2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Transcriptie

1 SKP 1/13 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Ramipril Sandoz 2,5 mg tabletten Ramipril Sandoz 5 mg tabletten Ramipril Sandoz 10 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Ramipril Sandoz 2,5 mg tabletten: 1 tablet bevat 2,50 mg ramipril Ramipril Sandoz 5 mg tabletten: 1 tablet bevat 5 mg ramipril Ramipril Sandoz 10 mg tabletten: 1 tablet bevat 10 mg ramipril Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1 Lijst van hulpstoffen 3. FARMACEUTISCHE VORM Tabletten. Ramipril Sandoz 2,5 mg tabletten: oblonge tablet (15x6,5mm), lichtgeel gespikkeld, breukstreep aan één zijde. Ramipril Sandoz 5 mg tabletten: oblonge tablet (15x6,5mm), lichtroze gespikkeld, breukstreep aan één zijde. Ramipril Sandoz 10 mg tabletten: oblonge tablet (15x6,5mm), wit, breukstreep aan één zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties - Ter behandeling van essentiële hypertensie - Reductie van de cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit in patiënten ouder dan 55 jaar, met verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen (bv. coronaire aandoening, hartaanval of perifere arteriële aandoening) of type II diabetici ouder dan 55 jaar, met tenminste één bijkomende risicofactor (microalbuminurie, hypertensie, hoog totaal cholesterol, laag HDL cholesterol of roken) - Reductie van de cardiovasculaire mortaliteit in patiënten met licht tot matig hartfalen na de acute fase van een myocard infarct 4.2 Dosering en wijze van toediening Algemeen: Een overdreven bloeddrukdaling kan optreden in het begin van de behandeling met ramipril, vooral bij patiënten met zout- en/of vochttekort (bv. door braken, diarree of therapie met diureticum), met hartfalen vooral na de acute fase van een myocard infarct - of met ernstige hypertensie. Indien mogelijk dient het zout- en/of vochttekort gecorrigeerd te worden of een bestaande therapie met een diureticum 2 tot 3 dagen voor aanvang van de behandeling met ramipril gereduceerd of gestaakt te worden (echter, in patiënten met hartfalen dient dit afgewogen te worden tegen het risico van een te groot volume). In deze patiënten dient de therapie geïnitieerd te worden met de laagst mogelijke dosering van 1,25 mg ramipril s morgens.

2 SKP 2/13 Deze patiënten dienen minimaal 8 uur gecontroleerd te worden door een arts na toediening van de eerste dosering, maar ook na een verhoging van de dosering van ramipril en/of lisdiuretica, om een ongecontroleerde orthostatische reactie te voorkomen. Bij patiënten met maligne hypertensie of bij hartinsufficiëntie in het bijzonder na een acuut myocard infarct zal een behandeling met ramipril in ziekenhuismilieu op punt worden gesteld. Toediening: De tabletten kunnen onafhankelijk van de maaltijden worden ingenomen met een glas water. De tabletten mogen niet verpulverd noch gekauwd worden. Behandeling van essentiële hypertensie De aanbevolen aanvangsdosering bedraagt 1,25-2,5 mg ramipril éénmaal per dag. Afhankelijk van de individuele respons kan de dosering na 2-3 weken worden verhoogd. Aanbevolen wordt de dosis te verdubbelen. De gebruikelijke onderhoudsdosering is 2,5-5 mg per dag. Afhankelijk van de respons van de patiënt kan de dosering verhoogd worden tot een maximum van 10 mg per dag, of er kan een diureticum of ander antihypertensivum aan de 5 mg ramipril dosering toegevoegd worden. Reductie van de cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit in patiënten met een cardiovasculaire aandoening of type 2 diabetes mellitus met bijkomende risico factoren De aanbevolen aanvangsdosis is 1,25 mg éénmaal per dag. Afhankelijk van hoe de patiënt het geneesmiddel verdraagt, kan deze dosering worden verhoogd door deze te verdubbelen met een interval van 2 tot 3 weken. De onderhoudsdosering is 5 mg per dag. De maximale dagelijkse dosering is 10 mg ramipril. Reductie van de cardiovasculaire mortaliteit in patiënten met licht tot matig hartfalen na de acute fase van een myocard infarct De behandeling dient te worden aangevangen tussen 3 en 10 dagen na het myocard infarct. De patiënt zal een stabiele hemodynamiek hebben zonder bewijs van voortdurende ischemie. De aanvangsdosering bedraagt 2 x daags 1,25 2,5 mg ramipril. Bloeddruk en renale functie dienen gecontroleerd te worden. Na minimaal 2 dagen zal de dosis verhoogd worden tot 2,5-5 mg ramipril tweemaal per dag. De streefdosis is 5 mg ramipril tweemaal per dag. De maximale dagelijkse dosis is 10 mg. Dosering bij nierfunctie of leverfunctiestoornissen Bij patiënten met verstoorde nierfunctie is volgend doseringsschema aanbevolen: Creatinineklaring Aanvangsdosis Maximumdosis > 50 ml/min 2,5 mg éénmaal per dag 10 mg per dag ml/min 1,25 mg éénmaal per dag 5 mg per dag < 20 ml/min 1,25 mg om de andere dag 2,5 mg per dag Voor patiënten met leverfunctiestoornissen zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik. Gebruik bij ouderen De dosering dient overeen te komen met de renale functie van de patiënt (zie hierboven). Gebruik bij kinderen en adolescenten (< 18 jaar) De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten is nog niet vastgesteld. Daarom wordt het gebruik van ramipril bij kinderen en adolescenten niet aanbevolen.

3 SKP 3/ Contra-indicaties - Overgevoeligheid voor ramipril of voor een andere ACE-remmer, of voor één van de hulpstoffen - Angioneurotisch oedeem in de anamnese gerelateerd aan een eerdere therapie met een ACE-remmer. - Erfelijk bepaald of idiopatisch angio-oedeem - Hemodynamisch relevante renale arteriële stenose (bilateraal) of unilateraal bij slechts één functionerende nier. - Tweede en derde trimester van de zwangerschap (Zie 4.6 zwangerschap en borstvoeding ). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Symptomatische hypotensie: Symptomatische hypotensie wordt zelden waargenomen bij patiënten met ongecompliceerde hypertensie. In hypertensieve patiënten die ramipril toegediend krijgen is het optreden van hypotensie meer waarschijnlijk als de patiënt een volume depletie heeft, bijvoorbeeld door diuretica therapie, zout restrictie ten gevolge van een dieet, dialyse, diarree of braken, of een ernstige renine-afhankelijke hypertensie heeft. (Zie 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie en 4.8 Bijwerkingen ). Symptomatische hypotensie is waargenomen in patiënten met hartfalen, met of zonder gerelateerde renale insufficiëntie. Dit komt het meeste voor bij patiënten die lijden aan de ernstigere vormen van hartfalen zoals gereflecteerd in het gebruik van hoge doseringen lisdiuretica, hyponatriëmie of renale functiestoornissen. Bij patiënten met een verhoogd risico op symptomatische hypotensie dient de aanvang van de therapie en dosisaanpassingen goed gecontroleerd te worden. Vergelijkbare overwegingen gelden voor patiënten met ischemische hartafwijkingen of cerebrovasculaire afwijkingen. Bij deze patiënten kan een overdreven daling van de bloeddruk resulteren in een myocard infarct of een cerebrovasculair accident. Wanneer hypotensie optreedt, dient men de patiënt neer te leggen en, indien nodig, intraveneus fysiologisch zout toe te dienen. Een tijdelijke hypotensieve reactie is geen contraindicatie voor verdere behandeling met ramipril. De behandeling met ramipril kan gewoonlijk zonder problemen worden voortgezet als de bloeddruk weer toegenomen is na volume expansie. Bij sommige patiënten met hartfalen met een normale of lage bloeddruk kan een verdere afname van de systemische bloeddruk optreden bij gebruik van ramipril. Dit is een verwachte reactie en normaal gesproken geen reden om de behandeling te beëindigen. Wanneer de hypotensie symptomatisch wordt, kan een dosisverlaging of staken van de behandeling met ramipril noodzakelijk zijn. Hypotensie bij acuut myocard infarct Behandeling met ramipril dient niet gestart te worden bij patiënten met een acuut myocard infarct die na behandeling met een vaatverwijder risico lopen op verdere ernstige hemodynamische achteruitgang. Dit zijn patiënten met een systolische bloeddruk van 100 mmhg of patiënten die in een cardiogene shock verkeren. Gedurende de eerste 3 dagen na het infarct zal de dosering verlaagd worden als de systolische bloeddruk 120 mmhg of lager is. Als de systolische bloeddruk 100 mm Hg of lager is, dient de onderhoudsdosering tot 5 mg of tijdelijk tot 2,5 mg te worden teruggebracht. Indien hypotensie blijft bestaan (systolische bloeddruk lager dan 90 mm Hg meer dan 1 uur) zal de behandeling met ramipril worden gestopt.

4 SKP 4/13 Aorta en mitraalklep stenose / hypertrofe cardiomyopathie Zoals bij andere ACE-remmers dient ramipril met voorzichtigheid toegediend te worden aan patiënten met mitraalklep stenose en obstructie van de linker ventrikel outflow zoals stenose van de aorta of hypertrofe cardiomyopathie. In hemodynamisch significante gevallen dient ramipril niet toegediend te worden. Nierfunctiestoornissen In geval van nierfunctiestoornissen (creatinine klaring < 50 ml/min) dient de aanvangsdosering van ramipril aangepast te worden aan de creatinine klaring van de patiënt (zie 4.2. Dosering en wijze van toediening ). Daarna dient de dosering aangepast te worden aan de respons van de patiënt. Voor deze patiënten is routinematige controle van kalium en creatinine onderdeel van de gebruikelijke medische praktijk. Hartfalen Bij patiënten met hartfalen kan de hypotensie die volgt op de aanvang van de therapie met ACE-remmers tot een verdere achteruitgang van de nierfunctie leiden. Acuut nierfalen, meestal reversibel, is in deze situatie waargenomen. Stenose van de arteriae renales Bij sommige patiënten met bilaterale stenose van de arteriae renales of stenose in de arterie naar één functionerende nier die behandeld worden met ACE-remmers is een toename in bloed ureum en serum creatinine waargenomen. In de meeste gevallen was dit reversibel na staken van de therapie. Dit treedt voornamelijk op bij patiënten met renale insufficiëntie. Wanneer tevens renovasculaire hypertensie aanwezig is, is er een verhoogd risico op ernstige hypotensie en renale insufficiëntie. Bij deze patiënten dient de behandeling met ramipril gestart te worden onder medische supervisie met lage doseringen en een voorzichtige dosistitratie. Aangezien behandeling met diuretica kan bijdragen tot bovenstaande dient de toediening van deze geneesmiddelen gestaakt te worden en de renale functie gecontroleerd te worden tijdens de eerste weken van de behandeling met ramipril. Hypertensieve patiënten Sommige hypertensieve patiënten zonder aanwijsbare voorafbestaande renale vasculaire aandoening ontwikkelen een gewoonlijk matige en tijdelijke toename in bloedureum en serum creatinine, voornamelijk wanneer ramipril tegelijkertijd toegediend wordt met een diureticum. Het is waarschijnlijker dat dit voorkomt bij patiënten met een voorafbestaande renale vasculaire aandoening. Dosis reductie en/of staken van de diureticum therapie en/of ramipril kan noodzakelijk zijn. Acuut myocard infarct Bij een acuut myocard infarct, dient ramipril niet toegediend te worden bij patiënten met aanwijsbare renale functiestoornis, gedefinieerd als een serum creatinine concentratie van >177 micromol/l en/of proteïnurie van > 500 mg/24 uur. Wanneer de renale functiestoornis zich ontwikkelt tijdens behandeling met ramipril (serum creatinine concentratie van meer dan 265 micromol/l of een verdubbeling van de waarde van voor de behandeling) dient de arts te overwegen om de ramipril toediening te staken. Primair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme reageren over het algemeen niet op antihypertensiva via remming van het renine-angiotensine-systeem (zie rubriek 4.3 Contraindicaties ). Niertransplantatie Er is geen ervaring met betrekking tot het gebruik van ramipril in patiënten met een recente niertransplantatie. Behandeling met ramipril wordt daarom niet aanbevolen.

5 SKP 5/13 Hemodialyse patiënten Anafylactoïde reacties zijn beschreven bij patiënten tijdens dialyse met high-flux membranen (bv. AN 69) die gelijktijdig met een ACE-remmer behandeld worden. Bij deze patiënten dient overwogen te worden een ander type dialyse membraan te gebruiken of over te schakelen op een andere klasse van antihypertensiva. Overgevoeligheid / angio-oedeem Angio-oedeem van het gezicht, de extremiteiten, lippen, tong, glottis en/of larynx is zelden waargenomen bij patiënten die behandeld werden met ACE-remmers, inclusief ramipril. Het kan op ieder moment tijdens de therapie optreden. Wanneer het optreedt, dient de toediening van ramipril onmiddellijk gestaakt te worden en dient een geschikte behandeling en controle ingezet te worden om volledig herstel van de symptomen te garanderen voor ontslag van de patiënt. Zelfs in gevallen waarbij alleen zwelling van de tong is opgetreden zonder ademhalingsmoeilijkheden, kunnen patiënten een verlengde observatieduur nodig hebben aangezien behandeling met antihistaminica en corticosteroïden onvoldoende kan zijn. Fatale aflopen zijn zeer zelden waargenomen als gevolg van angio-oedeem geassocieerd met angio-oedeem aan de larynx of de tong. Wanneer angio-oedeem aan de tong, glottis of strottehoofd is opgetreden zullen patiënten waarschijnlijk ademhalingsmoeilijkheden ondervinden, vooral wanneer zij eerder operaties aan de ademhalingswegen ondergaan hebben. In deze gevallen dient een noodbehandeling onmiddellijk gestart te worden. Dit kan onder andere de toediening van adrenaline en/of vrijhouden van de ademhalingswegen inhouden. De patiënt dient onder zorgvuldige medische supervisie geplaatst te worden totdat de symptomen volledig en blijvend verdwenen zijn. ACE-remmers veroorzaken een hoger aantal gevallen van angio-oedeem in het zwarte ras dan in andere rassen. Patiënten met angio-oedeem in de anamnese die niet gerelateerd was aan therapie met ACEremmers kunnen een verhoogd risico hebben op het ontstaan van angio-oedeem wanneer zij behandeld worden met een ACE-remmer (zie 4.3 Contra-indicaties ) Anafylactoïde reacties tijdens low density lipoproteïne (LDL) aferese Patiënten die behandeld worden met ACE remmers tijdens LDL-aferese met dextraan sulfaat hebben zelden levensbedreigende anafylactoïde reacties ondervonden. Deze reacties werden voorkomen door tijdelijk het gebruik van ACE-remmers te staken voor iedere aferese. Desensitisatie Patiënten die ACE-remmers gebruiken tijdens desensitisatie behandeling (bijvoorbeeld hymenoptera gif) hebben aanhoudend anafylactoïde reacties. In deze patiënten werden deze reacties voorkomen wanneer de toediening van ACE-remmers tijdelijk gestaakt werd maar zij traden alsnog op bij onopzettelijke hernieuwde toediening. Leverfalen ACE-remmers zijn zelden geassocieerd met een syndroom dat begint met cholestatische geelzucht en zich ontwikkelt tot een ernstige levernecrose en (soms) de dood als gevolg heeft. Het mechanisme van dit syndroom is nog niet bekend. Patiënten die behandeld worden met ACE-remmers en geelzucht of significant verhoogde leverenzymen ontwikkelen dienen het gebruik van de ACE-remmer te staken en geschikte medische follow-up te krijgen. Patiënten met leverfunctiestoornissen kunnen een verminderd vermogen hebben om de actieve metaboliet ramiprilaat te vormen. Er is onvoldoende ervaring om een uitspraak te kunnen doen over een aan te bevelen dosering.

6 SKP 6/13 Neutropenie / agranulocytose Neutropenie, agranulocytose, trombocytopenie en anemie zijn gemeld in patienten die ACEremmers toegediend kregen. Bij patiënten met een normale renale functie en geen andere complicerende factoren komt neutropenie zelden voor. Neutropenie en agranulocytose zijn reversibel na staken van de behandeling met een ACE-remmer. Ramipril dient uitermate voorzichtig toegediend te worden in patiënten met vasculaire aandoeningen van collagene aard, immunosupressie therapie, behandeling met allopurinol of procaïnamide of een combinatie van deze complicerende factoren, vooral met een voorafbestaande nierfunctiestoornis. Een aantal van deze patiënten ontwikkelden ernstige infecties welke in een aantal gevallen niet reageerden op intensieve behandeling met antibiotica. Wanneer ramipril gebruikt wordt in deze patiënten wordt geadviseerd de hoeveelheid witte bloedcellen regelmatig te controleren en patiënten dienen geïnstrueerd te worden ieder signaal dat op een infectie kan duiden te melden. Ras ACE-remmers veroorzaken een hogere incidentie van angio-oedeem bij het zwarte ras dan bij andere rassen. Zoals bij andere ACE-remmers kan ramipril minder effectief zijn in het verlagen van de bloeddruk bij het zwarte ras dan bij andere rassen, waarschijnlijk vanwege een hogere prevalentie van laag-renine gehalte in de hypertensieve populatie van het zwarte ras. Hoest Hoest is gerapporteerd tijdens gebruik van ACE-remmers. Deze hoest wordt gekenmerkt als niet-productief, persistent en verdwijnt bij staken van de therapie. Door ACE-remmers geïnduceerde hoest dient beschouwd te worden als onderdeel van de differentiaal diagnose van hoest. Operatie / anesthesie: Bij patiënten die een belangrijke operatie ondergaan of die tijdens de anesthesie behandeld worden met middelen die hypotensie veroorzaken, kan ramipril de vorming van angiotensine II blokkeren als gevolg van compensatoire reninesecretie. Als zich hypotensie voordoet die aan dit mechanisme kan worden toegeschreven, kan ze worden gecorrigeerd door volumevergroting. Hyperkaliëmie Bij sommige patiënten die behandeld worden met ACE-remmers, inclusief ramipril, is een toename van het serum kalium waargenomen. Patiënten met nierinsufficiëntie, diabetes mellitus of welke tegelijkertijd kaliumsparende diuretica, kalium supplementen of kalium bevattende zoutvervangers gebruiken of patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken die in verband worden gebracht met een toename van het serum kalium (zoals heparine) hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van een hyperkaliëmie. Wanneer gelijktijdig gebruik van een van bovengenoemde geneesmiddelen geschikt wordt bevonden, wordt regelmatige controle van het serum kalium aanbevolen (zie 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie ). Diabetici Bij diabetici die behandeld worden met orale antidiabetica of insuline dient de glykemie zorgvuldig gecontroleerd te worden tijdens de eerste maand van de behandeling met een ACE-remmer (zie 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie ). Lithium De combinatie van lithium met ramipril wordt over het algemeen niet aanbevolen (zie 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie ).

7 SKP 7/13 Kinderen/ dialyse patiënten/ernstige hartfalen na myocard infarct Er in onvoldoende ervaring met de toediening van ramipril bij kinderen, bij dialyse patiënten en bij patiënten met ernstige hartfalen na myocard infarct. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De volgende interacties met andere stoffen of materialen dienen in acht te worden genomen bij gelijktijdige toediening van ramipril. Kalium-sparende diuretica of kalium supplementen ACE-remmers verminderen het door diuretica geïnduceerd kaliumverlies. Kalium sparende diuretica (zoals spironolacton, triamtereen of amiloride), kalium supplementen of kalium bevattende zoutvervangers kunnen een significante toename in serum kalium veroorzaken. Wanneer gelijktijdig gebruik geïndiceerd is vanwege een bestaande hypokaliëmie dienen zij met voorzichtigheid gebruikt te worden en met regelmatige controle van het serum kalium (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik ). Diuretica (thiazide en lisdiuretica) Eerdere behandeling met hoge doseringen diuretica kunnen leiden tot een volume tekort en een risico op hypotensie wanneer behandeling met ramipril gestart wordt (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik ). De hypotensieve effecten kunnen gereduceerd worden door het gebruik van het diureticum te staken, door het volume te vergroten, zout inname of de behandeling te beginnen met een lage dosis ramipril. Andere antihypertensiva Gelijktijdig gebruik van deze middelen kan het hypotensieve effect van ramipril versterken. Gelijktijdig gebruik van nitroglycerine en andere nitraten of andere vaatverwijders kan de bloeddruk verder verlagen. Lithium Reversibele toename van serum lithium concentraties en toxiciteit zijn gemeld bij gelijktijdig gebruik van lithium en ACE-remmers. Gelijktijdige toediening van lithium en ramipril dient met voorzichtigheid te gebeuren. Wanneer deze combinatie noodzakelijk is, dienen de serum lithium concentraties zorgvuldig gecontroleerd te worden tijdens gelijktijdig gebruik. (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik ). Gelijktijdig gebruik met thiazide diuretica kan het risico op het ontstaan van een lithium intoxicatie vergroten en een reeds bestaande lithium toxiciteit met ACE-remmers versterken. Tricyclische antidepressiva / antipsychotica / anesthetica / narcotica Gelijktijdig gebruik van bepaalde anesthetica, tricyclische antidepressiva en antipsychotica met ACE-remmers kan resulteren in een verdere verlaging van de bloeddruk (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik ). Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID s) Wanneer ACE remmers gelijktijdig worden toegediend met niet-steroidale anti-inflammatoire geneesmiddelen (selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (>3g/dag) en niet-selectieve NSAID s), kan een vermindering van het antihypertensief effect optreden. Gelijktijdig gebruik van een ACE-remmer kan leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, waaronder mogelijk acuut nierfalen, en een stijging van serum kalium, vooral in patiënten met een slechte voorafbestaande nierfunctie. De combinatie moet met voorzichtigheid toegediend worden, vooral bij ouderen. Patienten zouden voldoende gehydrateerd moeten zijn en de overweging zou moeten gemaakt worden om de nierfunctie op te volgen na begin van gelijktijdige therapie, en periodiek daarna.

8 SKP 8/13 Allopurinol, immunosuppressiva, corticosteroïden, procaïnamide of cytostatica Verhoogd risico op leukopenie. Sympaticomimetica Sympaticomimetica kunnen het antihypertensieve effect van ACE-remmers reduceren. Antidiabetica Epidemiologische studies suggereren dat gelijktijdig gebruik van ACE-remmers en antidiabetica (insuline, orale hypoglykemiërende middelen) een toename kunnen veroorzaken van het bloedglucose verlagende effect met een risico op het ontstaan van een hypoglykemie. Dit fenomeen bleek meer voor te komen tijdens de eerste weken van de gecombineerde behandeling en bij patiënten met nierfunctiestoornissen. Alcohol Ramipril kan het effect van alcohol versterken. Zout Verhoogd gebruik van zout kan het antihypertensief effect van ramipril verstoren. Gelijktijdig gebruik van trimethoprim of sulfatrimethoprim (ten gevolge van de op amiloride gelijkende actie van trimethoprim in de distale tubulus) met ACE-inhibitoren kan resulteren in hyperkaliëmie. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Ramipril dient niet gebruikt te worden tijdens het eerste trimester van de zwangerschap. Wanneer een zwangerschap gewenst of geconstateerd is dient zo snel mogelijk overgeschakeld te worden naar een alternatieve therapie. Gecontroleerde studies met ACEremmers zijn niet uitgevoerd bij de mens, maar een beperkt aantal gevallen met blootstelling aan ramipril tijdens het eerste trimester hebben niet geleid tot duidelijke malformaties overeenkomend met toxiciteit van de menselijke foetus zoals hieronder beschreven. Ramipril is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie 4.3 Contra-indicaties ). Wanneer ACE remmers in het 2 de en 3 de trimester langdurig worden gebruikt kan toxiciteit van de menselijke foetus optreden (verminderde renale functie, oligohydramnion, vertraging van schedelverbening) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie (zie ook 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek ). In het geval dat ramipril is gebruikt vanaf het tweede trimester van de zwangerschap wordt een echo van de renale functie en de schedel aanbevolen. Borstvoeding Bij testen op zogende dieren is vastgesteld dat ramipril in de moedermelk wordt uitgescheiden. Wanneer het gebruik van ramipril tijdens de borstvoeding is aangewezen dient borstvoeding te worden gestopt om te verhinderen dat de baby aan kleine hoeveelheden ramipril wordt blootgesteld. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Ramipril heeft een gering tot matig effect op het vermogen om te rijden of machines te bedienen.

9 SKP 9/13 Een sterke daling van de bloeddruk kan het vermogen van de patiënt om zich te concentreren en te reageren aantasten en dus bv. het vermogen om te rijden of machines te bedienen. Dit effect zal bij het begin van de behandeling en bij gelijktijdig gebruik van alcohol sterker zijn Bijwerkingen De volgende bijwerkingen zijn waargenomen tijdens behandeling met ramipril en andere ACE-remmers met de volgende frequenties: Zeer vaak ( 10%), vaak ( 1%, < 10%), soms ( 0,1%, < 1%), zelden ( 0,01%, < 0,1%), zeer zelden inclusief geïsoleerde gevallen (< 0,01%). Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden: vermindering van het hemoglobine gehalte, vermindering van het hematocriet gehalte Zeer zelden: beenmergdepressie, anemie, trombocytopenie, leukopenie, agranulocytose, hemolytische anemie (mogelijk gerelateerd aan G6PDH-deficiëntie), lymfadenopathie, autoimmuunziekte. Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer zelden: hypoglykemie Zenuwstelselaandoeningen en psychische stoornissen Vaak: duizeligheid, hoofdpijn Soms: stemmingswisselingen, paresthesie, duizeligheid, smaakveranderingen, slaapstoornissen Zelden: mentale verwardheid Hartaandoeningen en bloedvataandoeningen Vaak: orthostatische effecten (inclusief hypotensie), syncope, borstpijn, angina pectoris Soms: myocard infarct of cerebrovasculair accident, mogelijk als gevolg van excessieve hypotensie bij patiënten met verhoogd risico (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik ), palpitaties, tachycardie, syndroom van Raynaud Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: hoest Soms: rhinitis, dyspnoe Zeer zelden: bronchospasmen, sinusitis, allergische alveolitis / eosinofiele pneumonie Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: diarree, braken Soms: misselijkheid, buikpijn en indigestie, anorexie Zelden: droge mond Zeer zelden: pancreatitis, hepatitis ofwel hepatocellulair ofwel cholestatisch-, geelzucht, intestinaal angio-oedeem Huid- en onderhuidaandoeningen: Soms: uitslag, pruritis Zelden: overgevoeligheid / angioneurotisch oedeem: angioneurotisch oedeem van het gezicht, extremiteiten, lippen, tong, glottis en/of larynx (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik ), urticaria, alopecia, psoriasis Zeer zelden: diaforese, pemphigus, toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnson syndroom, erythema multiforme Een complex van symptomen dat een van de volgende symptomen kan bevatten is gerapporteerd: koorts, vasculitis, myalgie, artralgie / artritis, aantoonbare antinucleaire

10 SKP 10/13 antibodies (ANA), verhoogde sedimentatiesnelheid van rode bloedcellen (ESR), eosinofilie en leukocytose, uitslag, fotosensitiviteit of andere huidaandoeningen. Nier- en urinewegaandoeningen Vaak: renale disfunctie Zelden: uremie, acuut nierfalen Zeer zelden: oligurie, anurie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: impotentie Zelden: gynaecomastie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms: moeheid, asthenie Onderzoeken Soms: toename in bloed ureum gehalte, toename in serum creatinine, toename in leverenzymen, hyperkaliëmie Zelden: toename in serum bilirubine, hyponatriëmie 4.9. Overdosering Bij overdosering kunnen de volgende symptomen voorkomen: ernstige hypotensie, shock, verstoring van het elektrolyten evenwicht en nierinsufficiëntie. De behandeling is afhankelijk van de ingenomen hoeveelheid en de tijd verlopen sinds de inname en van het type en de ernst van de symptomen. Bij recente inname kan men trachten het nog niet geabsorbeerde ramipril te elimineren door maagspoeling. Dit zal de toediening van geactiveerde koolstof om ramipril te absorberen niet uitstellen. Het gebruik van laxantia, bv. natriumsulfaat om de eliminatie te versnellen kan worden overwogen. De vitale functies dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden en indien nodig ondersteund. In geval van hypotensie kunnen de toediening van catecholamines en angiotensine II worden overwogen, alsmede de correctie van het volume en het zouttekort. Er is geen ervaring over de doeltreffendheid van geforceerde diurese, verandering van de ph van de urine, hemofiltratie of hemodialyse om ramipril of ramiprilaat sneller te elimineren. Wanneer hemofiltratie of hemodialyse wordt aangewend, dient de rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik in acht genomen te worden. Hemodialyse is normaal gesproken niet noodzakelijk tenzij nodig voor andere redenen zoals nierfalen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: ACE remmers; ATC Code: C09AA05 Werkingsmechanisme Ramiprilaat, de actieve metaboliet van ramipril, is een remmer van het Angiotensine Conversie Enzym. In plasma en weefsel katalyseert dit enzyme de omzetting van angiotensine I naar het actieve vasoconstrictieve angiotensine II en de afbraak van bradykinine, een actieve vasodilator.de verlaging van de vorming van angiotensine II en de verhindering van de afbraak van bradykinine kan leiden tot vasodilatie. Angiotensine II stimuleert ook de vrijzetting van aldosterone terwijl ramiprilaat de secretie van aldosterone doet dalen. Verhoogde bradykinine activiteit kan het cardioprotectief effect en het protecief effect op het endothelium geobserveerd in diertesten bevorderen. Tot nu toe is niet bewezen in welke mate dit effect aan de basis ligt van bepaalde ongewenste effecten (bv. irriterende hoest).

11 SKP 11/13 Ramipril doet de perifere arteriële weerstand aanzienlijk dalen. Renale plasmastroom en glomulaire filtratie zijn gewoonlijk niet aanzienlijk gewijzigd. In hypertensieve patiënten veroorzaakt ramipril een bloeddrukdaling, zowel in liggende als in staande houding zonder compensatoire verhoging van de hartslag. Bij de meeste patiënten treedt het antihypertensief effect op 1 tot 2 uur na één enkele dosis en bereikt een maximum 3 tot 6 uur na de inname. Het effect houdt aan tot 24 uur na de inname van één enkele dosis. De maximum bloeddruk respons wordt gewoonlijk bereikt na 3-4 weken regelmatige behandeling. Bij lange termijn behandeling (2 jaar) is aangetoond dat het antihypertensief effect aanhoudt. Plots stoppen met ramipril veroorzaakt geen snelle of significante bloeddrukstijging. 5.2 Farmacokinetische gegevens Ramipril is een precursor die intensief first-pass-effect in de lever ondergaat, hetgeen essentieel is voor de vorming van ramiprilaat, de actieve metaboliet. De hydrolyse gebeurt voornamelijk in de lever. De biologische beschikbaarheid van een orale dosis ramipril ten gevolge van de activatie/metabolisatie van deze precursor is ongeveer 20%. Van een 10 mg oraal toegediende en radioactief gemerkte dosis ramipril, wordt ongeveer 40% in de faeces en 60% in de urine geëlimineerd. Na orale inname wordt ramipril snel geabsorbeerd. De inname van voeding heeft weinig invloed op de absorptie van ramipril. De piekplasma concentratie van ramiprilaat wordt bereikt 2 tot 4 uur na de inname van een orale dosis ramipril. De eliminatie halfwaardetijd van ramiprilaat bedraagt 13 tot 17 uur bij steady state. Het distributievolume is ongeveer 6 l/kg. De proteïnebinding van ramiprilaat bedraagt ongeveer 56%. Bij gezonde vrijwilligers tussen jaar oud waren de farmacokinetische eigenschappen van ramiprilaat dezelfde als bij jonge gezonde vrijwilligers. Renale excretie van ramiprilaat daalt bij patiënten met nierfunctiestoornissen en de renale klaring van ramiprilaat correleert met de creatineklaring. Leverfunctiestoornissen doen de vorming van ramiprilaat dalen. Noch bij gezonde volwassenen, noch bij hypertyensieve patiënten, inclusief deze met hartfalen, kon een significante accumulatie van ramipril of ramiprilaat worden gevonden bij dagelijkse toediening van 5 mg ramipril gedurende twee weken. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Dierexperimentele studies hebben aangetoond dat ramipril effecten vertoond die gerelateerd zijn aan zijn farmacologische klasse, aangezien hoge doseringen degeneratie van de renale tubulus veroorzaken. Er zijn geen teratogene effecten gevonden. Foetotoxiciteit, gerelateerd aan het farmacologische effect van ramipril, kan worden geinduceerd in muizen en konijnen. Ramipril vertoont geen mutageniteit en carcinogeniteit studies gaven een negatief effect. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Microkristallijne cellulose Gepregelatiniseerd zetmeel Siliciumdioxide neergeslagen Glycine hydrochloride Glycerol dibehenaat

12 SKP 12/13 Bovendien bevat Ramipril Sandoz 2,5 mg: geel ijzeroxide (E172) en Ramipril Sandoz 5 mg: rood ijzeroxide (E172) als kleurstof 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid Al/Al strip : 3 jaar Al/Al blisterverpakking: 2 jaar. PP tablettencontainer met HDPE sluiting: 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren boven 25ºC. Bewaren in de originele verpakking 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Aluminium/aluminium strip. Aluminium/aluminium blisterverpakkingen. PP Tablettencontainers met HDPE sluiting. Verpakkingsgroottes Strips: 14, 28, 56, 98 tabletten Blisterverpakkingen: 14, 28, 56, 98 tabletten Tablettencontainers: 20, 28, 30, 50, 100 en 250 tabletten Niet alle verpakkingsgroottes worden in de handel gebracht. 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking Geen speciale aanwijzingen. 7. REGISTRATIEHOUDER Sandoz n.v. Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde 8. REGISTRATIENUMMER Ramipril Sandoz 2.5 mg : 1472 IS 147 F3 (blisterverpakking) IS 148 F3 (tablettencontainer), 1472 IS 372 F3 ( strip ) Ramipril Sandoz 5 mg : 1472 IS 149 F3 (blisterverpakking) 1472 IS 150 F3 (tablettencontainer), 1472 IS 373 F3 ( strip ) Ramipril Sandoz 10 mg : 1472 IS 151 F3 (blisterverpakking) 1472 IS 152 F3 (tablettencontainer), 1472 IS 374 F3 ( strip ) 9. AFLEVERINGSWIJZE

13 SKP 13/13 Uitsluitend op medisch voorschrift 10. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN VERGUNNING A. Datum van eerste vergunning: 30/01/2006 B. Datum van hernieuwing van de vergunning: 05/12/ DATUM VAN DE LAATSTE HERZIENING VAN DE TEKST:GOEDKEURING VAN DE SKP A. Datum van de laatste herziening van de SKP: januari 2007 B. Datum van de laatste goedkeuring van de SKP: