1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL. Valsartan Mylan 80 mg filmomhulde tabletten

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Valsartan Mylan 40 mg filmomhulde tabletten Valsartan Mylan 80 mg filmomhulde tabletten Valsartan Mylan 160 mg filmomhulde tabletten Valsartan Mylan 320 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 40 mg valsartan. Elke filmomhulde tablet bevat 80 mg valsartan. Elke filmomhulde tablet bevat 160 mg valsartan. Elke filmomhulde tablet bevat 320 mg valsartan. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tabletten Geelkleurige, ovaalvormige, biconvexe filmomhulde tabletten bedrukt met VN en 1 aan weerszijden van de breukstreep aan één kant en M aan de andere kant. De tablet kan in gelijke doses worden verdeeld. Lichtrood gekleurde, ronde, biconvexe filmomhulde tabletten met schuine rand bedrukt met VN 2 aan één kant en M aan de andere kant. Grijsoranje, ovaalvormige biconvexe filmomhulde tabletten met schuine rand bedrukt met VN 3 aan één kant en M aan de andere kant. Donkergrijspaarse, ovaalvormige, biconvexe filmomhulde tabletten met schuine rand bedrukt met VN 4 aan één kant en M aan de andere kant. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Hypertensie (alleen 40 mg) Behandeling van hypertensie bij kinderen en adolescenten van 6 tot 18 jaar. Hypertensie (alleen 80 mg, 160 mg en 320 mg) Behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen en hypertensie bij kinderen en adolescenten van 6 tot 18 jaar. Recent myocardinfarct (alleen 40 mg, 80 mg en 160 mg) Behandeling van klinisch stabiele volwassen patiënten met symptomatisch hartfalen of asymptomatische systolische linkerventrikeldisfunctie na een recent myocardinfarct (12 uur -10 dagen) (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Hartfalen (alleen 40 mg, 80 mg en 160 mg) Behandeling van symptomatisch hartfalen bij volwassen patiënten als remmers van het angiotensineconverterende enzym (ACE) niet kunnen worden gebruikt, of als add-ontherapie bij ACEremmers als bètablokkers niet kunnen worden gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Pagina 1 van 18

2 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering Hypertensie (alleen 80 mg, 160 mg en 320 mg) De aanbevolen startdosis van Valsartan Mylan is 80 mg eenmaal per dag. Het bloeddrukverlagende effect manifesteert zich duidelijk binnen 2 weken en de maximale effecten worden bereikt binnen 4 weken. Bij sommige patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle komt, kan de dosis worden verhoogd tot 160 mg en tot een maximum van 320 mg. Valsartan Mylan mag ook worden toegediend met andere antihypertensiva. Toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide zal de bloeddruk bij die patiënten nog verder verlagen. Recent myocardinfarct (alleen 40 mg, 80 mg en 160 mg) Bij klinisch stabiele patiënten mag de behandeling al 12 uur na een myocardinfarct worden gestart. Na een startdosering van 20 mg tweemaal per dag moet Valsartan Mylan de daaropvolgende weken worden verhoogd tot 40 mg, 80 mg en 160 mg tweemaal per dag. De startdosering wordt geleverd door de deelbare tablet van 40 mg. De nagestreefde maximumdosering is 160 mg tweemaal per dag. Over het algemeen wordt aanbevolen dat de patiënten de dosering van 80 mg tweemaal per dag bereiken twee weken na de start van de behandeling en dat de nagestreefde maximumdosering, 160 mg tweemaal per dag, na drie maanden wordt bereikt, afhankelijk van de tolerantie van de patiënt. Als er symptomatische hypotensie of nierdisfunctie optreedt, moet worden overwogen om de dosering te verlagen. Valsartan Mylan kan worden gebruikt bij patiënten die worden behandeld met andere behandelingen die worden gegeven na een myocardinfarct, bv. trombolytica, acetylsalicylzuur, bètablokkers, statines en diuretica. De combinatie met ACE-remmers wordt niet aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Bij de evaluatie van postinfarctpatiënten moet altijd de nierfunctie worden gemeten. Hartfalen (alleen 40 mg, 80 mg en 160 mg) De aanbevolen startdosering van Valsartan Mylan is 40 mg tweemaal per dag. Het verhogen van de dosering tot 80 mg en 160 mg tweemaal per dag dient te gebeuren met intervallen van minstens twee weken tot de hoogste dosering die door de patiënt wordt verdragen. Er moet worden overwogen om de dosering van concomitante diuretica te verlagen. De maximale dagdosering die in klinische studies werd toegediend, is 320 mg in verdeelde doses. Valsartan Mylan mag worden toegediend met andere behandelingen voor hartfalen. Maar de drievoudige combinatie van een ACE-remmers, een bètablokker en Valsartan Mylan wordt niet aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Bij de evaluatie van patiënten met hartfalen moet altijd de nierfunctie worden gemeten. Aanvullende informatie over speciale populaties Ouderen Aanpassing van de dosering is niet vereist bij oudere patiënten. Nierinsufficiëntie Aanpassing van de dosering is niet vereist bij volwassen patiënten met een creatinineklaring > 10 ml/min (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Concomitant gebruik van valsartan en aliskiren is gecontraindiceerd bij patiënten met nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min./1,73 m²) (zie rubriek 4.3). Diabetes mellitus Pagina 2 van 18

3 Concomitant gebruik van valsartan en aliskiren is gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus (zie rubriek 4.3). Leverinsufficiëntie Valsartan Mylan is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, biliaire cirrose en patiënten met cholestase (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2). Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestase mag de dosering van Valsartan Mylan niet hoger zijn dan 80 mg. Pediatrische populatie Pediatrische hypertensie Kinderen en adolescenten van 6 tot 18 jaar De startdosering is 40 mg eenmaal per dag bij kinderen die minder dan 35 kg wegen, en 80 mg eenmaal per dag bij kinderen die 35 kg of meer wegen. De dosering moet worden aangepast op basis van de bloeddrukrespons. Wat de maximumdoseringen betreft die in klinische studies zijn onderzocht, zie onderstaande tabel. Doseringen hoger dan de opgesomde doseringen zijn niet onderzocht en worden dus niet aanbevolen. Gewicht 18 kg tot <35 kg 35 kg tot <80 kg 80 kg tot 160 kg Maximumdosering die in klinische studies is onderzocht 80 mg 160 mg 320 mg Kinderen jonger dan 6 jaar De beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2. De veiligheid en de doeltreffendheid van Valsartan Mylan bij kinderen van 1 tot 6 jaar zijn echter niet aangetoond. Gebruik bij pediatrische patiënten van 6 tot 18 jaar met nierinsufficiëntie Gebruik bij pediatrische patiënten met een creatinineklaring < 30 ml/min en pediatrische patiënten die dialyse ondergaan, is niet onderzocht. Daarom wordt Valsartan Mylan bij die patiënten niet aanbevolen. Aanpassing van de dosering is niet vereist bij pediatrische patiënten met een creatinineklaring > 30 ml/min. De nierfunctie en het serumkalium moeten van dichtbij worden gevolgd (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Gebruik bij pediatrische patiënten van 6 tot 18 jaar met leverinsufficiëntie Zoals bij volwassenen is Valsartan Mylan gecontra-indiceerd bij pediatrische patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, biliaire cirrose en patiënten met cholestase (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2). Er is beperkte klinische ervaring met Valsartan Mylan bij pediatrische patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie. De dosering van Valsartan Mylan mag bij deze patiënten niet hoger zijn dan 80 mg. Pediatrisch hartfalen en recent myocardinfarct Bij gebrek aan gegevens over de veiligheid en de doeltreffendheid wordt Valsartan Mylan niet aanbevolen voor de behandeling van hartfalen of een recent myocardinfarct bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Wijze van toediening Valsartan Mylan kan worden ingenomen ongeacht de maaltijd en moet worden toegediend met water. 4.3 Contra-indicaties - Overgevoeligheid voor de werkzame stof of een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. - Ernstige leverinsufficiëntie, biliaire cirrose en cholestase. - Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6). - Concomitant gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA s) met inbegrip van valsartan of remmers van het angiotensine-converterend enzym (ACE-remmers) en aliskiren Pagina 3 van 18

4 bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min./1,73 m² (zie rubrieken 4.4 en 4.5). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Hyperkaliëmie Concomitant gebruik met kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten of andere middelen die het kaliumgehalte kunnen verhogen (heparine enz.), wordt niet aanbevolen. Eventueel moet het kalium worden gevolgd. Verminderde nierfunctie Er is nog geen ervaring over een veilig gebruik bij patiënten met een creatinineklaring < 10 ml/min en patiënten die dialyse krijgen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van Valsartan Mylan bij deze patiënten. Aanpassing van de dosering is niet vereist bij volwassen patiënten met een creatinineklaring >10 ml/min (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Concomitant gebruik van AIIRA s met inbegrip van valsartan of ACE-remmers en aliskiren is gecontra-indiceerd bij patiënten met nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min./1,73 m²) (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Leverinsufficiëntie Bij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestase is voorzichtigheid geboden bij gebruik van Valsartan Mylan (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Patiënten met natrium- en volumedepletie Bij patiënten met een ernstige natrium- of volumedepletie, zoals patiënten die hoge doses diuretica krijgen, kan in zeldzame gevallen symptomatische hypotensie optreden na het starten van de behandeling met valsartan. Natrium- en/of volumedepletie moeten worden gecorrigeerd voor de start van de behandeling met valsartan, bijvoorbeeld door de dosering van het diureticum te verlagen. Nierarteriestenose Bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose van een solitaire nier is veilig gebruik van Valsartan Mylan niet aangetoond. Kortdurende toediening van Valsartan Mylan aan twaalf patiënten met renovasculaire hypertensie als gevolg van een unilaterale nierarteriestenose veroorzaakte geen significante veranderingen van de renale hemodynamiek, het serumcreatinine of het bloedureum. Andere stoffen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, kunnen het bloedureum en het serumcreatinine bij patiënten met een unilaterale nierarteriestenose echter verhogen. Daarom wordt controle van de nierfunctie aanbevolen als patiënten met Valsartan Mylan worden behandeld. Niertransplantatie Er is nog geen ervaring met een veilig gebruik van Valsartan Mylan bij patiënten die recentelijk een niertransplantatie hebben ondergaan. Primair hyperaldosteronisme Patiënten met een primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met valsartan, omdat hun renine-angiotensinesysteem niet geactiveerd is. Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle andere vasodilatatoren is bijzondere voorzichtigheid geboden bij patiënten met een aorta- of mitraalklepstenose of een hypertrofische obstructieve cardiomyopathie (HOCM). Zwangerschap Angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA s) mogen niet worden gestart tijdens de zwangerschap. Tenzij verdere behandeling met AIIRA s essentieel wordt geacht, moeten patiënten die een Pagina 4 van 18

5 zwangerschap plannen, worden overgeschakeld op alternatieve bloeddrukverlagende behandelingen waarvan het veiligheidsprofiel bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is. Als een zwangerschap wordt gediagnosticeerd, moet de behandeling met AIIRA s onmiddellijk worden stopgezet en moet eventueel een alternatieve behandeling worden opgestart (zie rubrieken 4.3 en 4.6). Recent myocardinfarct (alleen 40 mg, 80 mg en 160 mg) De combinatie van captopril en Valsartan Mylan blijkt geen extra klinische voordelen te bieden en bovendien stijgt het risico op bijwerkingen in vergelijking met een behandeling met de respectieve therapieën (zie rubrieken 4.2 en 5.1). Daarom wordt de combinatie van Valsartan Mylan met een ACE-remmer niet aanbevolen. Voorzichtigheid is geboden bij het starten van de behandeling bij postinfarctpatiënten. Bij de evaluatie van postinfarctpatiënten moet altijd de nierfunctie worden geëvalueerd (zie rubriek 4.2). Gebruik van Valsartan Mylan bij postinfarctpatiënten resulteert gewoonlijk in een zekere daling van de bloeddruk, maar stopzetting van de behandeling wegens aanhoudende symptomatische hypotensie is gewoonlijk niet noodzakelijk op voorwaarde dat de toedieningsinstructies worden nageleefd (zie rubriek 4.2). Hartfalen (alleen 40 mg, 80 mg en 160 mg) Bij patiënten met hartfalen biedt de drievoudige combinatie van een ACE-remmer, een bètablokker en Valsartan Mylan geen klinische voordelen (zie rubriek 5.1). Deze combinatie verhoogt blijkbaar het risico op bijwerkingen en wordt daarom niet aanbevolen. Voorzichtigheid is geboden bij het starten van de behandeling bij patiënten met hartfalen. Bij de evaluatie van patiënten met hartfalen moet altijd de nierfunctie worden geëvalueerd (zie rubriek 4.2). Gebruik van Valsartan Mylan bij patiënten met hartfalen resulteert gewoonlijk in een zekere daling van de bloeddruk, maar stopzetting van de behandeling wegens aanhoudende symptomatische hypotensie is gewoonlijk niet noodzakelijk op voorwaarde dat de toedieningsinstructies worden nageleefd (zie rubriek 4.2). Bij patiënten van wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensinesysteem (bv. patiënten met ernstig congestief hartfalen), is een behandeling met remmers van het angiotensineconverterende enzym in verband gebracht met oligurie en/of progressieve azotemie en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen en/of de dood. Aangezien Valsartan Mylan een angiotensine IIantagonist is, kan niet worden uitgesloten dat het gebruik van Valsartan Mylan gepaard kan gaan met een achteruitgang van de nierfunctie. Andere aandoeningen met stimulering van het renine-angiotensinesysteem Bij patiënten van wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensinesysteem (bv. patiënten met ernstig congestief hartfalen), is een behandeling met remmers van het angiotensineconverterende enzym in verband gebracht met oligurie en/of progressieve azotemie en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen en/of de dood. Aangezien Valsartan Mylan een angiotensine IIantagonist is, kan niet worden uitgesloten dat het gebruik van Valsartan Mylan gepaard kan gaan met een achteruitgang van de nierfunctie. Voorgeschiedenis van angio-oedeem Bij patiënten die behandeld werden met valsartan is melding gemaakt van angio-oedeem, waaronder zwelling van de larynx en de glottis, die obstructie van de luchtwegen veroorzaakt, en/of zwelling van het gezicht, de lippen, de farynx en/of de tong. Sommige van die patiënten hadden eerder al angiooedeem vertoond met andere geneesmiddelen waaronder ACE-remmers. Valsartan moet onmiddellijk worden stopgezet bij patiënten die angio-oedeem ontwikkelen, en het mag niet opnieuw worden toegediend. Dubbele blokkering van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) Pagina 5 van 18

6 Hypotensie, syncope, CVA, hyperkaliëmie en veranderingen van de nierfunctie (waaronder acuut nierfalen) zijn gemeld bij vatbare personen, vooral bij combinatiebehandeling met geneesmiddelen die invloed uitoefenen op dat systeem. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van AIIRA s, met inbegrip van valsartan, en andere geneesmiddelen die het RAS blokkeren zoals ACE-remmers of aliskiren (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Concomitant gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA s) met inbegrip van valsartan of remmers van het angiotensineconverterend enzym (ACE-remmers) met aliskiren is gecontraindiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR< 60 ml/min./1,73 m 2 ) (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Pediatrische populatie Verminderde nierfunctie Gebruik bij pediatrische patiënten met een creatinineklaring < 30 ml/min en pediatrische patiënten die dialyse ondergaan, is niet onderzocht. Daarom wordt Valsartan Mylan bij die patiënten niet aanbevolen. Aanpassing van de dosering is niet vereist bij pediatrische patiënten met een creatinineklaring > 30 ml/min (zie rubrieken 4.2 en 5.2). De nierfunctie en het serumkalium moeten van dichtbij worden gevolgd tijdens behandeling met valsartan. Dat geldt vooral als Valsartan Mylan wordt gegeven in aanwezigheid van andere aandoeningen die de nierfunctie kunnen verstoren (koorts, uitdroging). Concomitant gebruik van AIIRA s met inbegrip van valsartan of ACE-remmers en aliskiren is gecontra-indiceerd bij patiënten met nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min./1,73 m²) zie rubrieken 4.3 en 4.5) Verminderde leverfunctie Zoals bij volwassenen is Valsartan Mylan gecontra-indiceerd bij pediatrische patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, biliaire cirrose en bij patiënten met cholestase (zie rubrieken 4.3 en 5.2). Er is beperkte klinische ervaring met Valsartan Mylan bij pediatrische patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie. De dosering van Valsartan Mylan mag bij die patiënten niet hoger zijn dan 80 mg. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Dubbele blokkering van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAS) met AIIRA s, ACE-remmers of aliskiren: Concomitant gebruik van angiotensinereceptorantagonisten (AIIRA s) met inbegrip van valsartan of remmers van het angiotensineconverterend enzym (ACE-remmers) en aliskiren is gecontraindiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR< 60 ml/min./1,73 m 2 ) (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Concomitant gebruik niet aanbevolen Lithium Er zijn een reversibele stijging van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit gerapporteerd bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers. Bij gebrek aan ervaring met concomitant gebruik van Valsartan Mylan en lithium wordt deze combinatie niet aanbevolen. Als de combinatie noodzakelijk blijkt te zijn, wordt zorgvuldige controle van de serumlithiumspiegels aanbevolen. Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangingsmiddelen die kalium bevatten, en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen Als een geneesmiddel dat invloed heeft op de kaliumspiegels, noodzakelijk wordt geacht in combinatie met valsartan, is controle van de plasmaconcentraties van kalium raadzaam. Voorzichtigheid geboden bij concomitant gebruik Pagina 6 van 18

7 Niet-steroïdale ontstekingsremmende middelen (NSAID s), met inbegrip van selectieve COX-2- remmers, acetylsalicylzuur > 3 g/dag en niet-selectieve NSAID s Als angiotensine II-antagonisten tegelijk met NSAID s worden toegediend, kan het bloeddrukverlagende effect worden afgezwakt. Voorts kan concomitant gebruik van angiotensine IIantagonisten en NSAID s leiden tot een hoger risico op achteruitgang van de nierfunctie en een stijging van het serumkalium. Daarom worden controle van de nierfunctie in het begin van de behandeling en adequate hydratatie van de patiënt aanbevolen. Transporters Uit in-vitrogegevens blijkt dat valsartan een substraat is voor de hepatische opnametransporteiwitten OATP1B1 en OATP1B3 en voor het hepatische uitstroomtransporteiwit MRP2. De klinische relevantie van die bevinding is onbekend. Gelijktijdige toediening van remmers van het opnametransporteiwit (zoals rifampicine, ciclosporine) of van het uitstroomtransporteiwit (zoals ritonavir) kan de systemische blootstelling aan valsartan verhogen. Voorzichtigheid is geboden als een concomitante behandeling met dergelijke geneesmiddelen wordt gestart of stopgezet. Andere In medicamenteuze-interactiestudies met Valsartan Mylan zijn geen klinisch significante interacties waargenomen tussen Valsartan Mylan en de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochloorthiazide, amlodipine, glibenclamide. Pediatrische populatie Bij hypertensie bij kinderen en adolescenten, waarbij onderliggende nierafwijkingen frequent zijn, is voorzichtigheid geboden bij concomitant gebruik van Valsartan Mylan en andere stoffen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem remmen, omdat het serumkalium zou kunnen stijgen. De nierfunctie en het serumkalium moeten van dichtbij worden gevolgd. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA s) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4). Het gebruik van AIIRA s is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en het derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4). De epidemiologische aanwijzingen betreffende het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACEremmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap zijn niet doorslaggevend; een lichte stijging van het risico kan echter niet worden uitgesloten. Er zijn geen gecontroleerde epidemiologische gegevens over het risico met AIIRA s, maar deze klasse van geneesmiddelen zou soortgelijke risico s kunnen inhouden. Tenzij verdere behandeling met een AIIRA essentieel wordt geacht, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgeschakeld op alternatieve bloeddrukverlagende behandelingen waarvan het veiligheidsprofiel bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is. Als een zwangerschap wordt gediagnosticeerd, moet de behandeling met AIIRA s onmiddellijk worden stopgezet en moet eventueel een alternatieve behandeling worden gestart. Blootstelling aan een behandeling met AIIRA s tijdens het tweede en het derde trimester veroorzaakt humane foetotoxiciteit (verminderde nierfunctie, oligohydramnion, tragere verbening van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie); zie ook rubriek 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek. Mocht er blootstelling aan AIIRA s hebben plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt een echografische controle van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Zuigelingen van wie de moeders AIIRA s hebben ingenomen, moeten van dichtbij worden gevolgd op hypotensie (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4). Borstvoeding Pagina 7 van 18

8 Omdat er geen informatie bestaat over het gebruik van Valsartan Mylan tijdens de periode van borstvoeding, wordt Valsartan Mylan niet aanbevolen en genieten alternatieve behandelingen met een beter bewezen veiligheidsprofiel tijdens de periode van borstvoeding de voorkeur, vooral bij het geven van borstvoeding aan een pasgeboren of premature zuigeling. Vruchtbaarheid Valsartan Mylan heeft geen negatieve effecten op het voortplantingsvermogen van mannelijke of vrouwelijke ratten bij orale toediening van doses tot 200 mg/kg/dag. Die dosering is 6-maal de maximale aanbevolen dosering bij de mens uitgedrukt in mg/m² (bij de berekeningen wordt uitgegaan van een orale dosering van 320 mg/dag en een patiënt van 60 kg). 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn geen studies naar de effecten op de rijvaardigheid uitgevoerd. Bij het rijden met een voertuig of bedienen van machines moet er rekening mee worden gehouden dat af en toe duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden bij inname van valsartan. 4.8 Bijwerkingen In gecontroleerde klinische studies bij volwassen patiënten met hypertensie was de totale incidentie van bijwerkingen vergelijkbaar met de placebo en de bijwerkingen zijn consistent met de farmacologie van valsartan. De incidentie van bijwerkingen bleek niet af te hangen van de dosering of de duur van de behandeling en vertoonde ook geen verband met het geslacht, de leeftijd of het ras. De bijwerkingen die in klinische studies, na het in de handel brengen en in laboratoriumresultaten zijn gerapporteerd, worden hieronder opgesomd volgens de systeem-orgaanklasse. Bijwerkingen worden gerangschikt per frequentie, de frequentste eerst, waarbij gebruik wordt gemaakt van de volgende conventie: Zeer vaak ( 1/10); Vaak ( 1/100 tot < 1/10); ( 1/1.000 tot < 1/100); Zelden ( 1/ tot < 1/1.000) Zeer zelden (< 1/10.000), met inbegrip van geïsoleerde meldingen. Binnen elke frequentiecategorie worden de bijwerkingen gerangschikt in dalende volgorde van ernst. Van de bijwerkingen die na het in de handel brengen en in laboratoriumresultaten zijn gemeld, is het niet mogelijk de frequentie te bepalen. Daarom worden ze vermeld met een niet-bekende frequentie. Pagina 8 van 18

9 - Hypertensie Bloed- en lymfestelselaandoeningen Daling van de hemoglobine, daling van het hematocriet, neutropenie, trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheid waaronder serumziekte Voedings- en stofwisselingsstoornissen Stijging van het serumkalium, hyponatriëmie Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vertigo Bloedvataandoeningen Vasculitis Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Hoest Maag-darmstelselaandoeningen Buikpijn Lever- en galaandoeningen Stijging van leverfunctiewaarden met inbegrip van een stijging van het serumbilirubine Huid- en onderhuidaandoeningen Angio-oedeem, uitslag, jeuk Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Spierpijn Nier- en urinewegaandoeningen Nierfalen en -insufficiëntie, stijging van het serumcreatinine Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vermoeidheid Pediatrische populatie Hypertensie Het bloeddrukverlagende effect van valsartan is onderzocht in twee gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studies bij 561 pediatrische patiënten van 6 tot 18 jaar. Met uitzondering van geïsoleerde gastro-intestinale stoornissen (zoals buikpijn, nausea, braken) en duizeligheid waren er geen relevante verschillen in het type, de frequentie of de ernst van de bijwerkingen tussen het veiligheidsprofiel bij pediatrische patiënten van 6 tot 18 jaar en dat wat eerder was gerapporteerd bij volwassen patiënten. Bij evaluatie van de neurocognitieve functies en de ontwikkeling van pediatrische patiënten van 6 tot 16 jaar werd over het algemeen geen klinisch relevante negatieve impact waargenomen na behandeling met valsartan gedurende tot één jaar. In een dubbelblinde, gerandomiseerde studie bij 90 kinderen van 1 tot 6 jaar, die werd gevolgd door een open extensie van één jaar, zijn twee sterfgevallen en geïsoleerde gevallen van sterke stijging van de levertransaminasen waargenomen. Deze gevallen hebben zich voorgedaan in een populatie met een significante comorbiditeit. Er is geen oorzakelijk verband met valsartan aangetoond. In een tweede studie waarin 75 kinderen van 1 tot 6 jaar werden gerandomiseerd, hebben er zich geen significante stijging van de levertransaminasen of sterfgevallen voorgedaan bij behandeling met valsartan. Hyperkaliëmie is vaker waargenomen bij kinderen en adolescenten van 6 tot 18 jaar met een onderliggende chronische nierziekte. Het veiligheidsprofiel dat werd gezien in gecontroleerde klinische studies bij volwassen patiënten na een myocardinfarct en/of hartfalen, verschilt van het algemene veiligheidsprofiel dat wordt gezien bij patiënten met hypertensie. Dat kan te maken hebben met de onderliggende ziekte van de patiënten. De Pagina 9 van 18

10 bijwerkingen die zijn opgetreden bij volwassen patiënten met postinfarctpatiënten en/of patiënten met hartfalen worden hieronder opgesomd: - Postmyocardinfarct en/of hartfalen (alleen bij volwassen patiënten bestudeerd) Bloed- en lymfestelselaandoeningen Trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheid met inbegrip van serumziekte Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hyperkaliëmie Stijging van het serumkalium, hyponatriëmie Zenuwstelselaandoeningen Vaak Duizeligheid, posturale duizeligheid Syncope, hoofdpijn Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vertigo Hartaandoeningen Hartfalen Bloedvataandoeningen Vaak Hypotensie, orthostatische hypotensie Vasculitis Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Hoest Maag-darmstelselaandoeningen Nausea, diarree Lever- en galaandoeningen Stijging van leverfunctiewaarden Huid- en onderhuidaandoeningen Angio-oedeem Rash, jeuk Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Spierpijn Nier- en urinewegaandoeningen Vaak Nierfalen en nierinsufficiëntie Acuut nierfalen, stijging van het serumcreatinine Stijging van het bloedureum Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie, vermoeidheid Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via: Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten Afdeling Vigilantie EUROSTATION II Victor Hortaplein, 40/ 40 B-1060 Brussel Website: adversedrugreactions@fagg-afmps.be Pagina 10 van 18

11 4.9 Overdosering Symptomen Een overdosering van Valsartan Mylan kan resulteren in uitgesproken hypotensie, wat kan leiden tot een daling van het bewustzijn, circulatoire collaps en/of shock. Behandeling De therapeutische maatregelen hangen af van de tijd van inname en het type en de ernst van de symptomen; stabilisering van de circulatoire conditie is van het allergrootste belang. Als er hypotensie optreedt, moet de patiënt in liggende houding worden gelegd en moet het bloedvolume worden gecorrigeerd. Valsartan Mylan zal waarschijnlijk niet door hemodialyse worden verwijderd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: angiotensine II-antagonisten, gewoon, ATC-code: C09CA03 Werkingsmechanisme Valsartan is een per os actieve, krachtige en specifieke angiotensine II (Ang II)-receptorantagonist. Het werkt selectief in op het AT1-receptorsubtype, dat verantwoordelijk is voor de bekende effecten van angiotensine II. De verhoogde plasmaconcentraties van Ang II na AT1-receptorblokkade met Valsartan kunnen de niet-geblokkeerde AT2-receptor stimuleren, wat het effect op de AT1-receptor blijkt tegen te gaan. Valsartan vertoont geen partiële agonistische activiteit op de AT1-receptor en heeft een veel hogere affiniteit (ongeveer maal) voor de AT1-receptor dan voor de AT2-receptor. Valsartan bindt zich voor zover bekend niet aan en heeft geen blokkerend effect op andere hormoonreceptoren of ionenkanalen die belangrijk zijn bij de cardiovasculaire regulatie. Valsartan remt het ACE (ook kininase II genoemd) niet. ACE zet Ang I om in Ang II en breekt bradykinine af. Aangezien er geen effect is op ACE en geen potentiëring van bradykinine of substance P, zullen angiotensine II-antagonisten waarschijnlijk geen hoest veroorzaken. In klinische studies waarin Valsartan werd vergeleken met ACE-remmers, was de incidentie van droge hoest significant lager (p < 0,05) bij de patiënten die werden behandeld met valsartan, dan bij de patiënten die werden behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% en 7,9%). In een klinische studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest tijdens behandeling met een ACE-remmer vertoonde 19,5% van de proefpersonen die Valsartan kregen, en 19,0% van de proefpersonen die een thiazidediureticum kregen, hoest versus 68,5% van de patiënten die werden behandeld met een ACE-remmer (p < 0,05). Klinische werkzaamheid en veiligheid Recent myocardinfarct (alleen 40 mg, 80 mg en 160 mg) De VALIANT-studie (Valsartan In Acute myocardial infarction) was een gerandomiseerde, gecontroleerde, multinationale dubbelblinde studie bij patiënten met een acuut myocardinfarct en tekenen, symptomen of radiologische aanwijzingen van congestief hartfalen en/of tekenen van systolische linkerventrikeldisfunctie (met een ejectiefractie 40% bij isotopenventriculografie of 35% bij echocardiografie of contrastangiografie van het ventrikel). De patiënten werden binnen 12 uur tot 10 dagen na het begin van de symptomen van het myocardinfarct gerandomiseerd naar valsartan, captopril of een combinatie van beide. De gemiddelde behandelingsduur was twee jaar. Het primaire eindpunt was de tijd tot totale sterfte. Valsartan verlaagde de totale sterfte na een myocardinfarct even goed als captopril. De totale mortaliteit was vergelijkbaar in de valsartangroep (19,9%), de captoprilgroep (19,5%) en de Valsartan + captoprilgroep (19,3%). De combinatie van Valsartan en captopril gaf geen betere resultaten dan captopril alleen. Er was geen verschil in de totale mortaliteit tussen Valsartan en captopril naargelang van de leeftijd, het geslacht, het ras, de initiële behandeling of de onderliggende aandoening. Valsartan Pagina 11 van 18

12 verlengde ook de tijd tot cardiovasculaire sterfte, ziekenhuisopname wegens hartfalen, recidief van myocardinfarct, gereanimeerde hartstilstand en niet-fataal CVA en verlaagde de incidentie van die eindpunten (secundair samengesteld eindpunt). Het veiligheidsprofiel van Valsartan strookte met het klinische verloop van de patiënten die na een myocardinfarct werden behandeld. Wat de nierfunctie betreft, werd een verdubbeling van het serumcreatinine waargenomen bij 4,2% van de patiënten die met Valsartan werden behandeld, 4,8% van de patiënten die werden behandeld met Valsartan + captopril, en 3,4% van de patiënten die werden behandeld met captopril. Het aantal stopzettingen wegens allerhande types van nierdisfunctie bedroeg 1,1% bij de patiënten die met Valsartan werden behandeld, 1,3% bij de patiënten die met Valsartan + captopril werden behandeld, en 0,8% van de patiënten die met captopril werden behandeld. Bij de evaluatie van postinfarctpatiënten moet de nierfunctie worden geëvalueerd. Er was geen verschil in de totale mortaliteit, de cardiovasculaire mortaliteit of de morbiditeit als bètablokkers werden toegediend samen met de combinatie Valsartan + captopril, Valsartan alleen of captopril alleen. De mortaliteit was lager bij de patiënten die werden behandeld met een bètablokker, ongeacht de behandeling, wat erop wijst dat de bekende gunstige effecten van bètablokkers gehandhaafd bleven in deze studie. Hartfalen (alleen 40 mg, 80 mg en 160 mg) Val-HeFT was een gerandomiseerde, gecontroleerde, multinationale klinische studie waarin het effect van Valsartan op de morbiditeit en de mortaliteit werd vergeleken met dat van een placebo bij patiënten met hartfalen NYHA-klasse II (62%), III (36%) en IV (2%) die een gebruikelijke behandeling kregen, met een LVEF < 40% en een interne diastolische diameter van het linkerventrikel (LVIDD) > 2,9 cm/m². De initiële behandeling bestond in ACE-remmers (93%), diuretica (86%), digoxine (67%) en bètablokkers (36%). De gemiddelde duur van de follow-up was bijna twee jaar. De gemiddelde dagdosering van Valsartan in Val-HeFT was 254 mg. De studie had twee primaire eindpunten: de totale mortaliteit (tijd tot overlijden) en een samengesteld eindpunt van mortaliteit en morbiditeit van hartfalen (tijd tot eerste morbide evenement), gedefinieerd als overlijden, plotselinge dood met reanimatie, ziekenhuisopname wegens hartfalen of toediening van intraveneuze inotrope of vaatverwijdende middelen gedurende vier uur of langer zonder ziekenhuisopname. De totale mortaliteit was vergelijkbaar (p=ns) in de valsartangroep (19,7%) en de placebogroep (19,4%). Het primaire gunstige effect was daling van het risico voor de tijd tot de eerste ziekenhuisopname wegens hartfalen met 27,5% (95% BI 17 tot 37%) (13,9% vs. 18,5%). Resultaten die eerder beter waren met de placebo (het samengestelde eindpunt van mortaliteit en morbiditeit bedroeg 21,9% in de placebogroep vs. 25,4% in de valsartangroep), werden waargenomen bij de patiënten die de drievoudige combinatie kregen van een ACE-remmer, een bètablokker en valsartan. In een subgroep van patiënten die geen ACE-remmer kregen (n=366), waren de gunstige effecten op de morbiditeit het grootst. In deze subgroep daalde de totale mortaliteit significant met 33% (95% BI 6% tot 58%) met Valsartan in vergelijking met de placebo (17,3% Valsartan vs. 27,1% placebo) en daalde het samengestelde eindpunt van mortaliteit en morbiditeit significant met 44% (24,9% Valsartan vs. 42,5% placebo). Bij patiënten die een ACE-remmer kregen zonder bètablokker, was de totale mortaliteit vergelijkbaar (p=ns) in de valsartangroep (21,8%) en de placebogroep (22,5%). Het samengestelde risico op sterfte en morbiditeit daalde significant met 18,3% (95% BI: 8% tot 28%) met Valsartan in vergelijking met de placebo (31,0% vs. 36,3%). In de totale Val-HeFT-populatie vertoonden de patiënten die met Valsartan werden behandeld, een significante verbetering van de NYHA-klasse en de tekenen en symptomen van hartfalen, waaronder dyspneu, vermoeidheid, oedeem en rhonchus in vergelijking met de placebo. De patiënten die met Valsartan werden behandeld, vertoonden een betere levenskwaliteit zoals aangetoond door de verandering van de Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life-score tussen het begin en het einde van de studie, dan de patiënten in de placebogroep. De ejectiefractie steeg significant bij de patiënten die met Valsartan werden behandeld, en de LVIDD verminderde significant tussen het begin en het einde van de studie, in vergelijking met de placebo. Hypertensie (alleen 80 mg, 160 mg en 320 mg) Pagina 12 van 18

13 Toediening van Valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een daling van de bloeddruk zonder effect op de polsfrequentie. Bij de meeste patiënten treedt de bloeddrukverlagende werking in binnen 2 uur na toediening van één orale dosis en wordt de maximale daling van de bloeddruk bereikt na 4-6 uur. Het bloeddrukverlagende effect houdt 24 uur aan na toediening. Bij herhaalde toediening is er een substantieel bloeddrukverlagend effect binnen 2 weken en worden maximale effecten bereikt binnen 4 weken; die houden aan tijdens een langetermijnbehandeling. In combinatie met hydrochloorthiazide wordt een significante verdere daling van de bloeddruk verkregen. Plotselinge stopzetting van Valsartan is niet in verband gebracht met reboundhypertensie of andere nadelige klinische evenementen. Bij patiënten met hypertensie, type 2-diabetes en microalbuminurie is aangetoond dat Valsartan de urinaire excretie van albumine verlaagt. In de MARVAL-studie (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) is de daling van de urinaire albumine-excretie (UAE) onderzocht met Valsartan ( mg 1x/d) versus amlodipine (5-10 mg 1x/d) bij 332 type 2-diabetespatiënten (gemiddelde leeftijd: 58 jaar; 265 mannen) met microalbuminurie (valsartan: 58 µg/min; amlodipine: 55,4 µg/min), een normale of hoge bloeddruk en een behouden nierfunctie (bloedcreatinine < 120 µmol/l). Na 24 weken was de UAE gedaald (p<0,001) met 42% (-24,2 µg/min; 95% BI: -40,4 tot -19,1) met Valsartan en met ongeveer 3% (-1,7 µg/min; 95% BI: -5,6 tot 14,9) met amlodipine, ondanks een vergelijkbare bloeddrukdaling in beide groepen. In de DROP-studie (Diovan Reduction of Proteinuria) is het effect van Valsartan op de UAE verder onderzocht bij 391 patiënten met hypertensie (BD=150/88 mmhg), type 2-diabetes, albuminurie (gemiddeld =102 µg/min; µg/min) en een behouden nierfunctie (gemiddeld serumcreatinine = 80 μmol/l). De patiënten werden gerandomiseerd naar één van 3 doses van Valsartan (160, 320 en 640 mg 1x/d) en werden gedurende 30 weken behandeld. Het doel van de studie was bepaling van de optimale dosering van Valsartan bij het verlagen van de UAE bij patiënten met hypertensie en type 2- diabetes. Na 30 weken was de UAE sinds het begin van de studie significant gedaald met 36% met 160 mg (95% BI: 22 tot 47%), en met 44% met Valsartan 320 mg (95% BI: 31 tot 54%). Daaruit werd besloten dat mg Valsartan een klinisch relevante daling van de UAE bewerkstelligt bij hypertensieve patiënten met type 2-diabetes. Pediatrische populatie Hypertensie Het bloeddrukverlagende effect van Valsartan is onderzocht in vier gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studies bij 561 pediatrische patiënten van 6 tot 18 jaar en 165 pediatrische patiënten van 1 tot 6 jaar. Nier- en urinewegaandoeningen en obesitas waren de frequentste onderliggende medische aandoeningen die konden bijdragen tot de hypertensie bij de kinderen die in deze studies werden opgenomen. Klinische ervaring bij kinderen van 6 jaar of ouder In een klinische studie bij 261 pediatrische patiënten van 6 tot 16 jaar met hypertensie kregen patiënten die < 35 kg wogen 10, 40 of 80 mg Valsartan tabletten per dag (lage, middelmatige en hoge dosis) en de patiënten die 35 kg wogen, kregen 20, 80 en 160 Valsartan tabletten per dag (lage, middelmatige en hoge dosis). Op het einde van de 2 weken verlaagde Valsartan de systolische en de diastolische bloeddruk afhankelijk van de dosering. De drie doseringen van Valsartan (lage, middelmatige en hoge) verlaagden de systolische bloeddruk significant met respectievelijk 8, 10, 12 mmhg ten opzichte van het begin van de studie. De patiënten werden opnieuw gerandomiseerd om verder dezelfde dosering van Valsartan te krijgen of werden overgeschakeld op een placebo. Bij de patiënten die verder de middelmatige en hoge doseringen van Valsartan kregen, was de systolische bloeddruk bij de dalwaarde 4 en 7 mm lager dan bij de patiënten die de placebobehandeling kregen. Pagina 13 van 18

14 Bij de patiënten die de lage dosering van Valsartan kregen, was de systolische bloeddruk bij de dalwaarde vergelijkbaar met die bij de patiënten die de placebobehandeling kregen. Al bij al was het dosisafhankelijke bloeddrukverlagende effect van Valsartan consistent in alle demografische subgroepen. In een andere klinische studie bij 300 pediatrische patiënten van 6 tot 18 jaar met hypertensie werden de patiënten die in aanmerking kwamen voor deelname aan de studie, gerandomiseerd naar Valsartan of enalapril tabletten gedurende 12 weken. De kinderen die 18 kg tot < 35 kg wogen, kregen Valsartan 80 mg of enalapril 10 mg; de kinderen die 35 kg tot < 80 kg wogen, kregen Valsartan160 mg of enalapril 20 mg; de kinderen die 80 kg wogen, kregen Valsartan 320 mg of enalapril 40 mg. De daling van de systolische bloeddruk was vergelijkbaar bij de patiënten die Valsartan kregen (15 mmhg), en de patiënten die enalapril kregen (14 mmhg) (p-waarde voor non-inferioriteit < 0,0001). Consistente resultaten werden waargenomen wat de diastolische bloeddruk betreft met een daling met 9,1 mmhg met Valsartan en 8,5 mmhg met enalapril. Klinische ervaring bij kinderen jonger dan 6 jaar Er zijn twee klinische studies uitgevoerd bij patiënten van 1 tot 6 jaar met respectievelijk 90 en 75 patiënten. In deze studies werden geen kinderen opgenomen jonger dan 1 jaar. In de eerste studie werd de doeltreffendheid van Valsartan bevestigd in vergelijking met die van de placebo, maar kon geen dosis-responsrelatie worden aangetoond. In de tweede studie gingen hogere doseringen van Valsartan gepaard met een sterkere daling van de BD, maar de dosis-responsrelatie was niet statistisch significant en het verschil tussen Valsartan en de placebo was niet significant. Gezien deze inconsistenties wordt Valsartan Mylan niet aanbevolen in deze leeftijdsgroep (zie rubriek 4.8). Het Europese Geneesmiddelenagentschap heeft de verplichting om de resultaten voor te leggen van studies met Valsartan in alle subgroepen van de pediatrische populatie bij hartfalen en hartfalen na een recent myocardinfarct laten vallen. Zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie: Na orale toediening van Valsartan alleen worden de piekplasmaconcentraties van Valsartan bereikt in 2-4 uur. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%. Voedsel verlaagt de blootstelling aan Valsartan (gemeten aan de AUC) met ongeveer 40% en de piekplasmaconcentratie (C max ) met ongeveer 50%, hoewel de plasmaconcentraties van Valsartan ongeveer 8 uur na toediening vergelijkbaar zijn bij inname met voedsel en bij nuchtere inname. Die afname van de AUC gaat evenwel niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutische effect en Valsartan kan dus worden gegeven met of zonder voedsel. Distributie: Het distributievolume van Valsartan in evenwichtstoestand na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, wat erop wijst dat Valsartan niet sterk over de weefsels wordt verspreid. Valsartan is sterk gebonden aan serumproteïnen (94-97%), vooral serumalbumine. Biotransformatie: Valsartan ondergaat geen sterke biotransformatie aangezien slechts ongeveer 20% van de dosis wordt teruggevonden als metabolieten. In het plasma is een hydroxymetaboliet geïdentificeerd in lage concentraties (minder dan 10% van de AUC van valsartan). Deze metaboliet is farmacologisch inactief. Excretie: Valsartan vertoont een multi-exponentiële vervalkinetiek (t½α <1 uur en t½ß ongeveer 9 uur). Valsartan wordt vooral geëlimineerd door biliaire excretie in de feces (ongeveer 83% van de dosis) en renaal in de urine (ongeveer 13% van de dosis), hoofdzakelijk als onveranderd geneesmiddel. Na Pagina 14 van 18

15 intraveneuze toediening is de plasmaklaring van Valsartan ongeveer 2 l/uur en de renale klaring 0,62 l/uur (ongeveer 30% van de totale klaring). De halfwaardetijd van Valsartan is 6 uur. Bij patiënten met hartfalen (alleen 40 mg, 80 mg en 160 mg): De gemiddelde tijd tot de piekconcentratie en de eliminatiehalfwaardetijd van Valsartan bij patiënten met hartfalen zijn vergelijkbaar met wat wordt waargenomen bij gezonde vrijwilligers. De AUC- en de C max -waarden van Valsartan stijgen bijna evenredig met de dosering binnen de doseringen die in de kliniek worden gebruikt (40 tot 160 mg tweemaal per dag). De gemiddelde accumulatiefactor is ongeveer 1,7. De ogenschijnlijke klaring van Valsartan na orale toediening is ongeveer 4,5 l/uur. De leeftijd heeft geen invloed op de ogenschijnlijke klaring bij patiënten met hartfalen. Speciale populaties Ouderen Er is een iets hogere systemische blootstelling aan Valsartan waargenomen bij sommige oudere proefpersonen dan bij jongere; dit blijkt niet klinisch significant te zijn. Verminderde nierfunctie Zoals te verwachten met een verbinding waarvan de renale klaring goed is voor slechts 30% van de totale plasmaklaring, is geen correlatie gezien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan. Aanpassing van de dosering is niet vereist bij patiënten met nierinsufficiëntie (creatinineklaring >10 ml/min). Er is geen ervaring met een veilig gebruik bij patiënten met een creatinineklaring <10 ml/min en patiënten die dialyse ondergaan. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gebruik van Valsartan bij deze patiënten (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Valsartan is sterk gebonden aan plasmaproteïnen en wordt waarschijnlijk niet verwijderd door dialyse. Leverinsufficiëntie Ongeveer 70% van de geabsorbeerde dosis wordt in de gal geëlimineerd, vooral in onveranderde vorm. Valsartan ondergaat geen noemenswaardige biotransformatie. Een verdubbeling van de blootstelling (AUC) werd waargenomen bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie in vergelijking met gezonde proefpersonen. Er is echter geen correlatie waargenomen tussen de plasmaconcentratie van Valsartan en de mate van leverdisfunctie. Valsartan is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverdisfunctie (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4). Pediatrische populatie In een studie van 26 pediatrische patiënten met hypertensie (van 1 tot 16 jaar) die één dosis van een suspensie van Valsartan kregen (gemiddeld: 0,9 tot 2 mg/kg met een maximumdosis van 80 mg), was de klaring (liter/uur/kg) van Valsartan vergelijkbaar over de leeftijdsgroep van 1 tot 16 jaar en vergelijkbaar met die bij volwassenen die dezelfde formulering kregen. Verminderde nierfunctie Gebruik bij pediatrische patiënten met een creatinineklaring < 30 ml/min en pediatrische patiënten die dialyse ondergaan, is niet onderzocht. Daarom wordt Valsartan niet aanbevolen bij deze patiënten. Aanpassing van de dosering is niet vereist bij pediatrische patiënten met een creatinineklaring >30 ml/min. De nierfunctie en het serumkalium moeten van dichtbij worden gevolgd (zie rubrieken 4.2 en 4.4). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. Bij ratten leidden doses die toxisch waren voor de moederdieren (600 mg/kg/dag) tijdens de laatste dagen van de dracht en de periode van borstvoeding tot een lagere overleving, een geringere gewichtstoename en een tragere ontwikkeling (loskomen van de oorschelp en openen van het gehoorkanaal) bij het nageslacht (zie rubriek 4.6). Deze doses bij ratten (600 mg/kg/dag) zijn 18 keer Pagina 15 van 18

16 de maximale aanbevolen dosering bij de mens uitgedrukt in mg/m² (bij de berekeningen wordt uitgegaan van een orale dosering van 320 mg/dag en een patiënt van 60 kg). In preklinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses Valsartan (200 tot 600 mg/kg lichaamsgewicht) bij ratten een daling van de parameters van de rode bloedcellen (erytrocyten, hemoglobine, hematocriet) en tekenen van veranderingen van de renale hemodynamiek (licht verhoogd plasma-ureum en hyperplasie van de niertubuli en basofilie bij mannetjesdieren). Deze doses bij ratten (200 en 600 mg/kg/dag) zijn ongeveer 6- en 18-maal de maximale aanbevolen dosering bij de mens uitgedrukt in mg/m² ((bij de berekeningen wordt uitgegaan van een orale dosering van 320 mg/dag en een patiënt van 60 kg). Bij toediening van soortgelijke doseringen aan ouistiti's waren de veranderingen vergelijkbaar, maar ernstiger, vooral in de nieren, waar de veranderingen evolueerden naar nefropathie met een verhoogd ureum en creatinine. In beide species werd ook hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen van de nieren gezien. Alle veranderingen werden toegeschreven aan de farmacologische werking van valsartan, dat langdurige hypotensie veroorzaakt, vooral bij ouistiti's. Met therapeutische doseringen van Valsartan bij de mens lijkt de hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen van de nieren niet relevant te zijn. Pediatrische populatie Dagelijkse orale toediening aan neonatale/jonge ratten (van postnatale dag 7 tot postnatale dag 70) van Valsartan in doseringen van slechts 1 mg/kg/dag (ongeveer 10-35% van de maximale aanbevolen pediatrische dosering van 4 mg/kg/dag op grond van systemische blootstelling) veroorzaakte persisterende, irreversibele beschadiging van de nieren. De bovenvermelde effecten vertegenwoordigen een overdreven farmacologisch effect van remmers van het angiotensineconverterende enzym en blokkers van type 1-receptoren voor angiotensine II; dergelijke effecten worden waargenomen als ratten de eerste 13 dagen van hun leven worden behandeld. Deze periode valt samen met 36 weken zwangerschap bij de mens, wat soms kan uitlopen tot 44 weken na bevruchting bij de mens. De ratten in de juveniele valsartanstudie kregen Valsartan tot dag 70 en effecten op de rijping van de nieren (4-6 weken postnataal) kunnen niet worden uitgesloten. Functionele rijping van de nieren is een proces dat plaatsvindt tijdens het eerste levensjaar van de mens. Klinische relevantie bij kinderen < 1 jaar kan dan ook niet worden uitgesloten, terwijl gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek niet wijzen op veiligheidsproblemen bij kinderen ouder dan 1 jaar. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Kern van de tablet Microkristallijne cellulose Crospovidon Povidon Natriumcroscarmellose Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat Filmomhulling Hypromellose E464 Titaandioxide E171 Macrogol / PEG 8000 Geel ijzeroxide E172 Zwart ijzeroxide E172 - in 40, 160 en 320 mg tabletten Rood ijzeroxide E172 - in 80, 160 en 320 mg tabletten Pagina 16 van 18

17 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing 6.3 Houdbaarheid 3 jaar (36 maanden) 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Valsartan Mylan filmomhulde tabletten worden aangeboden in de volgende verpakkingen. HDPE fles (handelsverpakking) bestaat uit een witte HDPE fles met een witte opake polypropyleen sluiting met inductieverzegeling. Koudgevormde blisterverpakking (handelsverpakking) bestaat uit koudgevormd laminaat (aluminiumfolie gelamineerd tot georiënteerde polyamide aan één kant en tot pvc aan de andere kant, d.w.z. OPA/Al/pvc aan één kant en harde aluminium folie bekleed met heatseallak aan de andere kant. Valsartan Mylan is verkrijgbaar in blisterverpakkingen van 7, 10, 14, 28, 30, 56, 90, 98, 100 tabletten en HDPE flessen met 28, 56, 98, 500, tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen speciale vereisten voor verwijdering. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Mylan bvba/sprl Terhulpsesteenweg 6A 1560 Hoeilaart 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE BE (40 mg) BE BE (80 mg) BE BE (160 mg) BE BE (320 mg) 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Pagina 17 van 18

18 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Datum van de goedkeuring van de tekst : 05/2013 Pagina 18 van 18