weken bij een bepaalde dosering niet kan worden bereikt. Patiënten met hypertensie die gelijktijdig met diuretica worden behandeld: Na aanvang van de behandeling kan symptomatische hypotensie optreden. De kans hierop is groter bij patiënten die tegelijkertijd worden behandeld met diuretica, in het bijzonder bij patiënten met hartfalen, ouderen (ouder dan 75 jaar) en patiënten met renale dysfunctie. Daarom is voorzichtigheid geboden, aangezien bij deze patiënten volume en/of zoutdepletie kan voorkomen. Indien mogelijk, dient de behandeling met het diureticum 2 tot 3 dagen voordat met de behandeling met fosinoprilnatrium wordt begonnen te worden gestaakt. Bij hypertensieve patiënten bij wie het diureticum niet kan worden gestaakt, dient de behandeling met fosinoprilnatrium tabletten te beginnen met een dosis van 5 mg, die eenmaal daags elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip wordt ingenomen. Nierfunctie en serumkalium moeten worden gecontroleerd. De volgende dosering fosinoprilnatrium tabletten dient te worden aangepast aan de bloeddrukrespons. Indien noodzakelijk kan de behandeling met diuretica worden hervat (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.5). Wanneer behandeling wordt gestart bij een patiënt die reeds diuretica gebruikt, wordt aanbevolen om de behandeling met fosinoprilnatrium tabletten ten minste 8 uren onder medische observatie te starten totdat de bloeddruk stabiel is. Hartfalen: Bij patiënten met symptomatisch hartfalen en vochtophoping, dient fosinoprilnatriurn als aanvullende therapie op diuretica toegepast te worden en indien van toepassing, digitalis. De aanbevolen startdosis is 10 mg éénmaal per dag, die elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip wordt ingenomen en zorgvuldige controle is noodzakelijk voor de eerst 2 weken. Deze startdosis van 10 mg is niet onderzocht bij patiënten met ernstig hartfalen (NYHA klasse IV) en/of bij ouderen ouder dan 75 jaar. (zie rubriek 4.4). Indien noodzakelijk kan de dosis worden verhoogd naar 20 mg. Als de aanvangsdosis goed verdragen wordt, kan, afhankelijk van het klinisch effect, de dosis worden verhoogd tot 40 mg per dag, die elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip wordt ingenomen. Het optreden van hypotensie na de eerste dosis dient, na het onder controle hebben van de hypotensie, het voorzichtig verhogen van de dosis niet te verhinderen. Bij patiënten met een verhoogd risico op symptomatische hypotensie zoals patiënten met zout depletie met of zonder hyponatriëmie, patiënten met hypovolemie of patiënten die intensieve behandeling met diuretica hebben ontvangen dienen deze condities gecorrigeerd te worden, indien mogelijk, voorafgaand aan de behandeling met fosinoprilnatrium. De behandelend arts kan een startdosering overwegen van 5 mg eenmaal daags, die elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip wordt ingenomen, om het hypotensieve effect bij patiënten met een verhoogd risico te bepalen. De dosering dient later aangepast te worden totdat de optimale respons wordt bereikt. Nierfunctie en serum kalium dienen te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4). Februari 2017 Pagina 2 van 19

3 Patiënten met verminderde nierfunctie: Als aanvangsdosering wordt 10 mg eenmaal daags, die elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip wordt ingenomen, aanbevolen, maar voorzichtigheid is in het bijzonder geboden bij een GFR van minder dan 10 ml/min. Een afname in de eliminatie door de nieren wordt gecompenseerd door de lever. Gelijktijdig gebruik van aliskiren is gecontra-indiceerd bij patiënten met nierfunctiestoornissen (zie rubriek 4.3) Patiënten met een verminderde leverfunctie: Als aanvangsdosis wordt 10 mg eenmaal daags, die elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip wordt ingenomen, aanbevolen, maar voorzichtigheid is geboden. Alhoewel de hydrolyse snelheid verminderd kan zijn, is de mate van hydrolyse niet waarneembaar gereduceerd bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Bij deze patiënten blijkt de hepatische klaring van fosinoprilaat (de werkzame stof) gereduceerd te zijn met een gecompenseerde verhoging van de renale excretie. Pediatrische patiënten Het gebruik bij deze leeftijdsgroep wordt niet aanbevolen. Er is beperkte ervaring met het gebruik van fosinopril bij kinderen vanaf 6 jaar en ouder met hypertensie in klinisch onderzoek (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2). Er is geen optimale dosering vastgesteld bij kinderen ongeacht de leeftijd. Een geschikte dosering is niet beschikbaar voor kinderen lichter dan 50 kg. Gebruik bij ouderen Er is geen dosisreductie nodig bij patiënten met klinisch normale nier- en leverfunctie aangezien er geen significante verschillen in de farmacokinetische parameters of het antihypertensief effect van fosinoprilaat is geconstateerd vergeleken bij jongere patiënten. De nierfunctie en het serumkalium dient echter gecontroleerd te worden aangezien er afname van de nierfunctie en hyperkaliëmie kan optreden. Wijze van toediening Oraal gebruik. Fosinoprilnatrium dient oraal te worden toegediend als een eenmaal daagse dosis. Zoals met alle andere geneesmiddelen die eenmaal daags worden ingenomen, dient het elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip te worden ingenomen. De absorptie van fosinoprilnatrium wordt niet beinvloed door voedsel. De tabletten dienen te worden doorgeslikt met wat water. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof, andere angiotensine-converting-enzyme (ACE- ) remmers, of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Patiënten met een voorgeschiedenis van angio-oedeem in verband gebracht met een eerdere behandeling met een ACE-remmer. Erfelijk of idiopatisch angioneurotisch-oedeem. Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6). Het gelijktijdig gebruik van Fosinoprilnatrium Mylan met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (zie rubrieken 4.5 en 5.1). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De startdosis van 10 mg is niet onderzocht bij patiënten ouder dan 75 jaar die behandeld worden voor hartfalen en ook niet bij patiënten met ernstig hart falen (NYHA klasse IV). Er is een verwacht hoger risico op sterke bloeddrukdaling, hyperkaliëmie en/of snelle Februari 2017 Pagina 3 van 19

4 toename van de kaliumspiegels bij aanvang van de behandeling met fosinopril bij gebruik van 10 mg dosering bij patiënten met ernstig hart falen (NYHA klasse IV) en/of bij ouderen en bij patiënten met een nierfunctiestoornis die behandeld worden voor hartfalen of hypertensieve patiënten die gelijktijdig behandeld worden met diuretica. Symptomatische hypotensie Symptomatische hypotensie is zelden bij patiënten met ongecompliceerde hypertensie waargenomen. Bij hypertensiepatiënten die fosinoprilnatrium krijgen, doet symptomatische hypotensie zich net als bij andere ACE remmers waarschijnlijk voor als de patiënt een zout/volume depletie heeft, bijvoorbeeld door een diuretische behandeling, een zoutarm dieet, dialyse, diarree of braken of als er sprake is van ernstige renine-afhankelijke hypertensie (zie rubriek 4.5 en 4.8). Volume en/of zoutdepletie dient te worden gecorrigeerd voordat behandeling met fosinopril wordt gestart. Een voorbijgaande hypotensieve reactie is geen contra-indicatie voor verdere doses, die kan worden gegeven zonder problemen na het aanvullen van zout en / of volume Bij patiënten met hartfalen, al dan niet met nierinsufficiëntie, kan behandeling met een ACE remmer extreme hypotensie veroorzaken, die geassocieerd kan zijn met oligurie of azotemie en zelden met acuut nierfalen en dood. De kans hierop is groter bij patiënten met ernstiger vormen van hartfalen zoals blijkt uit het gebruik van hoge doses lisdiuretica, hyponatriëmie of een functioneel verslechterde nierfunctie en bij oudere patiënten. Bij patiënten met een verhoogd risico op symptomatische hypotensie dient de behandeling te worden gestart onder medische supervisie; deze patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd gedurende de eerste 2 weken van de behandeling en wanneer de dosis van fosinopril of het diureticum wordt verhoogd. Er dient te worden overwogen om de dosis diureticum te verlagen bij patiënten met een normale of lage bloeddruk die sterk met diuretica zijn behandeld of die hyponatriëmisch zijn. en bij een doseringsaanpassing nauwlettend te worden gecontroleerd. De veiligheid van een start dosis van 10 mg is niet onderzocht bij patiënten met ernstig hartfalen NYHA klasse IV. Soortgelijke overwegingen gelden voor patiënten met een ischemische hartziekte of een cerebrovasculaire aandoening bij wie een excessieve bloeddrukdaling kan leiden tot een myocard infarct of cerebrovasculair accident. lndien hypotensie optreedt, dient de patiënt op zijn rug te worden neergelegd en indien nodig dient een intraveneus infuus met fysiologisch zout (0,9%) te worden gegeven. Een voorbijgaande bloeddrukdaling is geen contra-indicatie voor verdere doses, deze kunnen meestal zonder problemen worden gegeven zodra de bloeddruk is gestegen na volumevergroting. Bij sommige patiënten met hartfalen die een normale of lage bloeddruk hebben, kan een verdere verlaging van de systemische bloeddruk met fosinoprilnatrium voorkomen. Dit effect is te verwachten en vormt gewoonlijk geen reden de behandeling te staken. Als de hypotensie symptomatisch wordt, kan een verlaging van de dosering of staken van fosinoprilnatrium noodzakelijk zijn. Hypotensie is niet per se een reden om de behandeling met fosinopril te staken. De sterkte van de afname is het grootst vroeg aan het begin van de behandeling; dit effect stabiliseert binnen een week of twee en in het algemeen gaat dit terug naar het niveau voor de behandeling zonder afname in therapeutische werkzaamheid. Aorta- en mitralis hartklep stenose / hypertrofische cardiomyopathie Evenals met andere ACE-remmers dient fosinoprilnatrium met voorzichtigheid te worden gegeven aan patiënten met mitralisklepstenose en obstructie van de uitstroom van het linker ventrikel zoals aortastenose of hypertrofische cardiomyopathie. Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) Februari 2017 Pagina 4 van 19

5 Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine IIreceptorantagonisten of aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en angiotensine IIreceptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie. Nierfunctiestoornissen In gevallen van een verslechterde nierfunctie hoeft de initiële dosering fosinoprilnatrium niet te worden aangepast. Regelmatige controle van kalium en creatinine is bij deze patiënten onderdeel van de normale medische praktijk. Bij patiënten met hartfalen kan hypotensie na de start van de behandeling met ACE-remmers leiden tot verdere verslechtering van de nierfunctie. Acuut nierfalen, gewoonlijk reversibel, is in deze situatie gemeld. Bij patiënten met ernstig chronisch hartfalen waarbij de nierfunctie af kan hangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteron systeem, kan de behandeling met een ACE remmer gepaard gaan met oligurie en/of progressieve azotemie en zelden met acuut nierfalen en/of dood. Het gelijktijdig gebruik van aliskiren is gecontra-indiceerd bij patienten met nierfunctiestoornissen (GFR <60 ml/min/1.73 m 2 ). Bij patiënten met hypertensie met een bilaterale renale arterie stenose of een stenose van de arterie naar een enkele nier die behandeld zijn met ACE remmers is een toename van ureum en stikstof in het bloed en serum creatinine, normaliter reversibel na stoppen van de therapie, waargenomen. Bij dit soort patiënten dient de nierfunctie gecontroleerd te worden gedurende de eerste paar weken van de behandeling. Dit is vooral mogelijk bij patiënten met nierinsufficiëntie. Indien ook renovasculaire hypertensie optreedt, is er een verhoogd risico van ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie. Bij deze patiënten dient behandeling te worden gestart onder nauwlettend medische controle met lage doseringen en nauwgezette dosistitratie. Aangezien behandeling met diuretica een bijdragende factor kan zijn aan bovenvermelde, moeten deze worden gestopt en de nierfunctie zou moeten worden gecontroleerd gedurende de eerste weken van de fosinoprilnatrium behandeling. Sommige hypertensieve patiënten die géén duidelijke preëxistente renale vasculaire ziekte hebben, hebben toename van ureum en stikstof in het bloed en serumcreatinine ontwikkeld, gewoonlijk minder en van voorbijgaande aard, met name wanneer fosinoprilnatrium gelijktijdig met een diureticum wordt gegeven. Het is meer waarschijnlijk dat dit bij patiënten met (een) preëxistente renale verslechtering gebeurt. Vermindering van de dosering en/of onderbreking van het diureticum en/of de ACE-remmer kan nodig zijn. Niertransplantatie Er is geen ervaring met betrekking tot het toedienen van fosinopril bij patienten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan. De behandeling met fosinopril wordt daarom niet aanbevolen. Proteïnurie Bij patiënten met een reeds bestaande nierfunctiestoornis kan proteïnurie optreden in zeldzame gevallen. Bij klinisch relevante proteïnurie (meer dan 1 g/dag) mag fosinopril alleen gebruikt worden na een zeer kritische kosten/baten afweging en regelmatige controle van de Februari 2017 Pagina 5 van 19

6 klinische en chemische laboratorium waarden. Overgevoeligheid / angio-oedeem Bij patiënten behandeld met ACE-remmers zoals fosinoprilnatrium zijn angio-oedeem van het gezicht, extremiteiten, lippen, tong, glottis en/of strottenhoofd gerapporteerd. Dit kan op elk moment gedurende de behandeling optreden. In dergelijke gevallen dient fosinoprilnatrium direct te worden gestaakt en dient er een passende behandeling en controle te worden ingesteld om een complete verdwijning van de symptomen te verzekeren alvorens een patiënt te ontslaan. Zelfs in die gevallen waarbij alleen een zwelling van de tong is opgetreden zonder ademhalingsproblemen, kunnen patiënten een langdurige observatie nodig hebben wanneer de behandeling met antihistamine en corticosteroïden niet voldoende blijkt te zijn. Zeer zelden zijn doden als gevolg van angio-oedeem, dat in verband met angio-oedeem van de larynx of tong werd gebracht, gerapporteerd. Patiënten, waarbij de tong, glottis of Iarynx betrokken zijn, ervaren waarschijnlijk een obstructie van de luchtwegen met name diegenen die een luchtwegoperatie hebben ondergaan. In zulke gevallen dient direct een spoedtherapie gestart te worden. Dit kan zijn de toediening van adrenaline en/of het handhaven van een vrije luchtweg. De patiënt dient onder strikt medisch toezicht te staan, totdat complete en aanhoudende verdwijning van de symptomen optreedt. Gedurende het gebruik na het op de markt brengen, zijn er meldingen geweest van angiooedeem of angio-oedeemachtige reacties wanneer ACE remmers gelijktijdig werden toegediend met aliskiren (zie rubriek 4.8). Zwelling beperkt tot het gezicht, slijmvliezen van de mond, lippen en extremiteiten verdween meestal na het staken van fosinoprilnatrium; sommige gevallen vereisten medische therapie. Angio-oedeem in de darmen is zelden gemeld bij patiënten die werden behandeld met ACE remmers. Deze patiënten kregen last van pijn in het bovenste gedeelte van de buik (met of zonder misselijkheid en braken); in enkele gevallen was er geen voorgeschiedenis van angio-oedeem in het gezicht en waren de C-1 esterase niveaus normaal. Het angio-oedeem werd vastgesteld door procedures waaronder CT scan van de buikholte of via echo, of tijdens operatie, en de klachten verdwenen na het staken van de ACE remmer. Angiooedeem in de darmen dient te worden opgenomen bij de differentiele diagnose van patienten die ACE remmers gebruiken en die last hebben van buikpijn. ACE-remmers veroorzaken vaker angio-oedeem bij negroïde patiënten dan bij niet-negroïde patiënten. Patiënten met een voorgeschiedenis van angio-oedeem dat niet gerelateerd is aan de behandeling met een ACE-remmer kunnen een verhoogd risico van episoden van angiooedeem hebben wanneer zij een ACE-remmer krijgen (zie rubriek 4.3) Gelijktijdig gebruik van mtor-remmers (bijv. sirolimus, everolimus, temsirolimus) Patiënten die gelijktijdig worden behandeld met mtor-remmers (bijv. sirolimus, everolimus, temsirolimus) kunnen een verhoogd risico lopen op angio-oedeem (bijv. zwelling van de luchtwegen of tong, met of zonder ademhalingsstoornissen) (zie rubriek 4.5). Anafylactische reacties bij tijdens high-flux dialyse membraan blootsteling Bij patiënten die met high flux dialyse membranen (bijv. AN 69) werden gedialyseerd en gelijktijdig met een ACE-remmer, werden behandeld, zijn anafylactische reacties gerapporteerd. Bij deze patiënten dient te worden overwogen om een ander type dialysemembraan of een andere klasse van antihypertensiva te gebruiken. Februari 2017 Pagina 6 van 19

7 Anafylactische reacties gedurende laag-dichtheid lipoproteinen (LDL) aferese membraan blootstelling Patiënten, die ACE-remmers kregen gedurende low-density-lipoproteins (LDL) aferese met dextransulfaat, hebben levensbedreigende anafylactische reacties ervaren. Deze reacties werden vermeden door tijdelijk de behandeling met ACE-remmers voor elke aferese te staken. Bij deze patiënten dient men te overwegen om een verschillend type dialyse membraan of verschillende klasse geneesmiddelen te gebruiken. Anafylactische reacties tijdens desensibilisatie Twee patiënten die met een andere ACE-remmer, enalapril, behandeld werden, hebben gedurende desensibilisatie-behandeling met Hymenoptera gif verlengde levensbedreigende anafylactische reacties doorstaan. Bij dezelfde patiënten werden deze reacties vermeden wanneer ACE-remmers tijdelijk werden gestaakt, maar zij kwamen terug bij onopzettelijke, hernieuwde blootstelling. Daarom is voorzichtigheid geboden bij patienten die worden behandeld met ACE remmers en die dit soort desensibilisatie procedures ondergaan. Men dient te overwegen om tijdelijk een geneesmiddel van een verschillende klasse te geven. Leverinsufficiëntie Zelden worden ACE-remmers geassocieerd met een syndroom dat begint met cholesteriële geelzucht of hepatitis en zich ontwikkelt tot een snel uitbreidende necrose en (soms) overlijden. Het mechanisme van dit syndroom is niet bekend. Patiënten die met fosinoprilnatrium of andere ACE remmers worden behandeld en die geelzucht ontwikkelen of die een duidelijke verhoging van de leverenzymen ontwikkelen, dienen de behandeling met de ACE remmer te beëindigen en geschikte medische nazorg te krijgen. Leverfunctiestoornissen Patiënten met leverfunctiestoornissen kunnen verhoogde plasma levels fosinopril krijgen. In een studie bij patiënten met alcohol or biliare cirrose, verminderde de schijnbare totale lichaamsklaring van fosinopilat en de plasma AUC verdubbelde ongeveer. Neutropenie / agranulocytose Bij patiënten die met ACE-remmers behandeld werden, zijn neutropenie / agranulocytose, trombocytopenie, anemie en beenmergdepressie gerapporteerd; dit kwam vaker voor bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Bij patiënten met een normale nierfunctie en geen andere complicaties treedt zelden neutropenie op. Neutropenie en agranulocytose zijn reversibel na staken van de ACE-remmer. Fosinoprilnatrium dient met uiterste voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een collageen vasculaire ziekte, zoals systemische lupus erythematosus of scleroderma, immunosuppressieve behandeling, behandeling met allopurinol of procaïnamide, of een combinatie van deze complicerende factoren, met name wanneer er sprake is van een reeds bestaande verslechterde nierfunctie. Sommige van deze patiënten ontwikkelden ernstige infecties, die in sommige gevallen niet op een intensieve antibiotica behandeling reageerden. Als fosinoprilnatrium bij deze patiënten wordt gebruikt, wordt geadviseerd periodiek het aantal witte bloedcellen te controleren en dienen de patiënten te worden geïnstrueerd elk teken van een infectie, zoals koorts, gezwollen lymfeklieren of zere keel te melden. Ras Zoals andere ACE-remmers kan fosinoprilnatrium minder effectief zijn in het verlagen van de bloeddruk bij negroïde patiënten dan bij niet-negroïde patiënten mogelijk door een hogere aanwezigheid van lage-renine status in de negroïde hypertensieve bevolking. Hoest Als gevolg van het gebruik van ACE-remmers, waaronder fosinoprilnatrium is hoest gerapporteerd. Kenmerkend, is de hoest niet productief, aanhoudend en verdwijnt na staken Februari 2017 Pagina 7 van 19

8 van de behandeling. Door een ACE-remmer veroorzaakte hoest, dient in overweging te worden genomen als onderdeel van de differentieel diagnose van hoest. Operatie / narcose Bij patiënten die een operatie ondergaan of bij patiënten gedurende anesthesie met middelen die hypotensie veroorzaken, kan fosinoprilnatrium de vorming van angiotensine II na een compensatoire reninesecretie blokkeren en de hypotensieve response vergroten. Als hypotensie optreedt en deze aan dit mechanisme wordt toegeschreven, kan ze door volumevergroting worden gecorrigeerd. Hyperkaliëmie Verhogingen van serum kalium zijn bij sommige patiënten die met ACE remmers werden behandeld, inclusief fosinoprilnatrium, waargenomen. Patiënten die een verhoogd risico van het ontwikkelen van hyperkaliëmie hebben, waaronder ouderen, diegenen met een nierinsufficiëntie, ernstig hartfalen, diabetes mellitus, of diegenen die gelijktijdig kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutvervangers gebruiken, of die patiënten die andere medicijnen gebruiken die in verband worden gebracht met de toename van serum kalium (bijv. heparine, co-trimoxazol, ook bekend als trimethoprim/sulfamethoxazol). Wanneer gelijktijdig gebruik van bovengenoemde stoffen noodzakelijk is, wordt regelmatige controle van serum kalium aanbevolen (zie rubriek 4.5). Hyponatriëmie Hyponatriëmie als gevolg van het Syndroom van Ongeschikte Anti-Diuretisch Hormoon (SIAHD) uitscheiding is waargenomen bij sommige patiënten die werden behandeld met een ACE remmer, ramipril met hydrochloorthiazide. Het wordt aanbevolen om regelmatig het natriumgehalte in het serum te controleren. Diabetespatiënten Bij diabetespatiënten die behandeld werden met orale antidiabetica of insuline, dient glycemische controle nauwkeurig te worden uitgevoerd gedurende de eerste maand van de behandeling met een ACE-remmer (zie rubriek 4.5). Lithium De combinatie van lithium en fosinoprilnatrium wordt in het algemeen niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Zwangerschap Therapie met ACE-remmers moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de ACE-remmer therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld, dient de behandeling met ACE-remmers onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6). Foetale/Neonatale morbiditeit en mortaliteit Wanneer ACE remmers worden gebruikt tijdens de zwangerschap kunnen ACE remmers beschadigingen en zelfs dood van de in ontwikkeling zijnde foetus tot gevolg hebben. Pediatrische patiënten Veiligheid en werkzaamheid bij kinderen is niet vastgesteld. Ouderen Onder de patiënten die fosinoprilnatrium ontvingen in klinische studies, werd geen overall verschil gevonden in de werkzaamheid en veiligheid bij oudere patiënten (65 jaar en ouder) Februari 2017 Pagina 8 van 19

9 en jongere patiënten; een grotere sensitiviteit voor sommige oudere individuen kan echter niet worden uitgesloten. Daarom is zorgvuldige controle bij aanvang van de behandeling vooral noodzakelijk als deze patiënten leiden aan hypertensie of diabetes mellitus. De bloeddruk bij staan en zitten moet worden gecontroleerd. In geval van symptomatische orthostatische hypertensie met een daling in systolische bloeddruk van >10 mmhg, moet de eind bloeddruk hoger zijn om duizeligheid en vermoeidheid te voorkomen. Patiënten die gevoelig zijn voor een sterke daling in bloeddruk (bijvoorbeeld stenose van coronaire arteriën of bloedvaten naar de hersenen) moeten zorgvuldig gecontroleerd worden. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Diuretica Het antihypertensie effect wordt gewoonlijk versterkt wanneer een diureticum wordt toegevoegd aan de behandeling van een patiënt die fosinoprilnatrium krijgt. Bij patiënten die reeds diuretica krijgen en met name degenen bij wie de diuretische behandeling onlangs werd ingesteld als wel patiënten die een streng zoutarm dieet volgen of dialyse patiënten, kan een enkele keer een sterke bloeddrukdaling optreden meestal binnen het uur nadat de eerste dosis fosinoprilnatrium is ontvangen. De kans op het optreden van symptomatische hypotensie bij fosinoprilnatrium kan worden verkleind door het diureticum te staken alvorens een behandeling met fosinoprilnatrium te starten (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.2). Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) De combinatie van ACE remmers met aliskiren is gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierfunctiestoornis (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ) en wordt niet aanbevolen bij andere patiënten (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.1). De gegevens uit klinische studies laten zien dat dubbele blokkade van het renineangiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.1). Kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica of kalium bevattende zoutvervangers of andere geneesmiddelen die een toename van het serum kalium kunnen veroorzaken (bijvoorbeeld heparine) (zie rubriek 4.4) Hoewel het serumkalium tijdens klinische studies meestal binnen de normale waarden bleef, is bij sommige patiënten hyperkaliëmie opgetreden. Risicofactoren voor het ontstaan van hyperkaliëmie zijn nierinsufficiëntie, diabetes mellitus en gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica (zoals spironolacton, triamtereen of amiloride), kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangers of andere geneesmiddelen die een toename van het serum kalium kunnen veroorzaken (bijvoorbeeld heparine). Het gebruik van bovengenoemde middelen kan met name bij patiënten met een verslechterde nierfunctie leiden tot een significante verhoging van het serumkalium. Daarom, wanneer gelijktijdig gebruik van fosinoprilnatrium en dit soort middelen is geïndiceerd, dienen ze met voorzichtigheid worden gegeven en dient het kaliumgehalte in het serum van de patiënt vaak gecontroleerd te worden. Als fosinoprilnatrium met een kaliumverliezend diureticum wordt gegeven, kan de door het diureticum veroorzaakte hypokaliëmie worden verbeterd. Februari 2017 Pagina 9 van 19

10 Lithium Gedurende gelijktijdige toediening van lithium en ACE-remmers zijn reversibele verhogingen van de serum lithiumconcentraties en toxiciteit gemeld. Gelijktijdig gebruik van thiazidediuretica kan het risico van lithiumtoxiciteit verhogen en de reeds verhoogde lithium toxiciteit met ACE remmers versterken. Gebruik van fosinoprilnatrium met lithium wordt niet aanbevolen, maar indien de combinatie noodzakelijk is, dienen de serum lithiumwaarden vaak te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4). Non-steroide anti-inflammatoire middelen (NSAIDs) inclusief acetylsalicylzuur 3 g/dag Toediening van indomethacine en andere NSAIDs kunnen het antihypertensieve effect van een ACE remmer verlagen, vooral in geval van lage renine hypotensie. NSAID s en ACEremmers oefenen een additioneel effect uit op de verhoging van serum kalium en kan resulteren in een verslechtering van de nierfunctie. Deze effecten zijn gewoonlijk reversibel. Zelden zal acute nierinsufficiëntie optreden, vooral bij patiënten met een gecompromitteerde nierfunctie zoals bij ouderen of uitgedroogde patiënten. Andere antihypertensieve geneesmiddelen Gelijktijdig gebruik van andere antihypertensieve middelen zoals beta-blokkers, methyldopa, calciumantagonisten en diuretica kan het anti-hypertensieve effect van fosinoprilnatrium verhogen. Gelijktijdig gebruik met glyceryltrinitraat en andere nitraten, of andere vasodilatoren kan de bloeddruk verder verlagen. Tricyclische antidepressiva / antipsychotica / anaesthetica Gelijktijdig gebruik van bepaalde anaesthetica, tricyclische antidepressiva en anti-psychotica met ACE remmers kan resulteren in een verdere verlaging van de bloeddruk (zie rubriek 4.4). Sympathomimetica Sympathomimetica kunnen de antihypertensieve effecten van ACE remmers verlagen. Antidiabetica Epidemiologische studies suggereerden dat gelijktijdige toediening van ACE-remmers en antidiabetische geneesmiddelen (insulinen, orale hypoglykemische middelen) een versterkt bloedsuikerverlagend effect kan veroorzaken met risico van hypoglycemie. Dit fenomeen lijkt waarschijnlijker in de eerste weken van gecombineerde behandeling en bij patiënten met verslechterde nierfunctie. Acetylsalicylzuur, thrombolytica, bètablokkers, nitraten Fosinoprilnatrium kan gelijktijdig gebruikt worden met acetylsalicylzuur (in cardiologische doseringen), thrombolytica, bètablokkers en/of nitraten. Immuunsuppressiva, cytostatica, systemische corticosteroïden of procaïnamide, allopurinol De combinatie van fosinoprilnatrium met immuunsuppressiva en/of andere middelen die leucopenie kunnen veroorzaken dient te worden vermeden. mtor-remmers (bijv. sirolimus, everolimus, temsirolimus) Patiënten die gelijktijdig worden behandeld met mtor-remmers kunnen een verhoogd risico lopen op angio-oedeem (zie rubriek 4.4). Alcohol Alcohol verhoogt het hypotensieve effect van fosinoprilnatrium. Antacida Antacida (bijvoorbeeld aluminiumhydroxide, magnesiumhydroxide en simeticon) kunnen de absorptie van fosinoprilnatrium verminderen en derhalve dient er tussen de toediening van Februari 2017 Pagina 10 van 19

11 beide geneesmiddelen een interval van tenminste 2 uur te zitten Zout Toegenomen zout inname via het dieet kan het antihypertensieve effect veranderen en de impact op de symptomen van hartfalen verminderen. Co-trimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol) Patiënten die gelijktijdig co-trimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol) innemen, kunnen een verhoogd risico lopen op hyperkaliëmie (zie rubriek 4.4). lnteracties met laboratoriumwaarden Fosinoprilnatrium tabletten kunnen een vals lage meetwaarde van serum digoxinespiegels veroorzaken bij methoden die absorptie met actieve kool gebruiken (Kit RIA Digi-Tabâ voor digoxine). Andere kits, die gebruik maken van het antilichaam gecoate buizen, kunnen in plaats daarvan gebruikt wordenhet wordt aanbevolen om de behandeling met fosinoprilnatrium tabletten enkele dagen te onderbreken voordat de parathyroïdbepaling wordt uitgevoerd 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Het gebruik van ACE-remmers gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van ACE-remmers is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar de kans op teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACEremmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens de zwangerschap, tenzij het voortzetten van de ACEremmer therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met ACE-remmers onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan ACE-remmers gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder een ACE-remmer heeft gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4). Borstvoeding Fosinoprilnatrium is aantoonbaar in moedermelk. Omdat er erg weinig informatie beschikbaar is over het gebruik van fosinopril tijdens het geven van borstvoeding, wordt fosinopril niet aanbevolen en genieten alternatieve behandelingen met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens borstvoeding de voorkeur, met name wanneer het gaat om het voeden van pasgeborenen of vroeggeborenen. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Fosinoprilnatrium Mylan heeft een verwaarloosbaar/minimaal effect op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken. Alhoewel het niet te verwachten is dat fosinoprilnatrium een directe invloed heeft, kunnen bijwerkingen als hypotensie, duizeligheid en vertigo de rijvaardigheid of het vermogen om Februari 2017 Pagina 11 van 19

12 machines te gebruiken beïnvloeden Dit gebeurt met name aan het begin van de behandeling, wanneer de dosering wordt verhoogd, wanneer overgeschakeld wordt naar andere middelen en tijdens gelijktijdig gebruik van alcohol, afhankelijk van de individuele gevoeligheid hiervoor. 4.8 Bijwerkingen De volgende bijwerkingen zijn waargenomen bij de behandeling met fosinoprilnatrium en andere ACE-remmers. De bijwerkingen zijn in het algemeen mild en van voorbijgaande aard. Zeer vaak: 1/10 Vaak: 1/100 tot < 1/10 Soms: 1/1.000 tot < 1/100 Zelden: 1/ tot < 1/1.000 Zeer zelden: <1/ inclusief geïsoleerde gevallen Onbekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: bovenste luchtweginfectie, faryngitis, rhinitis, virale infectie, bronchitis Soms: sinusitis, tracheobronchitis Zelden: pneunomie, laryngitis/heesheid Bloed en lymfestelselaandoeningen Vaak: voorbijgaande hemoglobineverlagingen, hematocrietverlaging, afname in bloedplaatjes, leucopenie Vaak: anemie, aplastische anemie, thrombocytopenie, eosinofilie, meutropenie Zelden:lymfadenopathie Zeer zelden: agranulocytose, pancytopenie, hemolyse/hemolytische anemie Endocriene aandoeningen Onbekend: Syndroom van ongeschikte antidiuretisch hormoon uitscheiding (SIADH) Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: verminderde eetlust, jicht Onbekend: hyperkaliëmie, eetlust aandoening, gewichtsschommelingen Psychische stoornissen Vaak: stemmingswisselingen, slaapaandoeningen Soms: depressie, verwardheid Onbekend: abnormaal gedrag Zenuwstelselaandoeningen Vaak: duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie Soms: cerebraal infarct, paresthesie, slapeloosheid, beroerte, syncope, tremor, impotentie, wazig zien Zelden: dysfasie, geheugenstoornissen, desoriëntatie Zeer zelden: Voorbijgaande ischamische aanval (TIA) Onbekend: geheugenaandoeningen, balansstoornissen Oogaandoeningen Vaak: visusstoornissen, oogaandoeningen Evenwichtsorgaan en ooraandoeningen Soms:tinnitus, vertigo, oorpijn Februari 2017 Pagina 12 van 19

13 Hartaandoeningen Vaak: tachycardie, aritmiën, palpitaties, angina pectoris Soms: hartinfarct, hartstilstand, ritme stoornissen, geleidingsstoornissen Onbekend: cardio-respiratoire stilstand Bloedvataandoeningen Vaak: hypotensie, orthostatische hypotensie Soms: hypertensie, shock, voorbijgaande ischemie Zelden: opvliegers, hemorrhage, perifere vaataandoeningen Onbekend: hypertensieve crisis Ademhalingsstelsel-, en borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: Hoest, sinusaandoeningen Soms: dyspnoe Zelden: bronchospasmen, epistaxis, pulmonaire congestie Zeer zelden: dysfonie, peurale pijn Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, overgeven, diarree, buikpijn, dysgeusie, dyspepsie Soms: obstipatie, droge mond, flatulentie, angio-oedeem in de darmen, tijdelijke ageusie, acute cholecystitis, cholelithiasis Zelden: pancreatitis, orale aandoeningen, gezwollen tong, buikzwelling, dysfagie Zeer zelden: (sub)ileus, glossitis Lever- en galaandoeningen Soms: een syndroom dat begint met cholestatische geelzucht en doorzet tot hepatische necrose Zelden: hepatitis Zeer zelden: leverfalen Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: dermatitis, rash, angio-oedeem van de lippen, het gezicht en/of extremiteiten Soms: hyperhydrose, pruritus, urticaria, erythema multiforme Zelden: ecchymose Zeer zelden: psoriasiforme en pemfigoide huidbeschadigingen, fotosensitiviteitsreacties, alopecie, onycholyse, verslechtering van de ziekte van Raynaud, Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie, spierpijn Soms: spierkrampen, paresis, spierzwakte Zelden: artritis Nier- en urinewegaandoeningen Vaak: vaak moeten plassen, nierfunctieaandoeningen Soms: nierfalen, proteinurie Zeer zelden: acuut nierfalen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak: seksuele dysfunctie Zelden: prostaat aandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: pijn op de borst (niet cardiaal), vermoeidheid, oedeem, asthenie Februari 2017 Pagina 13 van 19

14 Soms: parexie, perifeer oedeem, plotselinge dood, thoraxpijn Zelden: zwakte in één extremiteit Onbekend: pijn Onderzoeken Vaak: stijging alkalische fosfatase, stijging bilirubine, stijging LDH, stijging transaminasen Soms: gewichtstoename, stijging bloed ureum, stijging serum creatinine Zelden: lichte stijging van hemoglobuline, hyponatriëmie Zeer zelden: abnormale leverfunctietesten Een complex van symptomen is gerapporteerd waarbij één of meer van de volgende symptomen kunnen voorkomen: koorts, vasculitis, myalgie, arthralgie/artritis, positieve antinucleaire antilichamen (ANA), verhoogde sedimentatiesnelheid van rode bloedcellen (ESR), eosinofilie en leucocytose, rash, fotosensitiviteit of andere huidaandoeningen In klinisch onderzoek met fosinoprilnatrium verschilde de incidentie van de bijwerkingen tussen bejaarden (ouder dan 65 jaar) en jongere patiënten niet. Hypotensie of syncope was een reden tot staken van de behandeling bij 0,3% van de patiënten. Bij ervaring na het op de markt brengen, zijn gevallen van angio-oedeem of angio-oedeem achtige reacties gemeld wanneer ACE remmers gelijktijdig gebruik met aliskiren. Pediatrische patiënten De veiligheidsgegevens voor de kinderpopulatie behandeld met fosinopril zijn nog steeds beperkt, er is alleen een korte periode van blootstelling geëvalueerd. In een gerandomiseerd klinisch onderzoek met 253 kinderen en adolescenten in de leeftijd van 6 tot 16 jaar traden de volgende bijwerkingen op gedurende de 4 weken durende dubbelblinde fase: hoofdpijn (13,9%), hypotensie (4,8%), hoest (3,6%), hyperkaliëmie (3,6%), verhoogde creatinine waarden in het bloed (9,2%) en verhoogde creatinine kinase (CK)-waarden in het bloed (2,9%). De gerapporteerde verhoogde creatinine kinase-waarden (van voorbijgaande aard zonder klinische symptomen) in dit onderzoek zijn anders dan die bij volwassenen. De lange termijn effecten van fosinopril op de groei, puberteit en algemene ontwikkeling zijn niet onderzocht. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (website: Overdosering Symptomen De verschijnselen, die geassocieerd worden met een overdosering met ACE-remmers kunnen ernstige hypotensie, circulatoire shock, verstoring van de elektrolyten, nierfalen, hyperventilatie, tachycardie, palpitaties, bradycardie, duizeligheid, angst en hoesten zijn. Behandeling Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met fosinoprilnatrium; de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. De aanbevolen behandeling van overdosering is intraveneuze infusie van een fysiologische zoutoplossing. Februari 2017 Pagina 14 van 19

15 Na inname van een overdosis, dient de behandeling met fosinoprilnatrium te worden gestaakt en dienen de patiënten onder nauw toezicht te staan, bij voorkeur op een intensive care afdeling. Serum elektrolyten en creatinine dienen regelmatig gecontroleerd te worden. Therapeutische maatregelen zijn afhankelijk van de aard en de ernst van de symptomen. Maatregelen om absorptie te voorkomen zoals het opwekken van braken en maagspoelen, toedienen van absorberende stoffen en natriumsulfaat binnen 30 minuten na inname voor snelle eliminatie dienen toegepast te worden indien de inname recent is. Wanneer hypotensie optreedt, dient de patiënt in de shockpositie te worden geplaatst en zout- en volume aanvulling dient snel te worden gegeven. Een behandeling met angiotensine II infusie dient te worden overwogen. Bradycardie of ernstige vagale reacties dienen met atropine behandeld te worden. Een behandeling met een pacemaker kan overwogen worden. Fosinoprilwordt slecht verwijderd uit het lichaam door hemolyse of peritoneale dialyse, 2% en 7% respectievelijk. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: angiotensine converting enzyme (ACE) remmers ATC code: C09A A09 Werkingsmechanisme: Fosinoprilnatrium is de pro-drug (ester) van de langwerkende ACE-remmer fosinoprilaat. Na orale toediening wordt fosinoprilnatrium snel en volledig omgezet naar het actieve fosinoprilaat. Fosinoprilnatrium bevat een fosfinylgroep die in staat is om specifiek te binden aan de actieve plaats van het peptidyl dipeptidase angiotensine converting enzym, waardoor de omzetting van het decapeptide angiotensine I in het octapeptide angiotensine II verhinderd wordt. De resulterende afname in angiotensine II niveaus leidt tot afname van vasoconstrictie en een afname van aldosteronsecretie, wat een lichte toename van het serum kalium en verlies van natrium en vocht veroorzaakt. Normaal gesproken is er geen verandering in renale bloedflow of glomerulaire filtratie snelheid. ACE-remming vermindert tevens de afbraak van de sterk werkzame vaatverwijder bradykinine, wat bijdraagt aan het antihypertensief effect; fosinoprilnatrium heeft een therapeutisch effect bij hypertensieve patiënten met lage renine spiegels. Bij patiënten met hartfalen wordt aangenomen dat de gunstige effecten van fosinoprilnatrium voornamelijk het resultaat zijn van suppressie van het renine-angiotensine-aldosteron systeem; ACE-remming geeft afname van de pre-load en after-load. Farmacodynamische effecten Toediening van fosinoprilnatrium aan patiënten met hypertensie verlaagt de bloeddruk in zowel liggende als staande positie, gewoonlijk zonder een significante toename van de hartsnelheid. Bij hypertensie verlaagd fosinoprilnatrium binnen 1 uur na toediening de bloeddruk en treedt de maximale bloeddrukverlaging binnen 2 tot 6 uur op. Met de gebruikelijke dagelijkse dosering houdt het antihypertensieve effect 24 uur aan. Bij sommige patiënten aan wie fosinoprilnatrium in lagere doses wordt toegediend kan het effect aan het einde van het doseringsinterval minder worden. Orthostatische effecten en tachycardie zijn zeldzaam maar kunnen optreden bij patiënten met zoutdepletie of hypovolemie (zie rubriek 4.4). Bij sommige patiënten kan het 3-4 weken duren voordat de optimale bloeddrukverlaging is verkregen. Fosinoprilnatrium en thiazide diuretica hebben additieve effecten. Bij hartfalen verbetert fosinoprilnatrium de symptomen en conditie, vermindert de mate van Februari 2017 Pagina 15 van 19

16 hartfalen en de frequentie van ziekenhuisopnamen ten gevolge van hartfalen. In een studie met 8 cirrhotische patiënten veranderde 20 mg/dag fosinoprilnatrium gedurende één maand, de lever (alanine transferase, gamma-glutamyl-transpeptidase, galactose klaringtest en antipyrine klaringtest) of nierfuncties niet. Verlaging van de bloeddruk met een lage (0,1 mg/kg), gemiddelde (0,3 mg/kg) en hoge (0,6 mg/kg) dosering fosinopril eenmaal daags werd geëvalueerd in een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek met 253 kinderen en adolescenten met een leeftijd tussen 6 en 16 jaar met hypertensie of met een hoog normale bloeddruk. Aan het eind van de vier weken durende behandeling was de gemiddelde afname ten opzichte van de beginsituatie in de systolische bloeddruk vergelijkbaar voor kinderen behandeld met lage, gemiddelde en hoge doseringen fosinopril. Er is geen dosis-response relatie aangetoond tussen de drie doseringen. Er is geen optimale dosering vastgesteld bij kinderen ongeacht de leeftijd. Een geschikte dosering is niet beschikbaar voor kinderen lichter dan 50 kg. Klinische werkzaamheid en veiligheid In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET - ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial en VA NEPHRON-D - The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACEremmer met een angiotensine II-receptorantagonist onderzocht. ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eindorgaanschade. VA NEPHRON D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie. In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden ingenomen bij patiënten met diabetische nefropathie. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine IIreceptorantagonist te onderzoeken bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten. Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie, hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de placebogroep. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Na orale toediening is de absorptie van fosinoprilnatrium gemiddeld 30% tot 40%. De absorptie van fosinoprilnatrium wordt niet beïnvloed door de aanwezigheid van voedsel in het maagdarmkanaal, maar de snelheid van de absorptie kan zijn afgenomen. Snelle en volledige hydrolyse naar het actieve fosinoprilaat vindt plaats in de maagdarmweefsel en lever. De tijd totdat C max bereikt werd was ongeveer 3 uur en was onafhankelijk van de dosis en in Februari 2017 Pagina 16 van 19